一種他達拉非固體分散體及其藥物制劑制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及他達拉非固體分散體的制備方法、其相應(yīng)的組合物及其片劑的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究顯示，40歲W上的男性中約有一半的個體患有勃起功能障礙疾病化D)，嚴重 影響到其生活質(zhì)量。針對邸發(fā)病機制，國內(nèi)外專家學(xué)者從多角度進行了較為深入的研究。尤 其是在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的層面已取得重大研究成果，現(xiàn)已證實NO-CGMP信號通路是抓發(fā)病的 關(guān)鍵通路。該研究成果也已應(yīng)用于臨床，作為對環(huán)憐酸鳥巧（cGMP)特異的5型憐酸二醋酶 (PDE5)選擇性抑制劑如西地那非、他達拉非用于治療抓均取得了顯著的臨床效果。他達拉 非屬PDE5的選擇性、可逆性抑制劑。當有性刺激導(dǎo)致陰莖海面體局部釋放一氧化氮時，PDE5 受到他達拉非抑制，使陰莖血管及海綿體平滑肌細胞內(nèi)CGMP水平提高。如無性刺激，他達拉 非不發(fā)生作用。
[0003] 他達拉非的化學(xué)名為6-( 1，3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氨化-2-甲基，（6R，12aR)-化嗦并[1'2'：1，6]化晚并[3,4-b]日引噪-1,4-二酬，商品名希愛力，分子 式為C2出19N3O4，分子量為389.41。
[0004] 目前市售的他達拉非只有普通片劑，但是他達拉非的水溶性差，溶出速率很慢，生 物利用度低，給藥劑量大，不良反應(yīng)高。因此，采用適當?shù)募夹g(shù)或方法來增大他達拉非的溶 解度，加快他達拉非溶出速率，W提高其生物利用度顯得尤為重要。
[000引CN101500572A公開了包含他達拉非和至少一種載體的固體復(fù)合物，其中載體選自 聚乙締化咯燒酬、徑丙基甲基纖維素或聚乙二醇。CN101500572A還公開了采用溶劑法制備 所述固體復(fù)合物的方法，溶劑選自Ci-Cs低級脂肪醇，C3-C8酬。但是，專利說明書及實施例中 公開的溶劑用量非常大，例如說明書中公開所選溶劑使得在25°C下他達拉非在其中的溶解 度至少約1.2mg/lmL，據(jù)此計算，制備1000片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗至少約 16.化溶劑;實施例中也公開了將300mg他達拉非溶解于240mL乙醇中形成溶劑，即制備1000 片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗約16L乙醇。
[0006] CN104188912A公開了他達拉非固體分散體及其片劑，其中固體分散體的載體材料 選自聚乙締化咯燒酬K30、泊洛沙姆中的一種或兩種，通過將他達拉非和載體材料溶解于無 水乙醇中，50-90°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)制得固體分散體。說明書進一步公開了他達拉非IOOmg溶 于SOmL無水乙醇中，即制備1000片20mg規(guī)格的他達拉非片劑，需要消耗約1化無水乙醇。
[0007] 雖然現(xiàn)有技術(shù)公開了他達拉非固體分散體能有效提高他達拉非的溶解度和溶出 速率，但其采用溶劑法制備固體分散體，所用溶劑的量非常大，在制備過程中需要消耗大量 的能量W除去所用的溶劑，并且大量的使用有機溶劑會增大安全和環(huán)保的風(fēng)險。因此仍有 進一步改進固體分散體制備方法的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明首先提供了一種他達拉非固體分散體的制備方法，將他達拉非及藥學(xué)上可 接受的載體溶解于溶劑中，經(jīng)干燥除去溶劑制得固體分散體。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自聚乙締化咯燒酬、聚醋酸乙締醋、乙 締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚物中的一種或多種。優(yōu)選乙締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚 物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，他達拉非與載體的質(zhì)量比為2:1-1:5，優(yōu)選為1:1-1: 3。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，所用溶劑為乙醇與丙酬的混合溶劑，其中乙醇與丙酬的比例為3:7-7:3(>八），優(yōu)選4:6-6:4(>八），更優(yōu)選為1:1(>八）。
[001引根據(jù)本發(fā)明，乙醇可從是無水乙醇或95%(v/v)乙醇。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)公開了使用乙醇、丙酬等溶劑制備他達拉非固體分散體的方法，但其溶 劑用量非常大，每溶解Ig他達拉非所需的溶劑量不低于800mL。發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，當使 用乙醇與丙酬的混合溶劑時，能極大的提高他達拉非的溶解度，從而大大降低溶劑用量，特 別是乙醇與丙酬的比例為3:7-7:3(v/v)時，每溶解Ig他達拉非所需的溶劑不超過150mL，遠 遠低于現(xiàn)有技術(shù)的SOOmL。
