氨溴索沙丁胺醇脂質(zhì)固體分散體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物制劑領域，具體設及一種氨漠索沙下胺醇脂質(zhì)固體分散體及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變 輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺屯、?。?、支氣管 哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，W及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據(jù)2006年全國部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計數(shù)，呼吸系統(tǒng)疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農(nóng)村占第S位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟發(fā)展導致的理化因子、生物因子吸人W及人口年齡老化等因素， 使近年來呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲W上人群中超過8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢。肺血栓栓 塞癥已經(jīng)構成了重要的醫(yī)療保健問題，肺動脈高壓近年來也日益受到關注。肺部彌漫性間 質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因為肺部感 染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底W來，在我國及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典型肺 炎(嚴重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強，病死率高，又缺乏 針對性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時給國民經(jīng)濟造成巨大損失。目前在多個國家出 現(xiàn)的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的祀器官也是肺。運正說明呼 吸系統(tǒng)疾病對我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務艱巨。
[0004] 鹽酸氨漠索(Ambroxol Hy化ochloride)又稱鹽酸漠環(huán)己胺醇，化學名為反式-4-[(2-氨基3,5-二漠芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是桂疲藥漠己新的活性代謝物(N-去甲基， 環(huán)己基對位引入反式徑基），毒性低于漠己新，而活性高于漠己新。鹽酸氨漠索是由德國勃 林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀80年代初首先在德國上市，隨后在法國、 意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏疲溶解劑，可W改善排疲，并具有促 進肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運動的作用。鹽酸氨漠索在臨床上可W調(diào)節(jié)黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動，易于稀釋疲液，強化黏液向外運輸，易于排出，它也可W促進肺表面 活性物質(zhì)合成，W維持肺泡張力，保證肺部功能指標;促進抗生素向組織滲透，W提高濃度， 增強殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，W減輕炎癥反應;與支氣管解疫物質(zhì)協(xié)同，W提 高解疫藥物的療效。因此，該藥在臨床上可W廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的桂疲治療，新生兒呼吸窘迫癥W及肺部手術的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點，為最常用的桂疲藥之 一。近幾年在我國主要城市的重點醫(yī)院用藥排名中，它一直居前。現(xiàn)有劑型有口服液、片劑、 膠囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙下胺醇（Sa化Utamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙下胺醇，化學 名為1-(4-?基-3-徑甲基苯基)-2-(叔下胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動支氣管平滑肌 的0-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌疫李。對支氣管擴張 作用較強，而對屯、臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管疫李，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解疫、平喘、桂疲，缺點是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長時間應用可 導致e-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對e受體激動劑失敏，甚至對哮喘治療無效的耐藥現(xiàn)象。 現(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術中已經(jīng)存在含有鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見脂質(zhì)固體分散體的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的即是提供一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應性強，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的氨漠索沙下胺醇脂質(zhì)固體分散體。
[0008] 本發(fā)明解決該技術問題的技術方案是：
[0009] -種氨漠索沙下胺醇脂質(zhì)固體分散體，通過W下方法制備而成：
[0010] 將鹽酸氨漠索15g和硫酸沙下胺醇20g粉碎過120目篩，加入下基徑基茵香酸5g混 合均勻，得藥物混合物，將藥物混合物加入烙融的脂質(zhì)載體中，滿旋、超聲30min使其溶解均 勻，得脂質(zhì)混合物，將脂質(zhì)混合物在烙融狀態(tài)下加入固體載體中吸附固化即得；
[0011] 其中，藥物混合物與脂質(zhì)載體的質(zhì)量比優(yōu)選為1:(1000-2000),脂質(zhì)載體與固體載 體的質(zhì)量比優(yōu)選為(2-4):1;所述脂質(zhì)載體為25%S月桂酸甘油醋、30%挪子油、15%聚乙 二醇辛酸/癸酸甘油醋、20%維生素 E醋酸醋和10%PEG200的混合物，所述固體載體為30% 微粉硅膠和70 %玉米淀粉的混合物。
[0012] 其中，藥物混合物與脂質(zhì)載體的質(zhì)量比優(yōu)選為1:1000,脂質(zhì)載體與固體載體的質(zhì) 量比優(yōu)選為3:1。
[0013] 所述氨漠索沙下胺醇脂質(zhì)固體分散體的制備方法為：
[0014] 將25%S月桂酸甘油醋、30%挪子油、15%聚乙二醇辛酸/癸酸甘油醋、20%維生 素 E醋酸醋和10%PEG200混合均勻得脂質(zhì)載體，將30%微粉硅膠和70%玉米淀粉混合均勻 得固體載體，將鹽酸氨漠索15g和硫酸沙下胺醇20g粉碎過120目篩，加入下基徑基茵香酸5g 混合均勻，得藥物混合物，將藥物混合物W質(zhì)量比為1:(1000-2000)加入烙融的脂質(zhì)載體 中，滿旋、超聲30min使其溶解均勻，得脂質(zhì)混合物，將脂質(zhì)混合物在烙融狀態(tài)下加入與脂質(zhì) 載體的質(zhì)量為1:(2-4)的固體載體中吸附固化即得。
[0015] 其中，藥物混合物與脂質(zhì)載體的質(zhì)量比優(yōu)選為1:1000,脂質(zhì)載體與固體載體的質(zhì) 量比優(yōu)選為3:1。
[0016] 本發(fā)明的有益效果是所述氨漠索沙下胺醇脂質(zhì)固體分散體質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著， 可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，運些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數(shù)、比率、比例或份數(shù)按 重量計。
[0018] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文中 所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0019]實施例1
[0020] 將25 % S月桂酸甘油醋、30 %挪子油、15 %聚乙二醇辛酸/癸酸甘油醋、20 %維生 素 E醋酸醋和10%PEG200混合均勻得脂質(zhì)載體，將30%微粉硅膠和70%玉米淀粉混合均勻 得固體載體，將鹽酸氨漠索15g和硫酸沙下胺醇20g粉碎