胺類化合物治療疼痛的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及胺類化合物的醫(yī)藥用途，具體涉及胺類化合物用于制備預(yù)防和/或治 療疼痛的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種因?qū)嶋H的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒 或必血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，也是臨床許多疾病的常見癥 狀。
[0003] 根據(jù)持續(xù)時(shí)間的不同，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由組織創(chuàng) 傷引起的傷害性疼痛，而慢性疼痛是W神經(jīng)病理性疼痛為主的疾病。疼痛在臨床發(fā)病率高， 給患者帶來極大痛苦；此外，疼痛與抑郁癥等精神疾病有很高的共患病比例，而多數(shù)抑郁癥 患者也伴發(fā)慢性疼痛。
[0004] 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物主要包括阿片類藥物和非醬體抗炎藥。阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)， 但長期使用易導(dǎo)致耐受性、依賴性和成癒性，并有呼吸抑制、中樞鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，目前用 于急性銳痛和癌性劇痛等。非醬體抗炎藥僅發(fā)揮中等程度鎮(zhèn)痛作用，適用于輕度和中度的 慢性純痛，但對直接刺激感覺末梢引起的銳痛無效，此外還具有消化道出血和必臟毒性等 不良反應(yīng)。因此本領(lǐng)域仍需要開發(fā)新型的鎮(zhèn)痛藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，出人意料地發(fā)現(xiàn)式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽具有鎮(zhèn)痛活性，由此完成了本發(fā)明。
[0006] 本發(fā)明第一方面提供了式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備 預(yù)防和/或治療疼痛的藥物的用途；
[0007]
[000引其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0010] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0011] n 為 1 或 2。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0014] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[001引 n為1或2。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0017]
[0018] 上述化合物分別根據(jù)專利申請CN101613347A實(shí)施例2、1、9和8的方法合成得到。
[0019] 本申請中化合物"071031B"即為上述化合物1。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0025] 本發(fā)明第二方面提供一種預(yù)防和/或治療疼痛的方法，所述方法包括向有需要的 受試者施用式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟；
[0026]
[0027]其中，
[002引 X代表S或0 ;
[0029] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0030] n 為 1 或 2。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中：
[0032] X 代表 S ;
[0033] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0034] n 為 1 或 2。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0036]
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0042] 發(fā)明的有益效果
[0043] 本發(fā)明通過小鼠醋酸扭體法和熱板法評價(jià)了本發(fā)明式I所示化合物的鎮(zhèn)痛作用， 表明本發(fā)明式I所示的化合物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，為預(yù)防和/或治療疼痛提供了一類新 的有效藥物。
[0044] 本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，提及的術(shù)語 和短語如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0045] 本文所用術(shù)語"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對已經(jīng)疼痛的哺乳 動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對所述疼痛 產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0046] 類似地，本文所用術(shù)語"預(yù)防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對可能罹 患疼痛或者對本發(fā)明所述疼痛具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對所述疼痛產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。
[0047] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)可接受的"通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對產(chǎn)品或者對哺乳動(dòng)物 無害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0048] 本文所用術(shù)語"藥用輔料"是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的成型性、有效性、 穩(wěn)定性、安全性加入除主藥W外的一切藥用物料。具體的選擇將取決于用于治療特定患者 的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在 藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。例如，可W作為藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、 滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合 劑、滲透促進(jìn)劑、抑值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合 劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
[0049] 本文所用術(shù)語"疼痛"根據(jù)痛覺沖動(dòng)的發(fā)生部位，可W分為軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng) 性痛H種。軀體痛是由于身體表面和深層組織的痛覺感受器受到各類傷害性刺激所致（例 如小鼠熱板模型