用鹵代烷基胺減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡的方法
【專利說明】用面代烷基胺減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年9月6日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/874,865的權(quán)益，并通過 對它的引用并入該臨時申請的本公開內(nèi)容。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請設(shè)及包含面代烷基胺（例如，酪節(jié)明）的藥物組合物，W治療具有創(chuàng)傷性腦 損傷(TBI)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的短暫缺氧/缺血狀況(cond i t i on)的受試者。運樣的狀況 可能導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞中的氧化性損傷、細(xì)胞調(diào)亡或壞死。公開的藥物組合物和方法減少由 運些狀況引起的神經(jīng)元細(xì)胞損傷或死亡的發(fā)生。
【背景技術(shù)】
[0004] 中風(fēng)在臨床上被定義為血管起源的一種快速發(fā)展的綜合征，其將自身表現(xiàn)為大腦 功能的局部喪失。在更嚴(yán)重的情形下，大腦功能的喪失是總體性的。中風(fēng)可W歸類為兩大 類："缺血性中風(fēng)'（約87%)和"出血性中風(fēng)"（約10%)。當(dāng)向腦的血液供給突然中斷時，發(fā)生 缺血性中風(fēng)。當(dāng)血管位于腦破裂(其導(dǎo)致血液的滲漏和直接在腦組織中積累）中或周圍時， 發(fā)生出血性中風(fēng)。另外，患者可能經(jīng)歷短暫缺血發(fā)作，運指示將來發(fā)展更嚴(yán)重發(fā)作的高危。 中風(fēng)也包括蛛網(wǎng)膜下腔出血(約3% )。中風(fēng)的征狀經(jīng)常包括麻木或虛弱，特別是在身體的一 側(cè)上;突然的意識錯亂或難W發(fā)表或理解演講;突然的單眼或雙眼的難W觀看;突然的難W 行走;頭暈;或平衡或協(xié)調(diào)的喪失。盡管最近在理解中風(fēng)機制方面有進(jìn)展，中風(fēng)管理仍然不 是最佳的。
[0005] 中風(fēng)是世界上第Ξ大死亡原因，僅在屯、臟病和癌癥之后。僅在美國，每年大約780， 000人經(jīng)歷中風(fēng)。在美國中風(fēng)的花費超過430億美元，包括直接和間接花費。直接花費占總量 的約60%，且包括住院期、醫(yī)師的費用和康復(fù)。運些花費通常在前3個月達(dá)到15,000美元/患 者;但是，在大約10%的病例中，花費超過35,000美元。間接花費占剩余部分，且包括中風(fēng)受 害者的生產(chǎn)力損失和家族成員護理人員的生產(chǎn)力損失（National Institute of Neurological Disorders and Stroke.National Institutes of Health,Bethesda, Md.)。
[0006] 中風(fēng)的風(fēng)險隨著年齡增加。55歲W后，患中風(fēng)的風(fēng)險每十年倍增，大約40%的個體 在他們的八十幾歲患上中風(fēng)。并且，患第二次中風(fēng)的風(fēng)險隨時間增加。在第一次中風(fēng)W后5 年，患第二次中風(fēng)的風(fēng)險是25-40 %。隨著生育高峰一代的年齡，中風(fēng)事件的總數(shù)反映為大 幅增加。并且由于群體中超過65歲的部分隨著生育高峰達(dá)到他們的黃金年齡而增加，中風(fēng) 相關(guān)的治療的市場大小將大幅增加。并且，對有效治療的需求將急劇增加。
