治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物緩釋微球制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及緩釋微球制劑技術領域，特別是設及一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物 緩釋微球制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis, OP)是一種由多種原因引起的骨丟失和骨質(zhì)量下降， 導致骨脆性增加，直至發(fā)生骨折的代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性型，I原 發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生于絕經(jīng)后女性，n型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥見于老年人。調(diào)查資料顯示，我 國骨質(zhì)疏松癥的患者已有約8400萬，預計到21世紀中葉會增至2.2億，造成骨折的達130-160萬。骨質(zhì)疏松癥引起的骨折危險，嚴重影響患者的屯、身及生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥往往早 期無顯著的臨床癥狀，所W被叫為"寂靜的殺手"，因此早期預防和治療具有重要的意義。目 前臨床上常采用的藥物主要有促進骨礦化類、抗骨吸收類和增強骨合成類=大類藥物。
[0003] 增強骨合成的藥物主要為甲狀旁腺素類(PTH)，特立帕膚則是一種合成的甲狀旁 腺素(rhPTHl-34)，可增加骨巧的釋放與吸收，減少從腎臟清除的巧量促進骨形成。通過增 加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微觀結構，增加骨量，提高骨強度，從而降低發(fā)生骨折的風 險減少骨折的發(fā)生率，適用于各種類型的骨質(zhì)疏松。
[0004] 抗骨吸收類藥物主要包括二憐酸鹽類、降巧素類和雌激素類。由于運些藥物的作 用機制的不同，臨床上經(jīng)常將運幾類藥物聯(lián)合應用于骨質(zhì)疏松的治療，W提高治療效果，減 少不良反應和耐受性。目前是市面上已經(jīng)出現(xiàn)了將二麟酸鹽類或降巧素類與巧劑或維生素 D的聯(lián)合劑型，但是就特立帕膚來說，還沒有出現(xiàn)相應的聯(lián)合用藥劑型，而特立帕膚與二麟 酸鹽類、降巧素類等在作用機制上存在一定的互補，因此現(xiàn)將特立帕膚與其他類別的藥物 制成聯(lián)合用藥，同時制備成可注射的緩釋微球劑型，起到長效緩釋作用。該緩釋微球注射劑 緩釋期長達數(shù)天或數(shù)月，在明顯減少用藥次數(shù)的同時，還可W通過聯(lián)合用藥實現(xiàn)作用機制 上的互補，降低藥物不良，有利于臨床治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物緩釋微球注射劑及其制 備方法，W提高治療效果，減少不良反應和耐受性，同時延長藥物作用時間，減少給藥次數(shù)。 具體地，該藥物組合用緩釋微球注射劑W特立帕膚和二麟酸鹽類、降巧素類、雌激素中的 一種或多種為主藥，將主藥包裹到由一定比例組成的可降解高分子材料載體中，制備成緩 釋微球，供注射使用。
[0006] 所述藥物組合物緩釋微球注射劑，其特征在于，所述緩釋微球制劑包括占微球重 量0.1 % -30 % (w/w)的藥物組合物活性成分，占微球重量60 % -80 %的分子量為5，000-200， 000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，W及占微球重量0.1%-20%的賦 形劑。
[0007] 所述緩釋微球注射劑，其藥物組合物活性成分由特立帕膚及與之具有協(xié)同作用的 二麟酸鹽類、降巧素或雌激素中的一種或多種組成，特立帕膚與二麟酸鹽類質(zhì)量混合比例 為特立帕膚:二麟酸鹽類=(2-6化g) :(100-1500化g);特立帕膚與降巧素類的質(zhì)量混合比 例為特立帕膚：降巧素類=(2-6化g): (0.3-30化g);特立帕膚與雌激素類的質(zhì)量混合比例 為特立帕膚：雌激素類=(2-6化g):(20-10000yg)。其中二麟酸鹽類的種類選自阿侖麟酸 鋼、替魯憐酸鋼、利塞麟酸鋼、伊班麟酸鋼、帕米麟酸鋼、伊苯麟酸鋼、挫來憐酸鋼、氯甲雙麟 酸鋼和依替麟酸鋼中的一種或多種，降巧素類的種類選自娃降巧素、媛降巧素、豬降巧素、 牛降巧素、羊降巧素中的一種或多種，雌激素類的種類選自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二 醇、雌=醇、雌酬、烘雌醇、烘雌酸、尼爾雌醇、普魯雌締、己締雌酪中的一種或多種。
[0008] 所述緩釋微球注射劑中使用的可生物降解且具生物相容性的高分子材料選自聚 丙交醋、聚乙交醋、聚丙交醋-乙交醋、聚氯基丙締酸燒醋、聚已內(nèi)醋、聚徑下酸、聚徑戊酸、 聚癸酸、聚酸酢、聚徑基下酸醋-徑基戊酸醋、聚乳酸-聚乙二醇及聚徑乙酸-聚乙二醇中的 一種或其混合物。
[0009] 所述緩釋微球注射劑，其藥學上可接受的其他輔料為明膠、甘油、乳化穩(wěn)定劑、增 溶劑及賦形劑中的一種或多種，明膠用量范圍為0.1%-5%，甘油用量范圍為0.1%-5%，其 乳化穩(wěn)定劑為聚乙締醇，其用量范圍為〇.1%-5%，增溶劑選自無水乙醇、丙二醇其中的一 種或其混合物，其用量范圍為〇.1%-5%，賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、薦糖其中的一 種或其混合物，其用量范圍為0.1 %-10 %。
