含有比索洛爾的貼劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于通過(guò)皮膚使比索洛爾持續(xù)地在生物體內(nèi)吸收的含有比索洛爾的 貼劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，開(kāi)發(fā)了各種各樣的用于通過(guò)皮膚將藥物向生物體內(nèi)給藥的皮膚粘貼型貼 劑，運(yùn)些之中，特別是含有發(fā)揮全身性藥理作用的藥物的貼劑受到關(guān)注。運(yùn)些貼劑通過(guò)在支 撐體上形成在丙締酸類(lèi)粘合劑、橡膠類(lèi)粘合劑等粘合劑中混合有各種經(jīng)皮吸收性藥物的粘 合劑層而得到，通過(guò)粘貼于皮膚從而藥物通過(guò)皮膚持續(xù)地在體內(nèi)被吸收，發(fā)揮優(yōu)良的藥理 作用。
[0003] 但是，運(yùn)些貼劑存在如下問(wèn)題:在保存中貼劑發(fā)生著色、粘合力降低。
[0004] 為了抑制運(yùn)樣的著色，提出了例如在粘合劑層中添加2-琉基苯并咪挫、沒(méi)食子酸 丙醋等分解抑制劑(抗氧化劑、穩(wěn)定劑)等的方法(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)等。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)平11-79978號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0009] 本發(fā)明的目的在于抑制保存中的含有比索洛爾的貼劑的粘合力降低、著色等。
[0010] 用于解決問(wèn)題的手段
[0011] 本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有比索洛爾的 貼劑中，將粘合劑層中的面素原子的含量調(diào)節(jié)為0.01~100重量ppm,由此能夠抑制該貼劑 的粘合力降低、著色等，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 基于上述發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明如下所述。
[0013] [1]-種含有比索洛爾的貼劑，其特征在于，所述貼劑具備支撐體和層疊在上述支 撐體的單面上的含有比索洛爾和粘合劑的粘合劑層，粘合劑層中的面素原子的含量為0.01 ~100重量卵m。
[0014] [2巧日上述[1]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，上述面素原子的含量為氣原子、 氯原子、漠原子和艦原子的合計(jì)含量。
[0015] [3巧日上述[1]或[2]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，比索洛爾包含其鹽。
[0016] [4巧日上述[3]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，上述鹽為無(wú)機(jī)酸鹽。
[0017]發(fā)明效果
[0018]根據(jù)本發(fā)明，能夠抑制保存中的含有比索洛爾的貼劑的粘合力降低、著色等。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖I是表示本發(fā)明的含有比索洛爾的貼劑的一個(gè)實(shí)施方式的剖視示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 圖1是表示本發(fā)明的含有比索洛爾的貼劑（W下有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為"貼劑"）的一個(gè)實(shí)施方 式的剖視示意圖。圖1中所示的貼劑10具備支撐體1、層疊在該支撐體1的單面上的粘合劑層 2和層疊在其表面上的剝離襯墊3。需要說(shuō)明的是，也可W沒(méi)有剝離襯墊3。粘合劑層2含有比 索洛爾和粘合劑。
[0021] 本發(fā)明的特征在于，將含有比索洛爾的貼劑中的粘合劑層中的面素原子的含量控 制為0.01~100重量ppm。通過(guò)控制面素原子的含量，可W抑制保存中的貼劑的粘合力降低、 著色等。另外，推測(cè)通過(guò)在粘合劑層中含有0.01重量PpmW上的面素原子，粘合劑層在粘貼 于皮膚時(shí)對(duì)皮膚表面提供抗菌作用。面素原子的含量?jī)?yōu)選為0.01~50重量ppm、更優(yōu)選為 0.01~40重量卵m。
[0022] 在此，面素原子是指氣原子、氯原子、漠原子和艦原子。在本發(fā)明中，通過(guò)選擇具有 特定的面素原子含量的比索洛爾、或者使用利用后述的方法純化的比索洛爾，由此將粘合 劑層中的面素原子的含量控制為0.01~100重量ppm。
[0023] 粘合劑層中的面素原子的含量可W通過(guò)公知的方法（例如，離子色譜法)進(jìn)行測(cè) 定。作為面素原子的含量的測(cè)定方法的一例，例如，取貼劑的粘合劑層約IOmg~約30mg，將 其作為試樣，測(cè)定其重量，使該試樣在自動(dòng)試樣燃燒裝置中在900°C~1000°C的條件下燃 燒，并使產(chǎn)生的面素氣體或面化氨氣體被吸收液(純水等)吸收。依照J(rèn)IS K 0127(離子色譜 法(電導(dǎo)率檢測(cè)器)）測(cè)定被吸收液吸收的面素原子，并計(jì)算出面素原子的含量。
