大環(huán)內(nèi)酯類藥物在抗絲狀病毒感染中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于大環(huán)內(nèi)醋類藥物在抗絲狀病毒感染方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 絲狀病毒科（Filoviridae)又稱纖絲病毒，該科病毒只有一個(gè)屬，即絲狀病毒 屬（Filovirus)。絲狀病毒是外形如絲狀的包膜病毒，其基因組為單鏈負(fù)鏈RNA，該屬是 包括兩種病毒，即埃博拉病毒巧bola virus,邸OV)和馬爾堡病毒（Marburg virus, MBV)， 運(yùn)兩種病毒均為管制病毒，需要在生物安全4級(jí)（P-4)實(shí)驗(yàn)室操作完成[Centers化r Disease Control and Prevention/NationaI Institutes of Health. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories.4th ed. Washington, DC:U. S. Department of Health and Human Services,U. S. Government Printing Office ; 1999. D皿S Publication CDC 93-8395.]。埃博控出血熱巧bola hemorrhagic fever，EHF)由埃 博控病毒引起，是嚴(yán)重危害公共安全和人類健康的重大烈性傳染病，致死率高達(dá)50%-90% [Sanchez, A. ;Geisbert,TW. ;Feldmann,比 Filoviridae:Marburg and Ebola viruses. In:Knipe, DM. ;Howley, PM. , editors. Fields virology.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins ;2006. 1409-1448. ] O馬爾堡病毒也會(huì)引起出血熱，死亡率達(dá)到 50-80% [Nonfatal cases were underreported due to an uncooperative community ； thus,the mortality value seems overestimated(WHO update, August 24,2005]。絲 狀病毒是單鏈負(fù)鏈RNA病毒，有囊膜，表面有包膜糖蛋白GP，是唯一負(fù)責(zé)病毒進(jìn)入宿主的 病毒蛋白，中屯、為螺旋狀核衣殼，包括基因組RNA及其他6種病毒蛋白[Feldmann，H.; Geisbert,TW. ;Jahr1ing,PB.，et al.Filoviridae. In:Fauquet,C. ;Mayo,MA.; Maniloff, J. ;Desselberger, U. ;Ball,LA.，editors. Virus taxonomy:VIIIth report of 化e internationalcommittee ontaxonomy of viruses. 2004. 645-653. ] D 絲狀病毒基因 進(jìn)化樹如圖 13所示[Sanchez A, Trappier SG, Mahy BW，et al. Ilie virion glycoproteins of Ebola viruses are encoded in two reading frames and are expressed through 化anscriptional editing. F*roc Natl Acad Sci U S A 1996;93:3602-3607]，其中埃博控 病毒的基因目前已確定5個(gè)亞型，分別為扎伊爾型（Zaire-EBV)、蘇丹型（Sudan-EBV)、萊斯 頓型巧eston-EBV)、科特迪瓦型（Cote d'Ivoire-EBV)和本迪布焦型化unciibugyo-EBV)， 其中扎伊爾型惡性程度最強(qiáng)，死亡率90% W上。
[0003] 埃博控出血熱和馬爾堡出血熱是人畜共患病，人類和夷長類動(dòng)物普遍易感，主要 爆發(fā)于非洲地區(qū)，美國、英國、瑞:t和中東曾報(bào)道有輸入病例。臨床癥狀是突然高燒、頭痛、 肌痛、惡屯、嘔吐、腹瀉等，最終病人死于多器官出血衰竭、組織壞死[Stree化er LA. Ebola virus. Br J Biomed Sci. 1999. 56 (4) : 280-284. ] 〇
[0004] 目前尚無針對(duì)絲狀病毒有效疫苗和治療藥物，主要是通過防范措施控制病毒擴(kuò) 散，密切監(jiān)控疫情，對(duì)有出血癥狀的可疑病人進(jìn)行隔離觀察。治療方法主要是輔助性的，包 括平衡電解質(zhì)、修復(fù)血小板W防止出血，由于埃博拉康復(fù)者的血清在治療疾病中無顯著作 用，常用的抗病毒方法，如干擾素、利己韋林均無效出einz Feldmann, Thomas W Geisbert. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011. 377巧768):849-862.],目前尚無特效治療方 法。