[0014] 因此根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所需的溶劑用量與他達拉非的比值不超過150: Uv/ m)，優(yōu)選80:1-100 :l(v/m)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，干燥除去溶劑的方法可選減壓蒸饋和噴霧干燥，優(yōu)選噴霧干燥。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，干燥過程在噴霧干燥機中進行，將溶液直接噴霧干燥得到他達拉非 固體分散體。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，干燥過程在多功能流化床中進行，將溶液噴霧到藥學(xué)上可接受的添 加劑上，并干燥，得到含有他達拉非固體分散體的顆粒。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明制備的他達拉非固體分散體，其中他達拉非W非結(jié)晶態(tài)(無定形）的形 式存在。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的他達拉非固 體分散體，及藥學(xué)上可接受的添加劑。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的添加劑包括填充劑，崩解劑，潤滑劑;其中，填充劑用 量占片劑總重量的40 %-80 % ;崩解劑用量占片劑總重量的5%-30% ;潤滑劑用量占片劑總 重量的〇.1%-5%。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自乳糖、甘露醇，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，崩解劑選自交聯(lián)聚維酬，簇甲淀粉鋼，交聯(lián)簇甲基纖維素鋼。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選崩解劑用量占他達拉非片總重量的10-20%。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑選自硬脂酸儀，硬脂富馬酸鋼，滑石粉。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，每片他達拉非片含有他達拉非的量為l-40mg，優(yōu)選2.5-20mg。
[0026] 本發(fā)明還提供了一種他達拉非片的制備方法，包括如下步驟：
[0027] (a)將他達拉非與藥學(xué)上可接受的載體溶解于乙醇丙酬混合溶劑中，其中乙醇與 丙酬的比例為3:7-7:3( v/v);
[0028] (b)減壓蒸饋或噴霧干燥步驟(a)的溶液得到他達拉非固體分散體；
[0029] (C)將步驟(b)的他達拉非固體分散體與藥學(xué)上可接受的添加劑混合，所述的添加 劑包括填充劑，崩解劑，潤滑劑；
[0030] (d)將步驟(C)的混合物料壓片，得到他達拉非片；
[0031] (e)可選的，將步驟(d)的他達拉非片包衣。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，可先將步驟(b)的他達拉非固體分散體與部分添加劑制粒，再與剩余 的添加劑混合，壓片。
[0033] 本發(fā)明還提供了另一種他達拉非片的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (a)將他達拉非與藥學(xué)上可接受的載體溶解于乙醇丙酬混合溶劑中，其中乙醇與 丙酬的比例為3:7-7:3( v/v);
[0035] (b)在多功能流化床中，將步驟(a)的溶液噴霧到填充劑粉末，或填充劑與崩解劑 的混合粉末上并干燥，得到含有他達拉非固體分散體的顆粒；
[0036] (C)將步驟(b)的他達拉非顆粒與其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合；
[0037] (d)將步驟(C)的混合物料壓片，得到他達拉非片；
[0038] (e)可選的，將步驟(d)的他達拉非片包衣。
[0039] 上述的兩種制備他達拉非片方法中所述的乙醇與丙酬的比例為4:6-6:4(v/v);
[0040] 所述的藥學(xué)上可接受的載體為乙締基化咯燒酬-醋酸乙締醋共聚物;他達拉非與 載體的質(zhì)量比為1:1-1:3;所述混合溶劑用量與他達拉非的比值為80:1-100: l(v/m)。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的他達拉非片，與市售產(chǎn)品相比，具有更快的溶出速率，具體的，采用 中國藥典2015年版四部通則0931規(guī)定的溶出度測定法第二法(獎法)測定，測定轉(zhuǎn)速50rpm， 在1000血的0.1 N肥1介質(zhì)中測定，市售產(chǎn)品（希愛力?'他達拉非片)60min溶出度