微針芯片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種微針芯片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微針經(jīng)皮給藥技術(shù)作為一種新型的經(jīng)皮給藥方法，最初采用的是硅及氧化硅的微針，該類(lèi)微針具有成熟的制備工藝，但其生物相容性差、質(zhì)地較脆，并且具有生產(chǎn)速度慢等缺點(diǎn)，使其產(chǎn)業(yè)化受到限制。另一類(lèi)是金屬微針，該類(lèi)微針的機(jī)械強(qiáng)度好，但存在載藥量小、工藝復(fù)雜，加工成本高等缺點(diǎn)，也限制了該類(lèi)微針的工業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。
[0003]可溶性微針指的是針體由可溶解或可降解的輔料形成，藥物成分通過(guò)與輔料混合，直接存在于針體中，針體刺入皮膚后，分布在針體內(nèi)的藥物開(kāi)始釋放。該類(lèi)微針的制備由于本身體積小(可操作空間在Imm3以內(nèi))的問(wèn)題，目前實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)仍比較困難。
[0004]現(xiàn)階段文獻(xiàn)報(bào)道的仍處于實(shí)驗(yàn)室階段的可溶性微針制備方法，具體可分為兩種:一種方法是高分子材料在水或乙醇中溶解，利用該溶液的粘度，通過(guò)該溶液的小液滴夾在兩張板之間拉絲的方法制備(如W02008/010681A1)。這種方法存在生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，拉絲過(guò)程須精密控制、針體呈不規(guī)則狀，形成的針體基部大針尖細(xì)，易斷裂，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)速度慢，生產(chǎn)可控性較差等缺點(diǎn)。所以對(duì)于必須精確控制藥物使用藥量制藥行業(yè)至今還難以實(shí)現(xiàn)，而只能用于化妝品行業(yè)。
[0005]另一種方法是采用陰模微灌注制備可溶性微針，其關(guān)鍵步驟是要快速地使流動(dòng)性的針體材料灌注到微孔內(nèi)，而如何實(shí)現(xiàn)有效快速的微灌注就成為了可溶性微針產(chǎn)業(yè)化中的關(guān)鍵問(wèn)題。美國(guó)專(zhuān)利US2009/0182306A1及國(guó)際專(zhuān)利W02012/023044A1中提到了可采用離心、真空的方法實(shí)現(xiàn)微灌注，但是，離心的方法難以工業(yè)化生產(chǎn)。而真空減壓、或在密閉容器中加壓2-5個(gè)大氣壓的方法(如中國(guó)專(zhuān)利CN104027324A)，又對(duì)微灌注所采用的溶液粘度要求較高，如需將粘度控制在100厘泊(cP)以內(nèi)，如粘度較高，微灌注時(shí)溶液則易形成氣栓，使灌注不完全。但是，也不是粘度越低就越好，例如疫苗類(lèi)藥物，用量?jī)H需納克級(jí)，必須要以其它基質(zhì)作為填充材料才能達(dá)到用于經(jīng)皮給藥所需的物理強(qiáng)度和外觀。而針體溶液的固含量與粘度有一定的相關(guān)性，一般來(lái)說(shuō)固含量越大，粘度越高，則干燥完之后，針體體積收縮較小，所以高粘度的針體溶液作為微灌注是必不可少的。在文獻(xiàn)中，Rebecca E.M.Lutton和Sixing Yang等人提到可用擠壓、抽濾的方法，其中擠壓的方法所用的模具必須具有韌性好的特性，且該模具在外力作用下針孔變形之后能不能完全復(fù)原還有待考察。關(guān)鍵還在于，在產(chǎn)業(yè)化中，對(duì)于粘度較大的液體能否完全保證擠壓到每個(gè)針孔內(nèi)，依然是很難做到的。而通過(guò)紫砂模具抽濾來(lái)制備可溶性微針，模具的透氣性好壞是生產(chǎn)的關(guān)鍵，而且紫砂材料的模具其制備工藝復(fù)雜，煅燒溫度高達(dá)1000°C，且煅燒程序繁瑣，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15小時(shí)以上，耗能也大，所以產(chǎn)業(yè)化成本大。
