用于經(jīng)血管腫瘤栓塞的具有綜合流量調(diào)節(jié)的設(shè)備及方法
【專利說明】用于經(jīng)血管腫瘤栓塞的具有綜合流量調(diào)節(jié)的設(shè)備及方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2013年5月8日提交的美國臨時申請61/821058、2013年12月12日提交的美國臨時申請61/915425和2013年12月17日提交的美國臨時申請61/917131的優(yōu)先權(quán)，上述每個臨時申請通過弓I用并入本文。
[0003]通過引用并入
[0004]本說明書中提及的所有公開文獻(xiàn)和專利申請文獻(xiàn)通過引用并入本文，就像各個單獨的公開文獻(xiàn)或?qū)＠暾埼墨I(xiàn)被具體地和單獨地表明通過引用并入本文一樣。
技術(shù)領(lǐng)域
[0005]本申請總體涉及醫(yī)療方法和設(shè)備。更具體地，本申請公開適用于導(dǎo)管的閉塞設(shè)備的各種實施方式，以及使用這些設(shè)備將流體、栓塞材料及其他治療劑輸送至體內(nèi)部位的方法。
【背景技術(shù)】
[0006]在美國，每年被診斷患有癌癥的患者超過100萬例，治療方法也有許多，包括全身化療、放射治療和手術(shù)切除等。由于全身化療和放療與健康的組織相互作用，經(jīng)常導(dǎo)致并發(fā)癥及產(chǎn)生毒性?，F(xiàn)在，靶向藥物已經(jīng)投入使用并降低了并發(fā)癥發(fā)病幾率。燒蝕方法，包括微波、射頻和低溫療法都已經(jīng)被使用；但是，這些方法往往不具有選擇性，并且可能會影響腫瘤周圍或下方的組織和器官。
[0007]根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院統(tǒng)計，2013年，美國有30640人被診斷患有原發(fā)性肝癌(肝細(xì)胞癌，HCC)，142820人被診斷患有結(jié)直腸癌。這些病癥75%都將轉(zhuǎn)移至肝臟。肝臟切除和移植是唯一的治療手段;但是，只有少數(shù)患者符合條件。全身化療對于肝臟中原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用不大，其響應(yīng)率約為20%，且與對癥護(hù)理相比的存活時間比為10.7個月:7.9個月。
[0008]在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，導(dǎo)管通常用于輸送流體、治療物和植入物，以及組織和體液取樣。導(dǎo)管可以構(gòu)造為具有球囊或其他工具用于，如在上文所述的癌癥治療中，使組織膨脹，阻斷流體流或隔離身體結(jié)構(gòu)的部分。
[0009]經(jīng)動脈栓塞治療是利用微導(dǎo)管將藥物和/或栓塞劑經(jīng)血管直接注射到腫瘤脈管系統(tǒng)內(nèi)。栓塞治療導(dǎo)致血流停止，而且，當(dāng)使用藥物或放射性時，同時釋放出高濃度的藥物或高放射性。這種方法的獨到之處還在于其毒性非常低。
[0010]20世紀(jì)80年代初，經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)開始作為一種選擇性癌癥治療方法被使用。在此方法中，化療和栓塞劑被直接注射到腫瘤的脈管系統(tǒng)中，這是肝細(xì)胞癌治療技術(shù)中最常見的一種方法。最近，經(jīng)動脈放療栓塞(TARE)已經(jīng)投入臨床應(yīng)用。在此方法中，被注射的是放射性栓塞顆粒，通常為釔_90(y90)，而不是化療劑。雖然肝臟是TACE和TARE的共同靶位，但其他器官，包括但不限于，胰腺、肺、腎、前列腺、胃、結(jié)腸、頭部和頸部均已使用這些方法治療。2006年，化療栓塞被確立為肝細(xì)胞癌中期護(hù)理規(guī)范。
[0011]許多研究已經(jīng)證明，經(jīng)動脈栓塞對于許多原發(fā)癌都有效，而且與化療相比，治療HCC和肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果更佳;但是，研究結(jié)果很不一致，報告記錄的腫瘤反應(yīng)從15%到85%不等。雖然不同患者之間的解剖和個體差異具有顯著影響，但包括許多患者的每次臨床研究都得到迥然不同的結(jié)果表明目前基本上沒有最優(yōu)或標(biāo)準(zhǔn)程序。
