一種積雪草酸氨丁三醇鹽脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 積雪草酸是傳統(tǒng)中藥積雪草的五環(huán)H聰酸類組分之一，研究表明，其具有抗炎、抗 腫瘤、降血壓、保護(hù)必血管和治療皮膚創(chuàng)傷等多種藥理活性。然而積雪草酸水溶性極差，導(dǎo) 致其胃腸道吸收差，口服后生物利用度低，因此，至今未被廣泛應(yīng)用于臨床。
[0003] 藥物的水溶性和溶出速率是決定其吸收的主要因素。成鹽的方法可W提高藥物在 水中的溶解度，繼而改善其口服生物利用度。
[0004] 積雪草酸氨了 H醇鹽是積雪草酸與氨了 H醇W離子鍵形成的鹽，成鹽后積雪草酸 的水溶性大大增加。然而，積雪草酸氨了H醇鹽在酸性條件下溶解度仍然低，口服后在胃內(nèi) 聚集，且仍無法避免口服后的肝首過效應(yīng)。
[0005] 專利CN201110129337. 9公開了一種積雪草酸自微乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法， 專利CN201310020617. 5公開了一種可促口服吸收的積雪草酸脂質(zhì)納米粒及其制備方法， 兩者都是針對積雪草酸開發(fā)的制劑，且后者載藥量相對不高，檢測膽汁中藥物和主要代謝 物操作不如直接測血藥濃度方便，處方和制備方法也可W進(jìn)一步簡化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，針對現(xiàn)有技術(shù)中的積雪草酸鹽制劑生物利用度低， 穩(wěn)定性不佳、包封率和載藥量低的缺陷，提供一種方法簡單、成本低廉，且能提高口服生物 利用度的積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明提供一種積雪草酸氨了 H醇鹽脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，包括如下步 驟：
[0008] (1)將積雪草酸氨了H醇鹽和脂質(zhì)W 1:1-1:7的質(zhì)量比加入至無水己醇進(jìn)行溶 解，作為油相；其中，所述的脂質(zhì)為固體脂質(zhì)，或，固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)的混合脂質(zhì)；
[0009] (2)將表面活性劑溶于水中，作為水相；
[0010] 步驟（1)和似順序不分先后；
[0011] (3)將所述油相滴入至進(jìn)行攬拌的所述水相中一起攬拌，直至所述無水己醇完全 揮發(fā)，即可。
[0012] 本發(fā)明中，所述固體脂質(zhì)一般是指常溫下呈固態(tài)的天然或合成的類脂。所述固體 脂質(zhì)較佳地為單硬脂酸甘油醋和/或H硬脂酸甘油醋。
[0013] 本發(fā)明中，所述液體脂質(zhì)一般是指常溫下呈液態(tài)的天然或合成的類脂。當(dāng)所述的 脂質(zhì)為固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)的混合脂質(zhì)的時(shí)候，所述液體脂質(zhì)的添加量較佳地占混合脂質(zhì) 總質(zhì)量的0-33. 3%。所述液體脂質(zhì)較佳地為油酸。
[0014] 本發(fā)明中，所述積雪草酸氨了 H醇鹽和所述脂質(zhì)的添加量質(zhì)量比較佳地為
[0015] 步驟（I)中，所述積雪草酸氨了H醇鹽和脂質(zhì)的總質(zhì)量與所述的無水己醇的質(zhì)量 體積比較佳地為6. 7-60mg/ml，更佳地為10-30mg/ml。
[0016] 步驟（2)中，所述表面活性劑和水的質(zhì)量體積比較佳地為25-250mg/ml。所述表面 活性劑較佳地為泊洛沙姆。
[0017] 本發(fā)明中，所述的水較佳地為去離子水。
[001引步驟（3)中，所述的油相的滴入速度較佳地為3-5ml/min。
[0019] 步驟（3)中，所述的攬拌的條件參數(shù)為本領(lǐng)域常規(guī)。所述的攬拌過程中，較佳地在 水浴中進(jìn)行加熱并攬拌，加熱溫度較佳地為70-8(TC，更佳地為75C ;攬拌的速度較佳地為 400-1000;rpm，更佳地為 700-800巧m。
[0020] 步驟（3)中，W滴入所述油相的時(shí)刻開始計(jì)，所述一起攬拌的時(shí)間較佳地為 30-50min〇
[0021] 本發(fā)明中，較佳地，步驟（3)后，在冰水浴中繼續(xù)攬拌后，再經(jīng)過微孔過濾。
[0022] 其中，所述冰水浴的溫度一般為0-5C。所述攬拌的時(shí)間較佳地為35-45min，更佳 地為40min。所述微孔過濾為本領(lǐng)域常規(guī)操作，所述的微孔過濾中較佳地使用0. 45 U m的微 孔過濾膜。
[0023] 本發(fā)明還提供一種由上述制備方法制備的積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒 制劑。
[0024] 在所述積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑中，積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂 質(zhì)納米粒的粒徑小于600納米。
[0025] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0026] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0027] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明方法制備的積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納 米粒制劑中納米粒的粒徑小、包封率和載藥量較高，且穩(wěn)定性和安全性均較好，制備方法簡 單易行，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制劑可提高大鼠口服生物利用度，并能實(shí)現(xiàn)多途徑給 藥。
