乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0074] (4)高壓勻化：將所述步驟（3)獲得的初乳用0.1 M氨氧化鋼溶液將pH調至5.2~ 5.8，，高壓勻化4次，勻化壓力為ISOObar，得精乳，即得。
[007引 實施例5 [0076]處方；
[007引工藝過程：
[0079] (1)油相制備:將藍麻油加熱至約70°c，加入二氣潑尼醋，攬拌使溶解，作為油化
[0080] (2)水相制備:將水加熱至約70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸鋼，棚酸，依地酸二鋼， 聚季錠鹽-1，攬拌使其溶解，作為水相。
[0081] (3)初乳的制備:將所述步驟(1)獲得的油相加入所述步驟(2)獲得的水相中，高速 剪切分散20min，剪切速度為9000巧m，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0082] (4)高壓勻化：將所述步驟（3)獲得的初乳用0.1 M氨氧化鋼溶液將pH調至5.2~ 5.8，高壓勻化5次，勻化壓力為1000 bar，得精乳，即得。
[0083] 測試例1
[0084] 工作菌液的制備
[00化]取37°C條件下分別培養(yǎng)2地的大腸桿菌(ATCC8739)、金黃色葡萄球菌(ATCC6538)、 銅綠假單胞菌(ATCC9027)及20~25°C條件下培養(yǎng)4她的白色念珠菌(ATCC10231)新鮮培養(yǎng) 物，用適量無菌生理鹽水洗脫，300化/min離屯、5min，棄上清，加適量生理鹽水振蕩混合， 580nm波長處測定兒確定菌懸液濃度為IO 7~IO8CFlVmL,備用。
[0086] 取20~25°C條件下培養(yǎng)6~IOd的黑曲霉(ATCC16404)新鮮培養(yǎng)物，用適量含聚山 梨醋80的無菌生理鹽水洗脫抱子，必要時用紗布過濾，500化/min離屯、Smin，棄上清，加適量 生理鹽水振蕩混合，580nm波長處測定兒確定菌懸液濃度為IO 7~IO8C即/mL，備用。
[0087] 0天接菌試驗
[0088] 分別取PBS緩沖液、對比例1和2、實施例1-5各20mL各5份于50mL離屯、管中，分別記 為PBS組、對比例1組、對比例2組、實施例1組、實施例2組、實施例3組、實施例4組、實施例5 組，各組5份每份分別依次種大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和黑曲 霉的工作菌液0 . ImL。將PBS組、對比例1組、對比例2組、實施例1組、實施例2組、實施例3組、 實施例4組、實施例5組放入20~25°C培養(yǎng)箱中進行培養(yǎng)。PBS組按十倍系列稀釋，分別取濃 度適當的稀釋液各1 mL接種至培養(yǎng)皿中，用W測定初始菌液濃度，每個稀釋級別平行做2個 抬養(yǎng)皿。
[0089] 7天\14天\28天試驗結果
[0090] 取對比例1和2、實施例1-5溶液各ImL,用Letheen中和肉湯按10倍系列稀釋，取濃 度適當的連續(xù)兩個稀釋級別的稀釋液進行注皿培養(yǎng)，每個稀釋級別平行做2個培養(yǎng)皿。細菌 加入TSA培養(yǎng)基，于30~35°C條件下培養(yǎng)3d，真菌加入SDA培養(yǎng)基，于20~25°C條件下培養(yǎng) 5d，計菌落數。與0天相比，7天細菌數下降不少于1個對數值(應<-1)，14天不少于3個對數值 (<-3)，28天相對于14天應不增加;真菌（白色念珠菌，黑曲霉)7、14、28天的菌數與0天初始 值相比，應均不增加。不增加是指與前一個時間點相比，即實驗菌增加的數量不超過0.5個 對數值(<+〇. 5)。試驗結果如表所示
[0091]
[0093] <1000*:稀釋1000倍菌落數為0,按1000計算對數下降值
[0094] <10*:稀釋10倍菌落數為0,按10計算對數下降值
[0095] TNTC:表示數量太多至無法計數
[0096] --:表示未進行試驗
[0097]
[0099] 0*表示28天和14天在稀釋10倍的條件下菌落數均為0,都按10計算對數變化值
[0100] 實施例1防腐效果優(yōu)于對比例1，說明聚季錠鹽-1防腐效果優(yōu)于邸TA;
[0101] 實施例2整體防腐效果略優(yōu)于對比例2,對于銅綠假單細胞菌的防腐效果，實施例2 顯著優(yōu)于對比例2;
[0102]實施例3中抓TA和聚季錠鹽-I的用量分別為對比例I和實施例1中用量的一半，運 用改良的Burgi公式，q =實施例3防腐效果/(對比例1+對比例2)/2, W銅綠假單細胞菌7天 防腐效果按下式計算q值。q= (-3.05)/(-2.23-2.70)/2 = 1.24〉1.15,說明聚季錠鹽-1和 邸TA對銅綠假單細胞菌的抑制具有協(xié)同作用。
[010引測試例2乳粒測定
[0104] 檢查方法:動態(tài)激光散射粒徑測定法
[0105] 具體試驗操作：取本品0.1ml，加純化水(預先用孔徑0.22皿的膜過濾）稀釋5000 倍，混勻，做為供試液，用動態(tài)激光散射粒徑測定法測定，乳粒的平均粒徑應為0.1~0.3WI1， 粒徑分布應小于0.2。
[0106 ]將對比例2和實施例2的樣品同時放置高溫試驗(60°C )，檢查高溫對乳粒的影響。
[0108]結果表明，實施例2的粒徑分布優(yōu)于對比例2,而且放置過程中粒徑幾乎不增加。
[0109 ] 測試例3刺激性試驗
[0110]藥物:實施例2所得樣品
[0川]動物：白色家兔，2.0~2.化g，雌雄兼用。
[0112] 試驗分陰性對照組(0.9%氯化鋼注射液)及受試藥物(實施例2)，同體左右眼自身 給藥對比，每次給藥0.1 ml，每天給藥4次，連續(xù)14天。
