含有比索洛爾的貼劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于經(jīng)由皮膚表面使比索洛爾持續(xù)地吸收到生物體內(nèi)的含有比索洛 爾的貼劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為交感神經(jīng)的m受體的高選擇性括抗藥的比索洛爾被用于改善原發(fā)性高血壓、 屯、絞痛、屯、律失常等，其富馬酸鹽W片劑的形式口服給藥。另一方面，在口服給藥的情況下， 存在藥理效果的持續(xù)性差、觀察到給藥后血藥濃度急劇變動(dòng)、容易產(chǎn)生副作用等缺點(diǎn)，為了 改善上述問題，經(jīng)皮給藥制劑近年來受到關(guān)注。
[0003] 運(yùn)樣的經(jīng)皮給藥制劑例如能夠避免因初次通過肝臟所引起的藥物代謝、各種副作 用，而且能夠使藥物長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地給藥。其中，從給藥作業(yè)容易且能夠嚴(yán)格地控制給藥量出 發(fā)，開發(fā)使粘合劑中含有藥物的貼劑正盛行。在運(yùn)種狀況下，近年來，開發(fā)了各種各樣的比 索洛爾的經(jīng)皮吸收型制劑。
[0004] 經(jīng)皮給藥制劑一般具有包含織布、無紡布、塑料薄膜等的支撐體和層疊在該支撐 體上的含有藥物的粘合劑層，通常，W具備層疊在該粘合劑層上的剝離襯墊的形態(tài)提供。
[0005] 作為最近的經(jīng)皮給藥制劑的特征，出于使粘貼于皮膚時(shí)的柔軟感提高、或者使剝 離時(shí)由角質(zhì)層剝離引起的皮膚刺激減輕的目的，提出了使粘合劑層中含有大量液態(tài)成分并 實(shí)施交聯(lián)處理而制成凝膠狀的粘合劑層(專利文獻(xiàn)1)。運(yùn)樣的凝膠狀的粘合劑層能夠在保 持對(duì)粘貼的皮膚表面高粘合性的狀態(tài)下使剝離時(shí)給皮膚表面帶來的應(yīng)力松弛、分散。因此， 運(yùn)些粘合劑層的對(duì)皮膚的物理性刺激小、產(chǎn)生角質(zhì)層等剝離的情況極少，因此適合用于經(jīng) 皮吸收制劑。
[0006] 但是，通過在支撐體上層疊上述的凝膠狀的粘合劑層而得到的經(jīng)皮吸收制劑在出 汗嚴(yán)重的夏季有時(shí)對(duì)皮膚表面的膠粘固定性(耐汗膠粘性)降低，特別是經(jīng)皮吸收制劑的周 邊部的皮膚膠粘力降低，有時(shí)周邊部容易卷起。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [000引專利文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)1:日本特開平6-23029號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]發(fā)明所要解決的問題
[0011] 本發(fā)明是鑒于上述實(shí)際情況而發(fā)現(xiàn)的，其所要解決的課題在于提供一種抑制使用 中卷起、具有優(yōu)良的皮膚膠粘性、并且抑制剝離時(shí)的皮膚刺激的含有比索洛爾的貼劑。
[0012] 用于解決問題的手段
[0013] 本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使含有比索洛爾的 粘合劑層滿足特定的應(yīng)力松弛率和特定的剪切應(yīng)力，能夠松弛、分散皮膚表面上粘貼、剝離 時(shí)的應(yīng)力，發(fā)揮優(yōu)良的皮膚膠粘性，并且能夠降低剝離時(shí)的刺激性，從而完成了本發(fā)明。
[0014] 旨P，本發(fā)明如下所述。
[0015] [1]-種含有比索洛爾的貼劑，其包含支撐體和層疊在上述支撐體的單面上的含 有游離型比索洛爾和粘合劑的粘合劑層，粘合劑層的應(yīng)力松弛率為20 %~90%，并且粘合 劑層的剪切應(yīng)力為1.0~6.5N/30mm寬度。