[0006]因此，亟需研發(fā)一種不僅在實(shí)驗(yàn)室能夠?qū)崿F(xiàn)，關(guān)鍵還在于可用于大生產(chǎn)的可溶性微針的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]基于此，有必要針對(duì)上述問(wèn)題，提供一種微針芯片的制備方法，該制備方法能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且，采用該制備方法得到的微針芯片具有較好的品質(zhì)。
[0008]—種微針芯片的制備方法，包括以下步驟:
[0009]將流態(tài)針體液體灌注至陰模中，所述流態(tài)針體液體包括生物活性成分;所述陰模上設(shè)有若干個(gè)與微針芯片的針體形狀相適配的型腔，每個(gè)所述型腔具有灌注入口和排氣口，若干個(gè)所述型腔沿相同的方向排列形成型腔陣列，所述灌注入口開(kāi)口于所述陰模的一側(cè)表面且位于所述型腔的針基端，所述排氣口開(kāi)口于所述陰模的另一側(cè)表面且位于所述型腔的針尖端，所述陰模具有多個(gè)所述排氣口的表面形成排氣面；
[0010]并在所述陰模的排氣面覆蓋透氣膜，灌注時(shí)，使氣體透過(guò)該透氣膜而將液體保留于所述型腔內(nèi)；
[0011 ]待所述流態(tài)針體液體固化形成微針芯片后，脫模，即得。
[0012]上述微針芯片的制備方法，用以制備包括針基層和針體的微針芯片，所述針體為若干個(gè)，以陣列的形式排列于所述針基層上。在以流態(tài)針體液體進(jìn)行微灌注時(shí)，利用排氣口將陰模型腔內(nèi)的氣體排出，能夠快速地使流動(dòng)性的針體液體灌注到微小的型腔微孔內(nèi)，再配合具有防水透氣功能的透氣膜，在將氣體順利透過(guò)該透氣膜排出的同時(shí)，還能夠?qū)⒘鲬B(tài)針體液體截留，使其保持在與微針芯片的針體形狀相適配的型腔微孔內(nèi)，從而能夠固化脫模后得到微針芯片。
[0013]并且，由于該排氣口和透氣膜配合后，能夠在截留液體的同時(shí)排出氣體，因此，SP使流態(tài)針體液體的粘度較高，微灌注時(shí)也不會(huì)形成氣栓，具有較好的微灌注過(guò)程。
[0014]在其中一個(gè)實(shí)施例中，將流態(tài)針體液體灌注至陰模時(shí)，由陰模灌注側(cè)施加正壓，促進(jìn)流態(tài)針體液體灌注至型腔內(nèi)；和/或在陰模排氣口側(cè)抽真空形成負(fù)壓，促進(jìn)流態(tài)針體液體灌注至型腔內(nèi)。通過(guò)施加正壓和/或負(fù)壓，能夠促進(jìn)流態(tài)針體液體的微灌注效果。
[0015]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述由陰模灌注側(cè)施加正壓的壓強(qiáng)為0.0OlMpa?0.9Mpa，所述在陰模排氣口側(cè)抽真空形成負(fù)壓的壓強(qiáng)為-0.9Mpa?-0.0OlMpa。僅需施加上述范圍的較小的壓力，就可達(dá)到較好的微灌注效果，在工業(yè)生產(chǎn)中具有操作性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
[0016]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述流態(tài)針體液體的粘度為100厘泊-60000厘泊。該制備方法適用于粘度范圍廣泛的流態(tài)針體液體，適用性好。
[0017]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述流態(tài)針體液體的粘度為2000厘泊-40000厘泊。流態(tài)針體液體在上述范圍內(nèi)，具有微灌注效果好，且微針芯片的針體固化后收縮量小的優(yōu)點(diǎn)。
[0018]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述陰模包括主體部和基底部;所述主體部設(shè)有多個(gè)所述型腔，所述主體部的一側(cè)表面設(shè)有所述灌注入口，另一側(cè)表面設(shè)有所述排氣口，且具有排氣口的表面形成所述排氣面;所述基底部的內(nèi)表面覆蓋于所述排氣面上，所述基底部?jī)?nèi)設(shè)有排氣孔，所述排氣孔的一端與所述排氣口連通，另一端開(kāi)口于所述基底部的外表面，所述排氣孔的徑向最大尺寸與排氣口的徑向最大尺寸一致，所述排氣孔的長(zhǎng)度為大于Ομ??而小于等于500μπ?;所述透氣膜覆蓋于所述基底部的外表面。上述主體部和基底部一體成型，形成一體的陰模。排氣孔的孔道越短，越容易脫模，且對(duì)針體的生物活性成分含量越易于控制。同時(shí)，排氣孔越長(zhǎng)，阻力越大，對(duì)微灌注不利。