[0010] 所述緩釋微球注射劑，其制備步驟為:將特立帕膚及其協(xié)同藥物及明膠、甘油、乳 化穩(wěn)定劑、增溶劑中的一種或多種溶于水中，得到水相;將藥學上可接受的高分子材料溶于 有機溶劑中，得到油相;將所述水相和油相混合均勻，形成油包水型乳液，將所述油包水型 乳液加入乳化穩(wěn)定劑水溶液中，混合均勻，得到水包油包水型復乳;將所述水包油包水型復 乳進行蒸發(fā)，除去有機溶劑，離屯、，收集沉淀，將所述沉淀進行洗涂、離屯、，取沉淀，加入賦形 劑，冷凍干燥，得到所述特立帕膚及其協(xié)同藥物的組合物緩釋微球制劑。在此過程中使用的 有機溶劑選自二氯甲燒、乙酸乙醋、乙酸、丙酬、四氨巧喃。用此方法制備的緩釋微球平均 粒徑為如m~40皿。
【具體實施方式】
[0011] 為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面對本發(fā)明的具體實 施方式做詳細的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細節(jié)W便于充分理解本發(fā)明。但是 本發(fā)明能夠W很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可W在不違背本發(fā) 明內(nèi)涵的情況下做類似改進，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施的限制。
[001^ 實施例1
[0013] 稱取20]ig特立帕膚、IOmg阿侖麟酸鹽、5mg明膠、5mg甘油、IOmlO . 5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸饋水中，得內(nèi)水相;稱取400mg聚丙交醋溶于二氯甲燒中，得油相。先將水相移入 油相，室溫下置于乳化分散機上W300(K)rpm的轉速，乳勻30秒，然后將所得的W/0型乳劑轉 移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散機上WSOOOrpm的轉速，乳勻2分鐘，得W/0/W型復乳， 室溫下W50化pm的轉速低速攬拌2.5小時，除去有機溶劑，超速離屯、，收集所得微球，用蒸饋 水多次洗涂，然后再離屯、收集，加入45mg山梨醇，冷凍干燥，即得注射用藥物組合物緩釋微 球，粒徑20-50皿。粒徑Dso: 20-50皿
[0014]精密稱取實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑IOOmg溶于ImL二氯甲燒，分次 加入30mL和20mL純化水提取藥物，滿旋萃取Imin，15000巧m離屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W純化水定容至5mL，進樣，HPLC測定含量，繪制標準曲線，根據(jù)標準曲 線計算得實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑中特立帕膚含量，據(jù)此計算包封率為 91.4%。最好90%^上。
[001引實施例2
[0016] 稱取40]ig特立帕膚、Img阿侖麟酸鹽、0.5mg明膠、0.5mg甘油、5ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸饋水中，得內(nèi)水相;稱取IOmg聚乙交醋溶于二氯甲燒中，得油相。先將水相移入油 相，室溫下置于乳化分散機上W3000化pm的轉速，乳勻30秒，然后將所得的W/0型乳劑轉移 至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散機上WSOOOrpm的轉速，乳勻2分鐘，得W/0/W型復乳，室 溫下W 50化pm的轉速低速攬拌2.5小時，除去有機溶劑，超速離屯、，收集所得微球，用蒸饋水 多次洗涂，然后再離屯、收集，加入1.5mg甘露醇，冷凍干燥，即得注射用藥物組合物緩釋微 球，粒徑10-20皿。100皿W內(nèi)找個范圍
[0017] 精密稱取實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑5mg溶于ImL二氯甲燒，分次加 入30mL和20mL純化水提取藥物，滿旋萃取Imin，15000巧m離屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W純化水定容至5mL，進樣20]il，HPLC測定含量，繪制標準曲線，根據(jù)標準曲線 計算得實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑中特立帕膚含量，據(jù)此計算包封率為 92.3%
[001引實施例3
[0019] 稱取IOmg特立帕膚、200000IU娃降巧素、30mg明膠、30mg甘油、20ml0.5%聚乙締醇 溶液、溶于蒸饋水中，得內(nèi)水相;稱取500mg聚丙交醋-乙交醋溶于二氯甲燒中，得油相。先將 水相移入油相，室溫下置于乳化分散機上W3000化pm的轉速，乳勻30秒，然后將所得的W/0 型乳劑轉移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散機上W50(K)rpm的轉速，乳勻2分鐘，得W/0/ W型復乳，室溫下W5(K)rpm的轉速低速攬拌2.5小時，除去有機溶劑，超速離屯、，收集所得微 球，用蒸饋水多次洗涂，然后再離屯、收集，加入30mg甘露醇，冷凍干燥，即得注射用藥物組合 物緩釋微球，粒徑10-30WI1。
[0020]精密稱取實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑5mg溶于ImL二氯甲燒，分次加 入30mL和20mL純化水提取藥物，滿旋萃取Imin，15000巧m離屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W純化水定容至5mL，進樣20]il，HPLC測定含量，繪制標準曲線，根據(jù)標準曲線 計算得實施例1制備的藥物組合物緩釋微球制劑中特立帕膚含量，據(jù)此計算包封率為 91.5%。
[0021 ]實施例4
[0022] 稱取50mg特立帕膚、300IU娃降巧素、IOmg明膠、IOmg甘油、20ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸饋水中，得內(nèi)水相;稱取IOOmg聚丙交醋