一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 缺鐵性貧血至今仍是全球普遍而重要的健康問題，尤其是發(fā)展中國家。據(jù)世界衛(wèi) 生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有40億人處于鐵缺乏狀態(tài)，約15億人患缺鐵性貧血。我國是世界上缺鐵 性貧血發(fā)生率較高的地區(qū)之一，中國第四次營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明，中國居民缺鐵性貧血患病 率為20.1%，其中〈2歲嬰幼兒、>60歲老年人和15-50歲育齡婦女的缺鐵性貧血患病率分別 31·1%、29·1% 和 19.9%。
[0003] 缺鐵性貧血的治療方法一般采用補(bǔ)鐵藥物治療，目的在于補(bǔ)充血液和組織所缺的 鐵，使血紅蛋白恢復(fù)正常水平，并補(bǔ)足貯存鐵?？诜a(bǔ)鐵有效、價廉且安全，是缺鐵性貧血的 首選藥物。但口服鐵劑含鐵率低，生物利用度低，常有明顯的胃腸道不適癥狀，還受食物成 份的干擾以及體內(nèi)鐵儲備的影響，從而影響鐵的吸收和利用，此時口服鐵劑效果往往很差 或根本無效。尤其是在許多慢性疾病(包括慢性心功能衰竭、腎功能衰竭等)和腫瘤患者中， 體內(nèi)炎性細(xì)胞介質(zhì)增多，炎癥介質(zhì)（如白細(xì)胞介素-6等)能誘導(dǎo)肝臟合成鐵調(diào)節(jié)蛋白，后者 下調(diào)胃腸道及體內(nèi)貯鐵細(xì)胞表面膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而影響鐵的吸收和利用，此時口 服鐵劑效果往往很差或根本無效，即使每天服用200mg元素鐵，仍不能滿足促紅細(xì)胞生成素 (EPO)治療時缺鐵的需要。此時，注射鐵劑成為首選藥物，它可更快地恢復(fù)鐵儲存，升高血紅 蛋白水平。
[0004] 目前世界上供臨床應(yīng)用的注射鐵劑包括右旋糖酐鐵、復(fù)合葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵、 山梨醇鐵、異麥芽糖酐鐵1000、FerUm 〇xyt〇l(多聚糖超順磁氧化鐵)和羧基麥芽糖鐵。其中 羧基麥芽糖鐵由于具有良好的降解速率和物理化學(xué)特性，可以非常有效地將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi) 貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是一種比較理想的注射鐵劑。羧基麥芽糖鐵可以安全快速補(bǔ)鐵并可替代 輸血，其克服了口服鐵制(代表產(chǎn)品速力菲和力蜚能)療程長(往往要半年以上）、顯效慢、費(fèi) 用高、胃腸道反應(yīng)大、一天多次用藥耐受性差的缺點(diǎn)，即使是消化道疾病引起的貧血也可使 用；與低分子量的復(fù)合物如山梨醇鐵相比，本品更有效，且毒性更小;本品不受與蔗糖鐵和 復(fù)合葡萄糖酸鈉鐵相同的高PH值和滲透壓限制，而導(dǎo)致給藥量受限，此外，其他靜脈鐵劑如 蔗糖鐵由于pH值和滲透壓限制每次需要輸注長達(dá)3.5小時(500mg鐵）；從鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和復(fù)合物穩(wěn) 定性來看，本品與右旋糖酐具有可比性，但其大大降低了右旋糖酐在臨床應(yīng)用中發(fā)生抗體 形成或過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本品也克服了輸血可能引發(fā)艾滋病、肝炎等感染風(fēng)險(xiǎn)和溶血 反應(yīng)，以及費(fèi)用也居高不下的缺點(diǎn)。
[0005] 羧基麥芽糖鐵由瑞士Vif or公司研發(fā)，于2007年首先在德國上市，商品名 Ferinject。羧基麥芽糖鐵是一種與羧基麥芽糖復(fù)合的膠體鐵（III)氫氧化物，是一種釋放 鐵的糖聚物，其化學(xué)名稱為多核鐵（III)氫氧化物4(R)_[聚-(l-4)-0-a-D-吡喃葡萄糖 基]-氧基_2(R)，3(S)，5(R)，6_四羥基己酸復(fù)合物，分子式：[F e0x(0H)y(H20)z] n[{(C6H1Q05)m (C6H12O7Mi]!^其中η? 103，m? 8，1 ? ll，k?4(l代表配體的平均支化度），相對分子量:約為 150,OOODa〇