[0005] 在針對(duì)絲狀病毒藥物研發(fā)方面出einz Feldmann, Thomas W Geisbert. Elbola haemorrhagic fever. Lancet. 2011. 377 巧768) :849-862. ] : (I)常規(guī)抗病毒治療方法，如利 己韋林和干擾素均無效；（2)血清療法，應(yīng)用恢復(fù)期病人的血清用于病人的被動(dòng)免疫治療， 結(jié)果沒有定論；（3)反義RNA或干擾RNA療法，在鼠類和非人靈長類中顯示有療效。但RNA干 擾療法受限于明確邸V亞型序列的前提，無法應(yīng)對(duì)疫情爆發(fā)早期的快速診斷；(4)針對(duì)邸V 凝血異常的癥狀，有報(bào)道來源于線蟲的抗凝蛋白rNAPc2在治療非人靈長類感染中有33% 的療效。 陽006] 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明病人的生存率與病毒量密切相關(guān)，當(dāng)病毒量低于IO45P化/ml血液的 病人存活率大大提高[Geisbert TW, Hensl巧 LE, Larsen T,et al. Pathogenesis of Ebola h曰emorrh曰gic fever incynomolgus m曰c曰ques:evidence th曰t dendritic cells 曰re early and sustained targets of infection. Am J F*athol. 2003;163:2347 - 2370.]。因 此，盡量降低病毒的復(fù)制速度，讓宿主的先天和后天免疫應(yīng)答來克服感染是抗絲狀病毒藥 物研發(fā)的重要策略，阻斷絲狀病毒進(jìn)入的抑制劑研發(fā)有重大意義。
[0007] W宿主為祀點(diǎn)進(jìn)行抗病毒藥物篩選是當(dāng)前病毒學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。病毒的進(jìn)入 需要宿主蛋白的參與。針對(duì)絲狀病毒進(jìn)入宿主的過程，2005年和2011年分別發(fā)現(xiàn)細(xì)胞 內(nèi)含體/溶酶體中的組織蛋白酶BKath巧sin B)和NPCl蛋白（化emann Pick Cl)是 宿主應(yīng)答絲狀病毒侵入的關(guān)鍵因子。另外，2014年最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜表面的憐脂酷絲 氨酸受體AXL也是重要的EBV進(jìn)入相關(guān)的宿主因子[KarUk化an化an et al.化dosomal Proteolysis of theEbola Virus Glycoprotein IsNecessary for Infection. Science. 2005. 308:1643-1645. ]〇
[0008] 大環(huán)內(nèi)醋類藥物臨床多為抗生素，也有部分為免疫抑制劑。大環(huán)內(nèi)醋又稱巨環(huán)內(nèi) 醋，是一組其作用在于結(jié)構(gòu)內(nèi)的"大環(huán)"的藥物，運(yùn)個(gè)大環(huán)亦即是一連結(jié)一個(gè)或多個(gè)脫氧糖 (多是紅霉糖及去氧糖胺）的內(nèi)醋環(huán)。大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同，可分為14,15和16元環(huán) 大環(huán)內(nèi)醋類藥物。14元環(huán)結(jié)構(gòu)的如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素；15元環(huán)結(jié)構(gòu)的如阿奇霉 素；16元環(huán)結(jié)構(gòu)的如螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素等。
[0009] 大環(huán)內(nèi)醋類藥物根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有可分為酬內(nèi)醋類，酷內(nèi)醋類，氨基甲酸醋類，脫 水內(nèi)醋類藥物。大環(huán)內(nèi)醋類藥物臨床多為抗生素，大環(huán)內(nèi)醋類抗生素通過選擇性地與細(xì)菌 70S核糖體的50S亞基結(jié)合，引進(jìn)其構(gòu)相的變化，抑制了核糖體中膚基轉(zhuǎn)移酶的活性和轉(zhuǎn) 位，使病細(xì)菌RNA -依賴性蛋白合成受阻，達(dá)到其抗菌作用。大環(huán)內(nèi)酷類抗生素為抑菌劑， 僅對(duì)增殖期的細(xì)菌有抑制作用，而對(duì)靜止期的細(xì)菌無效[Robert CG, et