[0019]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述陰模由灌注入口側(cè)至基底部外表面?zhèn)鹊暮穸?0μπι-3000μπι。陰模的整體厚度在上述范圍內(nèi)，既能滿足微針的制備需求，又可區(qū)別于常規(guī)注射用針頭，能達(dá)到無(wú)痛或微痛的微針的效果。
[0020]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述排氣口的孔徑為0.1μ??-100μπι。優(yōu)選15μπι-50μπι。可以理解的，如該排氣口為圓形，則該徑向最大尺寸為直徑;如該排氣口為正方形，則該徑向最大尺寸為對(duì)角線長(zhǎng)。如排氣口的孔徑較小，則微灌注時(shí)氣體排出不暢；而如排氣口的孔徑較大，則會(huì)給灌注帶來(lái)不利影響，且制備的微針芯片針尖過(guò)粗，對(duì)其插入皮膚的性能會(huì)有所影響。而將排氣口的孔徑限定在上述范圍內(nèi)，既能確保排氣通暢，又能夠保證灌注的順利進(jìn)行，在微針芯片脫模時(shí)，確保微針順利脫模，得到形狀合乎要求的微針芯片。
[0021]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述透氣膜在0.0OlMpa?0.5Mpa的正壓范圍內(nèi)，或在-
0.5Mpa?-0.0OlMpa的負(fù)壓范圍內(nèi)，不透水，且透氣量為120?1500cm3/(cm2/h)@0.1bar。該透氣量表示在0.1bar的壓力下，每Icm2面積的透氣膜在I小時(shí)內(nèi)的透氣量為120?1500cm3。為了在微灌注加壓時(shí)具有較好的防水透氣功能，透氣膜需要滿足上述要求。
[0022]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述透氣膜由聚四氟乙烯薄膜、或聚四氟乙烯與聚酯纖維的結(jié)合纖維膜制成。其中聚四氟乙烯薄膜又包括了膨體聚四氟乙烯薄膜，該透氣膜優(yōu)選膨體聚四氟乙烯與膨體聚酯纖維的結(jié)合薄膜。采用上述材料，具有較好的防水透氣功能。
[0023]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述陰模由聚二甲基硅氧烷制成。優(yōu)選由Sylgard184有機(jī)硅彈性體或SILASTIC MDX4-4210有機(jī)硅彈性體制成。采用上述材料制成的陰模，不會(huì)由于陰模質(zhì)地不佳而導(dǎo)致脫模時(shí)的針體斷裂，能夠較好的脫模得到完整的微針芯片。
[0024]其中，Sylgard 184有機(jī)硅彈性體為含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷、二甲基乙烯基化和三甲硅烷基化二氧化硅，其固化劑中含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷，三甲基硅氧烷基封端的二甲基甲基氫化硅氧烷，二甲基乙烯基化的二氧化硅和三甲硅烷基化二氧化硅。
[0025]SILASTIC MD X4-4210有機(jī)硅彈性體為生物醫(yī)藥級(jí)有機(jī)硅彈性體，含有二甲基乙稀基娃氧燒基封端的一.甲基娃氧燒和甲娃燒基化一■氧化娃，其固化劑中含有一.甲基乙稀基娃氧燒基封端的一.甲基娃氧燒、和二甲基娃氧燒基封端的一■甲基甲基氣化娃氧燒。
[0026]在其中一個(gè)實(shí)施例中，將流態(tài)針體液體灌注至陰模的型腔后，以涂布的方式在所述微針芯片的針體基部涂布針基材料，待流態(tài)針體液體和針基材料固化形成微針芯片后，脫模，即得。涂布的膜厚優(yōu)選在25μπι-4000μπι之間。并且，優(yōu)選方案為，將流態(tài)針體液體灌注至陰模的型腔后，先刮除型腔外多余的流態(tài)針體液體，再以涂布的方式在所述微針芯片的針體基部涂布針基材料。
[0027]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述針基材料為聚乙烯吡咯烷酮、共聚物Gantrez AN-139,共聚物Gantrez S97BF、和透明質(zhì)酸中的至少一種。
[0028]本發(fā)明還公開(kāi)了上述的微針芯片的制備方法制備得到的微針芯片。
[0029]采用上述制備方法得到的微針芯片，由于微灌注效果好，其間沒(méi)有氣栓產(chǎn)生，即該微針芯片不易出現(xiàn)斷針或缺針現(xiàn)象，具有均一性好，品質(zhì)佳的優(yōu)點(diǎn)。
[0030]上述陰