[0016] [2巧日上述[1]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，粘合劑層的應(yīng)力松弛率為40% ~90%，并且粘合劑層的剪切應(yīng)力為1.0~4.0N/30mm寬度。
[0017] [3]如上述[1]或[2]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，粘合劑包含橡膠類粘合 劑。
[0018] [4巧日上述[3]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，橡膠類粘合劑為聚異下締和/或 苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物。
[0019] [5巧日上述[4]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，聚異下締為粘均分子量40,000 ~5,500,000的聚異下締。
[0020] [6巧日上述[4]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，聚異下締包含粘均分子量為1， 800，000~5，500，000的第一聚異下締(a)和粘均分子量為40，000~85，000的第二聚異下締 化），且第一聚異下締(a)與第二聚異下締(b)的配合比例(a:b)W重量比計(jì)為1:0.1~1:3。
[0021] [7巧日上述[4]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段 共聚物的苯乙締比率小于30重量％。
[0022] [引如上述[4]或[7]所述的含有比索洛爾的貼劑，其中，粘合劑層中的苯乙締-異 戊二締-苯乙締嵌段共聚物的含量為5~50重量％。
[0023] 發(fā)明效果
[0024] 本發(fā)明的含有比索洛爾的貼劑具有如下效果:在粘貼期間在制劑的周圍端部產(chǎn)生 卷起的情況少，發(fā)揮優(yōu)良的皮膚膠粘性，并且使剝離時(shí)由角質(zhì)層剝離引起的皮膚刺激減輕。
【附圖說明】
[0025] 圖1是表示本發(fā)明的貼劑的一個(gè)實(shí)施方式的剖視示意圖。
[0026] 圖2是表示將使剝離襯墊3從圖1的貼劑剝離后的貼劑設(shè)置于拉伸試驗(yàn)機(jī)的狀態(tài)的 俯視示意圖。
[0027] 圖3是圖2的截面圖。
[0028] 圖4是使設(shè)置于圖2的拉伸試驗(yàn)機(jī)的貼劑沿剪切方向發(fā)生變形時(shí)的俯視示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 圖1是表示本發(fā)明的含有比索洛爾的貼劑下有時(shí)簡(jiǎn)稱為"貼劑"）的一個(gè)實(shí)施方 式的剖視示意圖。圖1所示的貼劑10具備支撐體1、層疊在該支撐體1的單面上的粘合劑層2 和層疊在該粘合劑層2上的剝離襯墊3。需要說明的是，也可W沒有剝離襯墊3。粘合劑層2含 有游離型比索洛爾和粘合劑。
[0030] "游離型比索洛爾"是指比索洛爾的游離堿。為了使粘合劑層中含有游離型比索洛 爾，可W直接配合游離型比索洛爾、也可W在配合時(shí)或制作貼劑后通過對(duì)比索洛爾的藥學(xué) 上容許的鹽進(jìn)行脫鹽處理而制成游離型比索洛爾。即，只要在使用貼劑的時(shí)刻在粘合劑層 中含有游離型比索洛爾即可。作為比索洛爾的藥學(xué)上容許的鹽，可W列舉例如：富馬酸鹽、 鹽酸鹽等。另外，本發(fā)明中使用的游離型比索洛爾是在常溫(例如25°C)下為液態(tài)的藥物，因 此通過使粘合劑層中含有游離型比索洛爾，不僅發(fā)揮作為比索洛爾的藥理作用，而且顯示 出利用比索洛爾特有的增塑作用使粘合劑層變軟的傾向，具有使粘貼于皮膚時(shí)的柔軟感提 高、或者使剝離時(shí)由皮膚的角質(zhì)層剝離引起的皮膚刺激減輕的效果。