[0007] 創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)經(jīng)常由運動或娛樂相關(guān)的損傷造成，它在美國是一個國家健 康擔(dān)憂?；贑DC和美國醫(yī)院急診科統(tǒng)計，據(jù)估計每年有110萬人尋求TBI的住院治療(CDC: MMW民 Weekly.Nonfatal Traumatic Brain Injuries from Sports and Recreation Activities ,2007年7月27日；56(29); 733-737)。運動和娛樂相關(guān)的TBI損傷的最高比例與 10-14歲之間的男性和女性有關(guān)。TBI也常見于軍事情形中，此時腦損傷可能源自例如直接 撞擊、穿透物體(諸如子彈和惱靈彈)和由爆炸造成的沖擊波。
[000引急性腦炎癥最經(jīng)常設(shè)及TBI，并且大多數(shù)TBI被歸類為輕度的。但是，即使輕度的 TBI也可W影響人的返回學(xué)校或工作的能力，且可W導(dǎo)致長期認(rèn)知問題或其它問題。另外， 重復(fù)的和/或嚴(yán)重TBI可W導(dǎo)致身體問題、認(rèn)知問題、行為問題或情緒問題，并導(dǎo)致各種長期 的、消極的健康效應(yīng)，諸如記憶喪失、行為變化和增加的抑郁癥風(fēng)險。所W，預(yù)防措施對于 TBI而言是合乎需要的。特別關(guān)屯、的是用于減少由TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)的第一期或第二期 的有效治療的缺乏。
[0009] 由于TBI代表異源損傷，已經(jīng)證實新穎神經(jīng)保護劑的開發(fā)是困難的。盡管顯然在中 風(fēng)和TBI之間存在顯著差異，導(dǎo)致神經(jīng)病理學(xué)的機制存在相似性。兩種損傷都會誘導(dǎo)炎癥、 活性氧(R0S)、活性氮(RNS)、興奮性中毒、巧調(diào)節(jié)異常和細(xì)胞調(diào)亡的發(fā)展。TBI還會導(dǎo)致受剪 切力的血管，從而導(dǎo)致受損的血流量和缺血。
[0010] 對運樣的治療存在迫切需要：其在發(fā)生短暫缺氧和/或缺血狀況之后在神經(jīng)元損 傷發(fā)生之前阻止神經(jīng)元損傷，并和實際上提供神經(jīng)元保護。本文中公開了預(yù)防性的方法和 藥物組合物，其在發(fā)生之前抑制或減少神經(jīng)元細(xì)胞中的損傷和死亡，而不是在此后治療損 傷來促進(jìn)恢復(fù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明設(shè)及用面代烷基胺治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的短暫缺氧和/或缺血狀況。在一 個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的短暫缺氧和/或缺血狀況的方法， 所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的面代烷基胺，例如，酪節(jié)明或二節(jié)明 (dibenamine)。在一個方面，面代烷基胺的施用減少由短暫缺氧和/或缺血狀況或由TBI事 件造成的例如在受試者的紋狀體、海馬或皮質(zhì)中的神經(jīng)元腦細(xì)胞死亡的發(fā)生。在另一個實 施方案中，本發(fā)明提供了一種減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的發(fā)生的方法。所述 方法通常由給有此需要的受試者施用藥物組合物組成，所述藥物組合物包含治療有效量的 面代烷基胺作為活性成分中的至少一種。
[0012] 短暫缺氧和/或缺血狀況經(jīng)常由低血壓、失血、屯、臟病發(fā)作、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、 脊髓損傷（SCI)、勒頸窒息（S化angulation)、外科手術(shù)、中風(fēng)、脊髓梗塞、缺血性視神經(jīng)病、 氣道阻塞或新生兒缺氧或缺血造成。但是，所述狀況可W由許多病癥造成，所述病癥可W更 一般地分組為造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元細(xì)胞損傷或死亡（由于在短暫時間段內(nèi)到達(dá)神 經(jīng)元細(xì)胞的氧和/或葡萄糖的缺乏)的病癥。