【附圖說明】
[002引圖1為實(shí)施例1中積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑掃描電鏡圖
[0029] 圖2為實(shí)施例2中積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑X射線衍射圖
[0030] 圖3為實(shí)施例2中積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑差示掃描量熱圖
[0031] 圖4為實(shí)施例1中積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑體外累積釋放曲線
[0032] 圖5為實(shí)施例1中積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒制劑大鼠口服藥時(shí)曲線
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0034] 下述實(shí)施例中，包封率的測定方法：采用Se地adex G50葡聚糖凝膠色譜法測積雪 草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒的包封率。稱取適量Se地adex G50裝柱，W純水為洗脫 液，流速控制在Iml/min。取空白固體脂質(zhì)納米粒預(yù)飽和凝膠柱后，上樣Iml積雪草酸氨了 H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒水分散液，W純水洗脫，收集藍(lán)色乳光部分（即為包封部分），取適 量藍(lán)色乳光部分，加等體積甲醇，潤旋破乳，離必后去上清進(jìn)行液相分析，結(jié)果作為包封部 分藥量M。;平行量取Iml積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒水分散液，同樣方法處理，作 為總藥物量Mt。包封率巧E% )和載藥量（LD% )的計(jì)算公式分別為?。? Me/MtXlOO%; LD%= MyMiX 100%，此公式中，Mi為納米粒的總重。
[0035] 實(shí)施例1
[003引配方；積雪草酸氨了立醇鹽lOmg、單硬脂酸甘油醋lOmg、泊洛沙姆50mg、無水己醇 2ml
[0037] 按上述處方稱取積雪草酸氨了H醇鹽和單硬脂酸甘油醋，加入無水己醇，于75°C 加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中，作為 水相；將水相置于75°C、75化pm轉(zhuǎn)速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油化并繼 續(xù)攬拌40min，即刻轉(zhuǎn)移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經(jīng)0. 45 U m微孔濾膜濾過， 即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒的水分散液。
[0038] 經(jīng)測定，該固體脂質(zhì)納米粒粒徑為213. 2± 1. Inm(使用Nicomp-380/ZLS粒度儀測 試）。
[0039] 藥物包封率為62. 1 + 2. 7 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) X 100% )
[0040] 載藥量為31. 0 + 1. 3 (載藥量=納米粒中藥物量（mg)/納米?？傊兀╩g) X 100% )
[0041] 圖1中，左掃描圖顯示空白納米粒，右掃描圖顯示含藥納米粒。
[004引 實(shí)施例2
[004引配方；積雪草酸氨了立醇鹽lOmg、單硬脂酸甘油醋50mg、泊洛沙姆50mg、無水己醇 2ml
[0044] 按上述處方稱取積雪草酸氨了H醇鹽和單硬脂酸甘油醋，加入無水己醇，于75°C 加熱使完全溶解，作為油相；另稱取上述處方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去離子水中，作為 水相；將水相置于75°C、75化pm轉(zhuǎn)速攬拌的水浴中，W 4ml/min的速度緩慢滴加油化并繼 續(xù)攬拌40min，即刻轉(zhuǎn)移至冰水浴中，并繼續(xù)同速度攬拌15min，經(jīng)0. 45 U m微孔濾膜濾過， 即得積雪草酸氨了H醇鹽固體脂質(zhì)納米粒的水分散液。
[0045] 經(jīng)測定，該固體脂質(zhì)納米粒粒徑為324. 0 + 4. 1皿(Nicomp-380/ZLS)
[0046] 藥物包封率為71. 2 + 3. 3 % (包封率二納米粒中藥物量（mg)/投藥量 (mg) XlOO % )
[0047] 載藥量為11. 9 + 0. 5% (載藥量二納米粒中藥物量（mg)/納米?？傊?(mg) XlOO % )
[0048] 圖2和圖3中A曲線表示積雪草酸氨基了H醇鹽、B曲線表示單硬脂酸甘油醋、C 曲線表示積雪草酸氨基了H醇鹽納米粒。
[0049] 圖2結(jié)果顯示，積雪草酸氨了H醇鹽本身為無定型狀態(tài)，被包裹于固體脂質(zhì)納米 粒中仍為無定型狀態(tài)；單硬脂酸甘油醋包裹于固體脂質(zhì)納米粒后，由結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定 型狀態(tài)，表明溶解藥物的能力進(jìn)一步增加。DSC圖（圖3)顯示，單硬脂酸甘油醋制成固體脂 質(zhì)納米粒后，其在62. 8°C的烙融峰左移至49. 5°C，且峰強(qiáng)度明顯下降，表明結(jié)晶度下降；積 雪草酸氨了 H醇鹽不管是單體成分還是被包裹在固體脂質(zhì)納米粒中，均未出現(xiàn)尖銳的烙融 峰，送與圖2結(jié)果相一致。
[0050] 實(shí)施例3
[0051] 配方；積