[0012]上述程序通過以下方式完成:將小導(dǎo)管插入腹股溝處的股動脈，并引導(dǎo)其進(jìn)入肝臟脈管系統(tǒng)，通常為肝動脈，然后進(jìn)入肝臟的左葉或右葉，或更有選擇性地進(jìn)入肝臟的特定部分，或超選擇性地直接進(jìn)入或靠近腫瘤。超選擇性經(jīng)動脈輸送抗腫瘤劑進(jìn)入腫瘤脈管系統(tǒng)已經(jīng)成為現(xiàn)有技術(shù)，并且需要能進(jìn)入小血管的導(dǎo)管。目前，使用標(biāo)準(zhǔn)微導(dǎo)管，通常為3Fr左右，將抗腫瘤劑注射到靶脈管系統(tǒng)中。這些標(biāo)準(zhǔn)微導(dǎo)管依靠正常血流作為使栓塞劑進(jìn)入腫瘤的手段并以心臟收縮壓作為填充力。但是，注射壓強通常高于血壓，因此血流會逆行。當(dāng)發(fā)生這種情況時，抗癌劑相對于正常血流沿逆行方向并且遠(yuǎn)離腫瘤流動，同時在輸送抗癌藥物至器官時伴有可能被這些毒劑損壞的風(fēng)險。這種情況也會導(dǎo)致?lián)p失不定劑量的藥物。
[0013]上述程序的終結(jié)點由醫(yī)生通過視覺觀察確定，并且由于輸送的劑量差異較大，所述終結(jié)點可在完全栓塞到部分栓塞的范圍內(nèi)變化。逆行和順行回流、分布、填充、輸送的劑量以及程序終結(jié)點是可變的，可能在很大程度上取決于注射速度和壓強、終結(jié)點類型的選擇、患者的收縮壓和操作者。因此，使用TACE治療肝癌的臨床試驗已經(jīng)表明腫瘤反應(yīng)差別很大。當(dāng)前輸送方式和栓塞療法中存在的最顯著問題包括功效不一致及非靶栓塞。
[0014]使用標(biāo)準(zhǔn)的直末端導(dǎo)管，在注射壓超過收縮血壓時會導(dǎo)致逆行方向上的非靶栓塞，并使栓塞劑向后越過導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)。在栓塞劑流入遠(yuǎn)側(cè)脈管系統(tǒng)，通過動靜脈分流并進(jìn)入靜脈循環(huán)時發(fā)生順行回流和非靶栓塞。這種情況很容易發(fā)生，因為與約為SOmmHg的動脈舒張血壓相比，平均靜脈血壓約為1到15mmHg。
[0015]當(dāng)利用將治療藥物運載至靶位的正常順行血流將治療劑輸送至靶結(jié)構(gòu)的脈管系統(tǒng)時，藥物的注射速度和壓強必須結(jié)合血液的流量和血壓謹(jǐn)慎控制，以避免藥物逆行回流向后越過導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)。特別地，在將栓塞劑注射到腫瘤脈管系統(tǒng)時，導(dǎo)管末端遠(yuǎn)側(cè)的壓強在栓塞過程中持續(xù)增大，形成防止栓塞劑填充靶脈管系統(tǒng)及出現(xiàn)逆行回流和非靶栓塞的可能性的阻力。理想的是，消除當(dāng)前現(xiàn)有技術(shù)程序中的逆行回流、非靶栓塞和輸送至靶位的劑量不一致的問題。進(jìn)一步理想的是，消除整個靶脈管系統(tǒng)中顆粒低水平分布和低水平密度的問題。更進(jìn)一步理想的是，替代無法一直完全隔離靶脈管系統(tǒng)并經(jīng)常不允許操作者控制壓強、流速及與治療輸送相關(guān)的其他參數(shù)的現(xiàn)有輸送設(shè)備。
[0016]目前現(xiàn)有技術(shù)中的肝臟腫瘤栓塞療法依靠來自肝動脈的大量前行流將栓塞劑輸送至腫瘤內(nèi)。但是，較大毛細(xì)血管的遠(yuǎn)側(cè)栓塞導(dǎo)致:(I)腫瘤脈管系統(tǒng)內(nèi)的較高壓強，(2)為腫瘤供血的動脈的較高壓強，(3)近側(cè)回流向后越過輸送導(dǎo)管，(4)遠(yuǎn)側(cè)肝腸動脈順行旁路增加以及(5)腫瘤中栓塞劑填充不足以及分布水平低。這種情況導(dǎo)致不可控數(shù)量的顆粒進(jìn)入腫瘤，程序變數(shù)很大。