[0031] 游離型比索洛爾的含量可W根據(jù)需要適當(dāng)設(shè)定，通常在粘合劑層中含有0.5~40 重量％、優(yōu)選為0.5~30重量％。含量為0.5重量％ W上時(shí)，能夠期待釋放對(duì)治療有效的量的 藥物。含量為40重量％ W下時(shí)，能夠表現(xiàn)出充分的治療效果并且在經(jīng)濟(jì)上是有利的，含量為 30重量％ W下時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上更有利。
[0032] 粘合劑沒有特別限定，可W列舉例如：丙締酸類聚合物等丙締酸類粘合劑；苯乙 締-二締-苯乙締嵌段共聚物(例如，苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物、苯乙締-下二締-苯乙締嵌段共聚物）、聚異戊二締、聚異下締、聚下二締等橡膠類粘合劑;娃橡膠、二甲基娃 氧燒型、二苯基硅氧烷型等聚硅氧烷類粘合劑；聚乙締基甲酸、聚乙締基乙酸、聚乙締基異 下酸等乙締基酸粘合劑；乙酸乙締醋-乙締共聚物等乙締基醋類粘合劑；由對(duì)苯二甲酸二甲 醋、間苯二甲酸二甲醋、鄰苯二甲酸二甲醋等簇酸成分與乙二醇等多元醇成分形成的聚醋 等聚醋類粘合劑等。其中，優(yōu)選橡膠類粘合劑。
[0033] 作為優(yōu)選的橡膠類粘合劑，可W列舉W選自聚異下締、聚異戊二締、下基橡膠、苯 乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物和苯乙締-下二締-苯乙締嵌段共聚物中的至少一種作 為主要成分的橡膠類粘合劑。運(yùn)些之中，從藥物穩(wěn)定性高、能夠兼顧必需的膠粘力和凝聚力 的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用聚異下締和/或苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物。需要說明的 是，在本發(fā)明中，"苯乙締-異戊二締-苯乙締嵌段共聚物"為包括Ξ嵌段(在聚異戊二締嵌段 的兩末端鍵合有聚苯乙締嵌段的聚合物鏈)單獨(dú)的嵌段共聚物、或者包含Ξ嵌段與二嵌段 (在聚苯乙締嵌段的一端鍵合有聚異戊二締嵌段的一端的聚合物鏈）的混合體的嵌段共聚 物的概念，優(yōu)選為包含Ξ嵌段與二嵌段的混合體的嵌段共聚物。
[0034] 在使用聚異下締作為橡膠類粘合劑的情況下，可W含有單獨(dú)一種聚異下締、也可 W含有分子量不同的兩種W上的聚異下締。
[0035] 在含有單獨(dú)一種聚異下締的情況下，粘合劑層中的聚異下締的含量?jī)?yōu)選為15~60 重量％、更優(yōu)選為15~55重量％。聚異下締的含量小于15重量％時(shí)，有可能難W對(duì)粘合劑層 賦予必需的內(nèi)部凝聚力，另一方面，聚異下締的含量大于60重量％時(shí)，有可能粘合劑層的皮 膚膠粘性、粘性降低。
[0036] 另外，在含有單獨(dú)一種聚異下締的情況下，聚異下締的分子量沒有特別限定，粘均 分子量?jī)?yōu)選為40，000~5，500，000、更優(yōu)選為45，000~5，000，000。粘均分子量小于40，000 時(shí)，有可能難W對(duì)粘合劑層賦予必需的內(nèi)部凝聚力，另一方面，粘均分子量大于5,500,000 時(shí)，有可能粘合劑層的皮膚膠粘性、粘性降低。
[0037] 為了容易兼顧粘合劑層的適當(dāng)?shù)哪哿εc適當(dāng)?shù)娜彳浶院推つw膠粘性，優(yōu)選含有 分子量不同的兩種W上的聚異下締。在本說明書中，"分子量不同的兩種W上的聚異下締" 是指在兩個(gè)W上獨(dú)立的區(qū)域中具有通過凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定的分子量分布的峰的聚 異下締。需要說明的是，各聚異下締的分子量分布的峰一般為一個(gè)。作為"分子量不同的兩 種W上的聚異下締"，可W列舉例如粘均分子量不同的兩種