一種基于無機納米硅材料的雙重控制的藥物傳輸載體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及納米藥物技術(shù)領(lǐng)域和藥物控制釋放領(lǐng)域，具體地說，是一種基于無機 介孔納米娃材料的雙重控制的藥物傳輸載體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 介孔納米娃材料由于其突出的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，較低的細胞毒性和生物毒 性，可調(diào)節(jié)的孔道大小與形狀，易于表面與孔道修飾，W及其卓越的載藥量，使其成為一類 很有應(yīng)用前景的藥物載體。因此，介孔納米娃材料在藥物釋放領(lǐng)域已經(jīng)成為國際研究的熱 口與前沿。
[0003] 為了更好地降低藥物的毒副作用，提高藥物的利用率，有效地控制藥物釋放，近年 來，可控藥物釋放載體的研究與應(yīng)用引起了廣泛的關(guān)注與濃厚的興趣。為了更加精確地控 制藥物的釋放，雙通道或多通道控制藥物釋放已經(jīng)成為腫瘤藥物傳輸體系的發(fā)展趨勢。
[0004] 可控制藥物釋放藥物載體大多基于外部刺激和內(nèi)部細胞微環(huán)境刺激。外部刺激包 括光照，溫度等的刺激；內(nèi)部微環(huán)境刺激包括抑、酶、氧化還原等的刺激。腫瘤組織與炎癥組 織pH值與正常組織相比較，其組織抑值較低，故而在藥物傳輸載體的設(shè)計過程中可W加W 考慮;另一方面，光照控制藥物釋放能夠很好地通過提供外部刺激來控制藥物釋放，其優(yōu)點 在于無需物理接觸，可W在任意時間和空間控制釋放。
[0005] 中國專利文獻CN103145920A公開了一種可對溫度、pH、紫外光變化產(chǎn)生響應(yīng)W實 現(xiàn)體積轉(zhuǎn)變的半互穿網(wǎng)絡(luò)納米復(fù)合水凝膠的制備方法，該凝膠的制備W溫敏單體N-異丙基 丙締酷胺，偶氮類水溶性單體4-[(4-丙締酷氧基)苯基偶氮]苯甲酸為共聚單體，W改性納 米粘±為交聯(lián)劑，將單體與交聯(lián)劑溶解在纖維素類大分子水溶液中，攬拌均勻后于冰浴中 氮氣保護下氧化還原催化自由基聚合制得，該凝膠W納米裡藻±交聯(lián)單體構(gòu)成凝膠骨架， W纖維素類大分子為半互穿大分子，所得的水凝膠機械性能優(yōu)良、溶脹率高，刺激響應(yīng)快速 可控。中國專利文獻CN 103524756A公開了一種光/抑敏感型巧功能化聚合物膠束的制備方 法，首先將可聚合單體丙締酷氯通過自由基聚合生成聚丙締酷氯，進而與巧甲醇通過醋化 反應(yīng)將巧功能基團接枝到聚丙締酷氯上，最后水解得到同時含巧基團和簇基的兩親性聚合 物，再通過膠束化過程將運種聚合物制備成光/抑敏感性聚合物膠束;聚合物膠束在室溫下 穩(wěn)定，且能裝載尼羅紅等疏水性分子;通過調(diào)控紫外光照射和pH值，可W調(diào)控聚合物膠束納 米結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)藥物的可控釋放;該發(fā)明的聚合物膠束不但具有光響應(yīng)性，同時具有pH響應(yīng) 性，在藥物控釋領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。
[0006] 但是關(guān)于一種基于無機介孔納米娃材料的雙重控制的藥物傳輸載體及其制備方 法目前還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對上述問題，提供一種抑和紫外光雙重控制的藥物傳輸載體， 該載體在生理抑條件下幾乎沒有藥物釋放，而在酸性條件和紫外光照同時作用的條件下， 藥物分子才會大量釋放。
[0008] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明采用無機納米娃 材料作為藥物傳輸載體的主體，通過對娃材料表面的后嫁接修飾，從而制備雙控的藥物傳 輸載體，實現(xiàn)對藥物釋放行為的精確控制。
[0009] 本發(fā)明的第一方面，提供一種基于無機納米娃材料的雙重控制的藥物傳輸載體的 制備方法，包括W下步驟：
[0010] (a)無機娃納米材料MS化(Mesoporous silica nanopa;rticles，介孔二氧化娃納 米顆粒)與4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯在甲苯中80-110.6°C攬拌1-化(反應(yīng)溫度若 太低則很難發(fā)生反應(yīng)，溫度太高可能會破壞已嫁接于材料的有機分子，優(yōu)選80°C，攬拌化）； 然后加入氨基丙基=乙氧基硅烷，繼續(xù)攬拌8-24K反應(yīng)時間太短很難反應(yīng)完全，優(yōu)選20h)。 抽濾，甲苯，四氨巧喃，乙醇，各洗=次，真空干燥。
[0011] (b)上步所得材料與乙醇、硝酸錠于80°C回流40min-4她(優(yōu)選化）。用水，乙醇各洗 =次，真空干燥。