[0013] 在另一個實施方案中，本發(fā)明設(shè)及一種治療由TBI事件造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 短暫缺氧和/或缺血狀況的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的面 代烷基胺。TBI事件包括，例如，急性頸部扭傷、爆炸波沖擊和純力創(chuàng)傷，其中所述事件具有 足W造成神經(jīng)元細(xì)胞損傷或死亡的力。
[0014] 在一個實施方案中，所述面代烷基胺作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體一起施 用。所述面代烷基胺可W與一種或多種額外的活性成分一起施用。所述面代烷基胺還可W 是在延長釋放制劑中。
[0015] 在本發(fā)明的方法的一個方面，所述面代烷基胺是呈約0.5mg/kg體重至約5、10或 20mg/kg體重的單元劑量。在另一個方面，在短暫缺氧和/或缺血狀況發(fā)作或所述狀況的原 因發(fā)作(例如，低血壓、失血、屯、臟病發(fā)作、TBI事件、SCI事件、勒頸窒息、外科手術(shù)、中風(fēng)、脊 髓梗塞、缺血性視神經(jīng)病、氣道阻塞或新生兒缺氧或缺血發(fā)作）W后24、18、16、14、12、10、8、 6、4或2小時內(nèi)施用所述面代烷基胺。所述面代烷基胺可W經(jīng)由靜脈內(nèi)注射來施用。
[0016] 在某些實施方案中，本發(fā)明設(shè)及一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的短暫缺氧和/或 缺血狀況的藥物組合物，其中所述組合物包含面代烷基胺作為活性成分。在一個方面，所述 藥物組合物是用于治療由TBI事件造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的短暫缺氧和/或缺血狀況。在另 一個方面，所述藥物組合物減少受試者中神經(jīng)元細(xì)胞死亡的發(fā)生。例如，所述藥物組合物減 少受試者的紋狀體、海馬或皮質(zhì)的神經(jīng)元細(xì)胞中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的發(fā)生。在另一個實施 方案中，本發(fā)明設(shè)及一種用于減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的發(fā)生的藥物組合 物。在一個方面，神經(jīng)元細(xì)胞死亡由短暫缺氧和/或缺血狀況造成。在另一個方面，神經(jīng)元細(xì) 胞死亡由TBI事件造成。
[0017] 在一個特定實施方案中，所述面代烷基胺是酪節(jié)明、二節(jié)明或它們的組合。所述藥 物組合物可W包含約0.5mg/kg體重至約5、10、15或20mg/kg體重的單元劑量的面代烷基胺， 例如，酪節(jié)明。所述藥物組合物可W進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。它還可W呈延長釋放 制劑的形式。
[0018] 在優(yōu)選的實施方案中，在短暫缺氧和/或缺血狀況發(fā)作或所述狀況的原因發(fā)作(例 如，低血壓、失血、屯、臟病發(fā)作、TBI事件、SCI事件、勒頸窒息、外科手術(shù)、中風(fēng)、脊髓梗塞、缺 血性視神經(jīng)病、氣道阻塞或新生兒缺氧或缺血發(fā)作）W后24、18、16、14、12、10、8、6、4或2小 時內(nèi)施用所述藥物組合物。所述藥物組合物優(yōu)選地經(jīng)由胃腸外途徑或口服途徑施用，但是 預(yù)見到其它途徑且可W根據(jù)狀況來使用。
【附圖說明】