[0017]現(xiàn)有栓塞治療方法中導(dǎo)致結(jié)果不一致的問題包括:程序終結(jié)點可變、輸送劑量未知、栓塞劑回流進(jìn)入體循環(huán)、栓塞顆粒順行旁路進(jìn)入體循環(huán)、非靶栓塞、栓塞初期腫瘤內(nèi)動脈壓升高以及注射時導(dǎo)管運動。上述許多變數(shù)現(xiàn)有的輸送導(dǎo)管都無法控制，從而導(dǎo)致很難或無法實現(xiàn)現(xiàn)有程序的標(biāo)準(zhǔn)化。
[0018]以下專利及公開專利申請?zhí)峁┝吮绢I(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的一些實例。美國專利N0.5647198描述了一種具有限定球囊內(nèi)空間的一對隔開球囊的導(dǎo)管。內(nèi)腔穿過導(dǎo)管并在球囊內(nèi)空間內(nèi)終止(exit)，其允許注射藥物、乳劑、流體和流體/固體混合物。灌注腔或旁路從靠近側(cè)近側(cè)球囊近側(cè)的位置延伸至遠(yuǎn)側(cè)末端，以允許血液分流通過膨脹球囊。美國專利N0.5674198描述了一種設(shè)計用于治療實體瘤的雙球囊導(dǎo)管。所述球囊被定位成隔離進(jìn)入腫瘤的血流，并允許注射血管閉塞膠原材料，從而阻斷腫瘤血液供應(yīng)。Clifton等人的文獻(xiàn)(1963 )Cancer 16:444-452描述了一種用于治療肺癌的雙球囊導(dǎo)管。這種四腔導(dǎo)管包括位于球囊之間、用于單獨注射的內(nèi)腔。Rousselot等人的文獻(xiàn)(1965) JAMA 191:707-710描述了一種用于將抗癌藥物輸送至肝臟內(nèi)的球囊導(dǎo)管設(shè)備。同樣參見美國專利N0.6780181;美國專利N0.6835189;美國專利N0.7144407;美國專利N0.7412285;美國專利N0.7481800;美國專利N0.7645259;美國專利N0.7742811;美國專利申請N0.2001/008451;美國專利申請N0.2001/0041862;美國專利申請 N0.2003/008726;美國專利申請 N0.2003/0114878;美國專利申請N0.2005/0267407;美國專利申請N0.2007/0137651;美國專利申請2008/0208118;美國專利申請N0.2009/0182227及美國專利申請N0.2010/0114021。
[0019]需要但現(xiàn)有技術(shù)沒有提供的是，例如，通過將已知數(shù)量的栓塞劑輸送至規(guī)定靶區(qū)，并消除非靶栓塞來實現(xiàn)治療藥物輸送優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化的輸送系統(tǒng)和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]根據(jù)本發(fā)明的各個方面，提供用于部分閉塞單向旁路流，設(shè)計為適用于將治療劑輸送至體內(nèi)靶部位的導(dǎo)管的設(shè)備和方法。這種輸送設(shè)備可以用于任何醫(yī)學(xué)目的，但本文所述實施方式主要關(guān)注用于執(zhí)行將治療劑經(jīng)動脈輸送至體內(nèi)靶部位的設(shè)備。輸送導(dǎo)管的介入點可以是任何動脈接入點，通常是腹股溝處的股動脈。靶可以是任何結(jié)構(gòu);但是，其中特別關(guān)注的是可以用微導(dǎo)管通過動脈系統(tǒng)接近的任何器官或組織的原生或轉(zhuǎn)移性腫瘤。特別關(guān)注的癌包括但不限于:肝臟、胰腺、結(jié)腸、直腸、腎臟、胃、肺、膀胱、頭部和頸部及子宮內(nèi)的原生和轉(zhuǎn)移性癌?？傻靡嬗诒景l(fā)明這些接近和輸送方法及設(shè)備的程序包括但不限于:利用藥物釋放顆粒的經(jīng)動脈化療栓塞(DEB TACE)、利用碘油的經(jīng)動脈化療栓塞(Lip1dol TACE)、經(jīng)動脈放療栓塞(TARE)和經(jīng)動脈栓塞(TAE)?？傻靡嬗诒景l(fā)明方法及設(shè)備的其他程序包括:化學(xué)治療或靶向藥物至癌部位的直接輸送、藥物、靜脈或動脈栓塞或其他輸送至身體特定部位的物質(zhì)的一般輸送，以及流體或組織的排出或抽吸。