[0024] 本發(fā)明中使用的比索洛爾為高選擇性m阻滯劑，其化學(xué)名稱(chēng)為（2RS)-1-(4-{[2-(1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基}苯氧基)-3-[(l-甲基乙基)氨基]丙-2-醇。本發(fā)明的貼劑中 使用游離體(游離堿)形式的比索洛爾。也可W將比索洛爾鹽與該比索洛爾一起使用。作為 比索洛爾鹽，可W列舉例如：比索洛爾鹽酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽、比索洛爾富馬酸鹽、比索洛爾甲 橫酸鹽等有機(jī)酸鹽等。比索洛爾及其鹽可W按照公知的方法來(lái)制造。
[0025] 粘合劑層中的比索洛爾的含量可W適當(dāng)設(shè)定，通常為0.5~40重量％、優(yōu)選為0.5 ~30重量％。該含量為0.5重量％ W上時(shí)，能夠期待釋放對(duì)治療有效的量的藥物。另一方面， 該含量為40重量％ W下時(shí)，能夠表現(xiàn)出治療效果并且在經(jīng)濟(jì)上是有利的，該含量為30重 量％ W下時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上是更有利的。
[0026] 為了控制粘合劑層中的面素原子的含量，例如，可W使用通過(guò)常規(guī)的純化方法對(duì) 比索洛爾鹽(例如，其鹽酸鹽)進(jìn)行了限制的比索洛爾。作為常規(guī)的純化方法，可W列舉例 如:溶劑提取、溶解度差、結(jié)晶化、吸附處理、色譜法、膜處理等。比索洛爾中的比索洛爾鹽的 含量?jī)?yōu)選為0.001~8重量％、更優(yōu)選為0.001~4重量％。
[0027] 本發(fā)明中使用的粘合劑沒(méi)有特別限定，優(yōu)選可W列舉非水溶性粘合劑。作為非水 溶性粘合劑，可W列舉例如:包含丙締酸類(lèi)聚合物的丙締酸類(lèi)粘合劑;包含苯乙締-二締-苯 乙締嵌段共聚物(例如，苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物、苯乙締-下二締-苯乙締嵌段 共聚物）、聚異戊二締、聚異下締、聚下二締等的橡膠類(lèi)粘合劑;包含娃橡膠、二甲基硅氧烷、 二苯基硅氧烷等的聚硅氧烷類(lèi)粘合劑;包含聚乙締基甲酸、聚乙締基乙酸、聚乙締基異下酸 等的乙締基酸粘合劑;包含乙酸乙締醋-乙締共聚物等的乙締基醋類(lèi)粘合劑;包含由對(duì)苯二 甲酸二甲醋、間苯二甲酸二甲醋、鄰苯二甲酸二甲醋等簇酸成分與乙二醇等多元醇成分形 成的聚醋的聚醋類(lèi)粘合劑;等。運(yùn)些之中，優(yōu)選橡膠類(lèi)粘合劑和丙締酸類(lèi)粘合劑，更優(yōu)選橡 膠類(lèi)粘合劑。
[0028] 在使用橡膠類(lèi)粘合劑的情況下，粘合劑層中的其含量?jī)?yōu)選為15~60重量％、更優(yōu) 選為15~55重量％。作為優(yōu)選的橡膠類(lèi)粘合劑，可W列舉W粘合劑中的15重量％ W上的量 含有選自聚異下締、聚異戊二締、下基橡膠和苯乙締-二締-苯乙締嵌段共聚物中的至少一 種的橡膠類(lèi)粘合劑。其中，從藥物穩(wěn)定性高、能夠兼顧必要的膠粘力和凝聚力的觀點(diǎn)出發(fā)， 優(yōu)選使用聚異下締。橡膠類(lèi)粘合劑可W只含有一種聚異下締、也可W含有分子量不同的兩 種W上的聚異下締。
[0029] 在只使用一種聚異下締作為橡膠類(lèi)粘合劑的情況下，粘合劑層中的聚異下締的含 量?jī)?yōu)選為15~60重量％、更優(yōu)選為15~55重量％。該含量小于15重量％時(shí)，有可能難W對(duì)粘 合劑層賦予必要的內(nèi)部凝聚力，另一方面，該含量大于60重量％時(shí)，有可能粘合劑層的皮膚 膠粘性、粘性降低。
[0030] 聚異下締的分子量沒(méi)有特別限定，在只使用一種聚異下締的情況下，其粘均分子 量?jī)?yōu)選為40，000~5，500，000、更優(yōu)選為45，000~5，000，000。粘均分子量小于40，000時(shí)，有 可能難W對(duì)粘合劑層賦予必要的內(nèi)部凝聚力，另一方面，粘均分子量大于5,500,000時(shí)，有 可能粘合劑層的皮膚膠粘性、粘性降低。
[0031] 為了容易地兼顧粘合劑層的適當(dāng)?shù)哪哿εc適當(dāng)?shù)娜彳浶院推つw膠粘性，優(yōu)選使 用含有分子量不同的兩種W上的聚異下締的橡膠類(lèi)粘合劑。在本說(shuō)明書(shū)中，"分子量不同的 兩種W上的聚異下締"是指在兩個(gè)W上的獨(dú)立區(qū)域中具有通過(guò)凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定 的分子量分布的峰的聚異下締（即，含有兩種W上的分子量分布的峰為一個(gè)的聚異下締的 混合物）。需要說(shuō)明的是，通常的聚異下締的分子量分布的峰一般為一個(gè)。在該"分子量不同 的兩種W上的聚異下締"中包含粘均分子量不同的兩種W上的聚異下締，例如第一聚異下 締和與第一聚異下締相比分子量相對(duì)較低的第二聚異下締。第一聚異下締能夠?qū)φ澈蟿?賦予適當(dāng)?shù)哪哿?，并且第二聚異下締能夠?qū)φ澈蟿淤x予適當(dāng)?shù)娜彳浶院推つw膠粘性。
[0032] 第一聚異下締和第二聚異下締的分子量沒(méi)有特別限定，為了得到良好的膠粘性、 比索洛爾的充分釋放性，第一聚異下締的粘均分子量?jī)?yōu)選為1，800，000~5，500，000、更優(yōu) 選為2，000，000~5，000，000，并且第二聚異下締的粘均分子量?jī)?yōu)選為40，000~85，000、更 優(yōu)選為45，000~65，000。第一聚異下締的粘均分子量小于1，800，000時(shí)，有可能難W對(duì)粘合 劑層賦予必要的內(nèi)部凝聚力，另一方面，第一聚異下締的粘均分子量大于5,500,000時(shí)，有 可能粘合劑層的皮膚膠粘