[0019] 圖1表明酪節(jié)明在大鼠海馬切片培養(yǎng)物中提供免于氧葡萄糖剝奪（oxygen glucose d邱rivation)的顯著神經(jīng)保護。顯示了沒有暴露于0GD的對照切片培養(yǎng)物（圖1A) 或暴露于0GD然后用Ο.ΙμΜ(圖1Β)、10μΜ(圖1〇、100μΜ(圖lD)、lmM(圖化)劑量的酪節(jié)明處理 或未處理（圖1F)的培養(yǎng)物的代表性巧光圖像。圖1G顯示了神經(jīng)元損失，其呈現(xiàn)為CA1(黑色 條）、CA3(白色條)和齒狀回（DG-灰色條）內(nèi)的艦化丙晚的相對巧光強度。0GD =氧葡萄糖剝 奪暴露的培養(yǎng)物;非-〇GD =沒有暴露于0GD的對照培養(yǎng)物;***代表相對于0GD-暴露的培養(yǎng) 物，p<0.001。
[0020] 圖2表明當(dāng)遞送直到0GDW后16小時時，酪節(jié)明提供顯著的神經(jīng)保護。顯示了沒有 暴露于0GD的對照切片培養(yǎng)物（圖2A)或暴露于0GD然后在0GDW后2小時（圖2B)、4小時（圖 2C)、8小時（圖2D)或16小時（圖2E)用酪節(jié)明處理的培養(yǎng)物或沒有接受藥物處理的培養(yǎng)物 (圖2F)的代表性巧光圖像。圖2G顯示了神經(jīng)元損失，其呈現(xiàn)為CAU黑色條）、CA3(白色條)和 齒狀回(DG-灰色條）內(nèi)的艦化丙晚的相對巧光強度。0GD =氧葡萄糖剝奪暴露的培養(yǎng)物;非-〇GD =沒有暴露于0GD的對照培養(yǎng)物;***代表相對于0GD-暴露的培養(yǎng)物，p<0.001。
[0021] 圖3表明酪節(jié)明顯著地改善了行為功能。圖3A描繪了神經(jīng)學(xué)嚴(yán)重程度評分(NSS)， 圖3B描繪了在TBIW后30天內(nèi)的足誤評估(foot化ult assessment)。虛線代表未受傷害的 動物，帶菱形的線代表鹽水治療的對照，帶圓圈的線代表用Img/kg體重的酪節(jié)明治療的動 物。*代表於〇. 05，**代表於0.01，和***代表於0.001，都相對于鹽水對照。
[0022] 圖4表明酪節(jié)明顯著地改善了嚴(yán)重TBIW后的學(xué)習(xí)和記憶。圖4A顯示了大鼠在莫里 斯水迷宮中的潛伏時間，圖4B顯示了在目標(biāo)象限中度過的平均時間，其用于捜索除去的逃 跑平臺。受損傷的鹽水治療的大鼠由帶正方形的虛線表示。受損傷的酪節(jié)明治療的大鼠由 帶圓圈的虛線表示。并且假處理對照由帶菱形的實線表示。*代表^0.05，**代表^0.01， 和***代表p<0.001，都相對于鹽水對照。
【具體實施方式】
[0023] 如本文中使用的，在本說明書中和在權(quán)利要求書中使用的動詞"包含"及其變體W 它的非限制性含義使用，意指包括在該詞語后面的項目，但是不排除沒有特別提及的項目。 另外，用不定冠詞V'或"an"對要素的提及不排除存在超過一個/種要素的可能性，除非上 下文明顯地要求有且僅有一個/種要素。不定冠詞V'或"an"因而經(jīng)常是指"至少一個/種"。
[0024] 本文中使用的術(shù)語"受試者"或"患者"表示任何脊椎動物，包括、但不限于，人類和 其它靈長類動物(例如，黑猩猩和其它猿類和猴物種）、家畜（例如，牛、綿羊、豬、山羊和馬）、 家養(yǎng)哺乳動物(例如，狗和貓）、實驗動物(例如，曬齒類動物諸如小鼠、大鼠和豚鼠）和禽類 (例如，家禽、野禽和獵禽諸如雞、火雞和其它譜雞、鴨、碟等）。在某些實現(xiàn)中，所述受試者可 W是哺乳動物。在其它實現(xiàn)中，所述受試者可W是人。
[0025] 術(shù)語"面代烷基胺"在本文中用于表示面代烷基胺α腎上腺素能阻滯劑，其包括，例 如，酪節(jié)明、二節(jié)明和有關(guān)的面代烷基胺及其鹽。
[0026] 本文中使用的"有關(guān)的面代烷基胺"包括、但不限于與酪節(jié)明具有結(jié)構(gòu)相似性且也 共享酪節(jié)明的一些腎上腺素能相關(guān)作用的化合物。運樣的化合物是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知 的，例如，Iversen等人研究了共計2巧巾面代烷基胺衍生物(包括酪節(jié)明）的腎上腺素能相關(guān) 作用（Iversen L 丄.等人，Inhibition of catecholamine uptake in the isolated heart by haloalkylamines