[0006] 羧基麥芽糖鐵在制備過程中，由于生產(chǎn)、貯存條件等的變化，會出現(xiàn)少量的游離鐵 離子，這些游離鐵的產(chǎn)生會給患者帶來一系列不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為氧化應(yīng)激，組 織積聚（引發(fā)動脈粥樣硬化、組織積聚/受損、細(xì)胞機(jī)能障礙)和增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中未見羧基麥芽糖鐵中的游離鐵的控制方法，僅有關(guān)于羧基麥芽糖鐵的 合成工藝、治療方法及應(yīng)用領(lǐng)域的專利（ZL200380101802.1; ZL 200780002006.0; ZL 200880017862.8)，而歐盟關(guān)于注射用鐵劑的研究指導(dǎo)原則中提出需要對游離鐵進(jìn)行必要 的控制，（A comparative study of the physicochemical properties of iron isomaltoside1000(Monofer_),a new intravenous iron preparation and its clinical implications,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)。我們希望通過加入某種特定的物質(zhì)或適宜的制備工藝能起到抑制游 離鐵產(chǎn)生的作用。通過對各種物質(zhì)的篩選，我們發(fā)現(xiàn)在羧基麥芽糖鐵鐵溶液中加入葡甲胺 能起到抑制游離鐵產(chǎn)生的作用，同時，控制適宜的溶液pH值能起到更佳的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供該組合物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0011] 羧基麥芽糖鐵藥用組合物，其特征在于含有10~30重量份的羧基麥芽糖鐵、1~15 重量份的葡甲胺和藥學(xué)上可接受的一種或多種PH調(diào)節(jié)劑及注射用水。
[0012] 所述的藥用組合物優(yōu)選15~25重量份的羧基麥芽糖鐵、1~10重量份的葡甲胺和 藥學(xué)上可接受的一種或多種PH調(diào)節(jié)劑及注射用水。
[0013] 所述的藥用組合物中藥學(xué)上可接受的一種或多種pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自氫氧化鉀、氫氧 化鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鈉。
[0014] 所述的藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：
[0015] a.將羧基麥芽糖鐵與葡甲胺加入注射用水中溶解；
[0016] b.將8所得溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為5.0~8.0，優(yōu)選為5.0~7.0;
[0017] c.將b所制溶液過濾，灌裝，滅菌；
[0018]其中羧基麥芽糖鐵為10~30重量份，優(yōu)選15~25重量份;葡甲胺為1~15重量份， 優(yōu)選1~10重量份。
[0019] 本發(fā)明中，葡甲胺是別名為N-甲基葡胺，化學(xué)式:H3NHCH2 (CHOH)4CH20H，化學(xué)名稱： 1-脫氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇。
[0020] 葡甲胺可作為診斷試劑，也可與某些藥物成鹽，改善藥物的溶解性或直接溶解在 某些藥物溶液中，用作助溶劑。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)葡甲胺也能夠穩(wěn)定羧基麥芽糖鐵的水 性藥物組合物，使該物質(zhì)中的鐵離子穩(wěn)定，不易解離，進(jìn)而形成游離鐵，同時配合適宜的pH 值，效果更佳。有益效果
[0021] 本發(fā)明通過加入一定量的葡甲胺，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值后，羧基麥芽糖鐵注射 液制備中出現(xiàn)了意想不到的結(jié)果，即羧基麥芽糖鐵注射液中的游離鐵可以控制在很低的范 圍內(nèi)，且在長期存放過程中未見增長。可能是在適宜的PH值范圍內(nèi)，葡甲胺能穩(wěn)定膠體鐵 (Ill)氫氧化物的結(jié)合鍵，同時在空間位置上彌補(bǔ)了鐵離子的游離可能的途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0022]以下實(shí)施例中提及游離鐵和鐵含量的測定方法如下：
[0023]游離鐵的測定方法：用0.9 %氯化鈉溶液將羧基麥芽糖鐵注射液稀釋至20mgFe/ ml，取7.5ml稀釋液加入到分子量8,000-14,000的透析管中，外面用100mL的0.9%氯化鈉溶 液作為透析液用，在20°C±1°C下透析24h作為供試品溶液。另取鐵儲備液，稀釋成5至6個覆 蓋其限度的