[001^ (C化步所得材料用PBS洗兩次，離屯、，移取上清液。加人2%-5% (質(zhì)量百分比）乙 二醒溶液在避光條件下，0-5°C反應(yīng)2-4h (優(yōu)選化）；水，PBS各洗=遍。4°C保存。
[0013] 乙二醒有兩個醒基，運一步是想得到保留一個醒基的反應(yīng)，濃度的改變有可能使 兩個醒基都發(fā)生反應(yīng)，優(yōu)選乙二醒濃度2.5%，此處反應(yīng)溫度必須在0-5°C范圍內(nèi)，溫度太低 反應(yīng)緩慢，溫度太高會發(fā)生其他副反應(yīng)。
[0014] (d)上步所得材料與藥物(優(yōu)選消炎藥物或抗癌藥物)分子在PBS室溫攬拌IOmin-72h(優(yōu)選2地）。離屯、，棄去上清液，真空干燥。
[0015] (e)上步所得材料與乙二胺環(huán)糊精于PBS中0-5°C攬拌10min-72h(優(yōu)選20h)，離屯、， 真空干燥2-lOh(優(yōu)選真空干燥溫度40°C，干燥時間化）。
[0016] (f)上步所得材料與MgS〇4、DMF于60°C攬拌10min-72h(優(yōu)選2地）。該過程避光，氣 氣保護。所得材料離屯、，用PBS洗5次，真空干燥lOh。
[0017] 步驟(a)-(f)所用的材料孔道直徑必須都是1.5-3皿，因為超過運一范圍環(huán)糊精很 難堵住孔道，從而很難實現(xiàn)藥物的雙重控制釋放。
[0018] 所述步驟(a)中的無機娃納米材料MS化由下式方式合成：
[0020] 所述步驟(a)中無機娃納米材料為介孔納米娃材料，直徑為50-300nm。因直徑50-300nm大小的材料用于負載抗腫瘤藥物最合適，太小了不易合成，太大了很難克服生物屏 障，很難到達患處。
[0021] 所述步驟(a)中4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯與氨基丙基S乙氧基硅烷的摩 爾比為0.1-10。超過此范圍很難實現(xiàn)雙重控制，會變成單重控制，最優(yōu)比例為1:1。
[0022] 所述步驟(a)中4-(N-丙基S乙氧基硅烷)脈偶氮苯與MS化質(zhì)量比為0.0006-60。比 例太小不能保證材料孔道周圍有足夠多的納米口，比例太大很難全部嫁接上去，造成浪費。
[0023] 所述步驟(a)中氨基丙基S乙氧基硅烷與MS化質(zhì)量比為0.0003-30。比例太小不能 保證材料孔道周圍有足夠多的納米口，比例太大很難全部嫁接上去，造成浪費。
[0024] 所述步驟(C)-(f)中PBS濃度為0.01-0.1 M，pH6.9-7.4。濃度太小PBS緩沖容量會受 影響，緩沖效果不好，濃度太大較難配制，優(yōu)選0.05M。超過此范圍會影響亞胺的形成和保 存，很難合成本發(fā)明載體，優(yōu)選pH7.0。
[00巧]所述步驟(C)中材料上的氨基與乙二醒的摩爾比為0.0001-10。比例太小會浪費乙 二醒，比例太大不能盡可能多地使氨基參與反應(yīng)。
[00%]所述步驟(e)中材料與乙二胺環(huán)糊精質(zhì)量比為0.01-100。比例太小會造成乙二胺 環(huán)糊精的浪費，而比例太大不能使MSNs表面的氨基盡可能多地形成亞胺，不利于雙控效果 的實現(xiàn)。
[0027]所述步驟(e)中的乙二胺環(huán)糊精由下式方式合成：
[0029] 本發(fā)明的第二方面，提供一種由上述任一的方法制備得到的基于無機納米娃材料 的抑與紫外光雙重控制的藥物傳輸載體。所述的藥物傳輸載體上負載的藥物是消炎藥物或 抗癌藥物。
[0030] 通過上述方案制得的抑與紫外光雙重控制的藥物傳輸載體具有如下特征:載體為 直徑IOOnm左右的介孔娃材料，材料表面嫁接有pH控制部件與紫外光控制部件，兩個部件通 過環(huán)糊精聯(lián)結(jié)在一起，從而實現(xiàn)雙重控制。
[0031] 本發(fā)明優(yōu)點在于：
[0032] 本發(fā)明采用對無機納米娃材料孔道周圍的修飾，嫁接抑控制部件與紫外光控制部 件，兩個部件通過化學(xué)鍵和疏水作用聯(lián)結(jié)于同一個環(huán)糊精上。本發(fā)明通過雙重開關(guān)的控制， 能夠更加精確地控制藥物的釋放?？紤]到無機納米娃材料的載藥量大、穩(wěn)定性好、易修飾等 優(yōu)點，癌組織與炎癥部位的生理pH均低于正常組織的生理pH，本發(fā)明在精確控制藥物釋放 的制劑制備方面，尤其是癌癥與炎癥治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0033] 圖1:MS化的掃描電鏡圖。
[0034] 圖2: MSNs包環(huán)糊精前后對照的透射電鏡圖：a)為未上環(huán)糊精之前MSNs的透射電鏡 圖；b)為上環(huán)糊精之后MS化的透射電鏡圖。
[0035] 圖3:藥物釋放測試結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0037] 實施例UMS化的合成）：
[0039] 250mg CTAB混合120mL出0,用移液器取87扣L 2M化OH溶液，混合物攬拌，升溫至 80°C。溫度穩(wěn)定后，1.5mL TOES逐滴加入。在80°C劇烈攬拌化。合成的納米材料離屯、分離后 用乙醇洗S次。50°C真空干燥化。合成