[0113] 眼部觀察:給藥期間，每天給藥前W及最后一次給藥后1、2、2、24、48和72小時先用 注射用水潤濕過的巧光條涂擦動物眼球表面，然后對眼部進行檢查，并進行數碼照相。如果 在72小時未見任何刺激癥狀，試驗則可介紹。如存在持久性損傷，有必要延長觀察期限。其 中，最后一次給藥后用裂隙燈觀察，其他觀察點均用放大鏡直接觀察眼部。
[0114] 每次檢查，記錄眼部反應，對于角膜觀察是否出現混濁，對于結果觀察充血、水腫 情況，并且記錄眼部分泌物情況，除了觀察結膜、角膜和虹膜外，其他所觀察到的損傷也應 記錄和報告。
[0115] 最終結果表明，給藥期間及最后一次給藥后72小時內未發(fā)現實施例2所制得樣品 對家兔眼部有刺激性反應。
[0116] 實施例6
[0117] 處方：

[0119] 工藝過程：
[0120] (1)油相制備:將藍麻油和中鏈甘油S醋加熱至約70°C，加入二氣潑尼醋，攬拌使 溶解，作為油相。
[0121] (2)水相制備:將水加熱至約70°C，加入聚氧乙締藍麻油，甘油，醋酸鋼，棚酸，依地 酸二鋼，聚季錠鹽-1，攬拌使其溶解，作為水相。
[0122] (3)初乳的制備:將所述步驟(1)獲得的油相加入所述步驟(2)獲得的水相中，高速 剪切分散30min，剪切速度為6000巧m，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0123] (4)高壓勻化：將所述步驟（3)獲得的初乳用0.1 M氨氧化鋼溶液將pH調至5.2~ 5.8，，高壓勻化4次，勻化壓力為ISOObar，得精乳，即得。
【主權項】
1. 一種二氟潑尼酯眼用乳劑，包含二氟潑尼酯，油，乳化劑，防腐劑，其特征在于，所述 的防腐劑含有聚季銨鹽-1，聚季銨鹽-1用量為0.0005~0.01 %w/v。2. 根據權利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，所述的防腐劑為聚季銨 鹽-1和依地酸二鈉，聚季銨鹽用量為0.0005~0.005 %w/v，依地酸二鈉用量為0.005~0.05 % w/v〇3. 根據權利要求2所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，所述的聚季銨鹽-1用量為 0.001 % w/v，依地酸二鈉用量為0.02 % w/v。4. 根據權利要求1至3任一權利要求所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，所述的 二氟潑尼酯用量為0.01~0.1 % w/v，所述的油用量為1~10 % w/v，所述的乳化劑用量為1~ 10 % w/v〇5. 根據權利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，所述油選自精制大豆油、 花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈 甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯 或其組合。6. 根據權利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，所述乳化劑為非離子表面 活性劑，選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖 醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一硬脂酸酯或 其組合。7. 根據權利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，含有緩沖劑，所述的緩沖 劑選自醋酸鹽如醋酸鈉等，磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等， 6-氨基己酸，氨基酸鹽，硼酸及其鹽，檸檬酸及其鹽中或其組合。8. 根據權利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征在于，含有等滲劑，所述的等滲 劑選自氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。9. 權利要求1至6任一權利要求所述的二氟潑尼酯眼用乳劑的制備方法，包括以下步 驟： (1) 油相制備:將油加熱至約50~70°C，加入二氟潑尼酯，攪拌使其溶解，得到油相； (2) 水相制備:將水加熱至約50~70°C，分別向水中加入乳化劑，防腐劑，攪拌使其溶解， 作為水相； (3) 初乳的制備:將步驟(1)油相加入步驟(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4) 高壓勻化:將步驟(3沖初乳高壓勻化，得精乳，即得。10. 根據權利要求9所述的二氟潑尼酯眼用乳劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(3) 的高速剪切分散時間為10~60分鐘，剪切速度為1000~lOOOOrpm;所述步驟(4)的高壓勻化壓 力為600~2000bar，勻化次數3~8次。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二氟潑尼酯眼用乳劑，包含二氟潑尼酯，油，乳化劑，防腐劑，其中，所述的防腐劑含有聚季銨鹽-1，用量為0.0005~0.01%w/v。本發(fā)明采用的新型防腐劑聚季銨鹽-1對眼角膜及眼表組織基本無損傷作用，在發(fā)揮藥效的同時，不對患者產生二次傷害。
【IPC分類】A61P27/02, A61K31/573, A61K47/34, A61P29/00, A61K9/107
【公開號】CN105496955
【申請?zhí)枴緾N201510919525
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】北京藍丹醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月11日