[0021 ]在一些實施方式中，本文公開的微導(dǎo)管方法和設(shè)備形成部分閉塞(在肝動脈內(nèi))，閉塞遠(yuǎn)側(cè)血管腔隙內(nèi)的壓強和流量隨之降低。這樣可以:(I)消除近側(cè)回流，(2)使閉塞遠(yuǎn)側(cè)的肝腸動脈流反向，(3)限制或關(guān)閉順行旁路，(3)降低進(jìn)入腫瘤的流速，(4)延遲腫瘤內(nèi)壓強開始升高的時間，(5)提高栓塞度，以及(6)實現(xiàn)將定量壓強測量作為終結(jié)點。
[0022]在一些實施方式中，所述設(shè)備包括閉塞結(jié)構(gòu)，其適于雙腔導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)部分，由此所述閉塞結(jié)構(gòu)具有設(shè)置為從其遠(yuǎn)側(cè)表面至其近側(cè)表面的、允許從中流過的一個或多個通道。所述通道構(gòu)造為允許小于動脈或靜脈未閉塞流的可控動脈或靜脈流，并且所述一個或多個通道可以具有僅允許一個方向流動的單向閥。流速可以是與正常未閉塞流速相比0%-100%內(nèi)的任意量，最典型的是85%_95%的流。流通道和/或閥可以構(gòu)造為調(diào)節(jié)流和/或壓強從閉塞結(jié)構(gòu)的一側(cè)流向另一側(cè)。所述流和/或壓強調(diào)節(jié)可以是靜態(tài)或變化的，允許由操作者預(yù)先校準(zhǔn)或調(diào)節(jié)的單個持續(xù)流速或多個流速。在一些實施方式中，特別關(guān)注的是將動脈流的流速調(diào)節(jié)為預(yù)先校準(zhǔn)的恒定流速。
[0023]在一些實施方式中，流速降低導(dǎo)致部分閉塞遠(yuǎn)側(cè)血管空間內(nèi)壓強下降。出現(xiàn)這種情況時，遠(yuǎn)離閉塞動脈流動的閉塞動脈的遠(yuǎn)側(cè)動脈側(cè)支，以及部分動脈網(wǎng)可以反轉(zhuǎn)方向，并開始朝閉塞動脈流動。例如，肝右葉的腫瘤栓塞可由向前推進(jìn)穿過肝右動脈(RHA)并到達(dá)腫瘤附近的導(dǎo)管接近。通常，導(dǎo)管末端不進(jìn)入腫瘤脈管系統(tǒng)，并保持在腫瘤近側(cè)且位于肝右動脈或其分支內(nèi)。在這一實施例中，為腫瘤供血的動脈通常為RHA的分支。但是，還有其他的遠(yuǎn)側(cè)肝腸動脈從RHA上分支出來并且遠(yuǎn)離所述RHA流至肝臟和胃腸道。這種情況下，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)直導(dǎo)管時，從導(dǎo)管遠(yuǎn)側(cè)末端注射栓塞劑會導(dǎo)致栓塞劑流入腫瘤和側(cè)支動脈，引起肝臟和胃腸道的順行旁路和非靶栓塞，這種情況會導(dǎo)致毒性及并發(fā)癥。
[0024]在本發(fā)明的一些實施方式中，部分閉塞設(shè)備遠(yuǎn)側(cè)的動脈空間的血壓下降導(dǎo)致分支肝腸動脈反向流動，并且轉(zhuǎn)而朝腫瘤流動。這種情況防止順行旁路，減少非靶栓塞，并將注射到腫瘤中的所有藥物和/或栓塞劑集中。
[0025]在本發(fā)明的一些實施方式中，部分閉塞設(shè)備包括具有流量調(diào)節(jié)通道和單向閥的球囊，當(dāng)球囊在動脈內(nèi)膨脹時，允許來自部分閉塞近側(cè)的血管空間的有限順行流流至部分閉塞遠(yuǎn)側(cè)的血管空間，并防止逆行流。如上述構(gòu)造的設(shè)備將大大減少進(jìn)入腫瘤的肝動脈流，這是腫瘤主要的血流來源。在這種情況下，注射的抗癌劑將以大大降低的速度流入腫瘤內(nèi)，并延遲腫瘤血管內(nèi)壓強開始升高的時間以及流向?qū)Ч苣┒说哪嫘醒?。這樣放緩的腫瘤填充將改進(jìn)栓塞劑在腫瘤內(nèi)的數(shù)量和分布。閉塞遠(yuǎn)側(cè)的壓強較低會導(dǎo)致栓塞時遠(yuǎn)側(cè)肝腸動脈內(nèi)的逆流，并限制順行旁路，并且單向閥將消除進(jìn)入諸如胃十二指腸動脈的近側(cè)分支動脈的栓塞劑的逆行旁路。
[0026]通過隔離鄰近腫瘤的遠(yuǎn)側(cè)動脈空間的動脈供血，本發(fā)明的所述設(shè)備可以實現(xiàn)將壓強測量用于在一個或多個預(yù)定壓強指示程序終結(jié)點。例如，程序終結(jié)點可以發(fā)生在首次達(dá)到心臟收縮壓(120mmHg)時或收縮壓穩(wěn)定時，但無論任何壓強、壓強分布曲線或算法都可以用于確定程序的終結(jié)點。這種可測終結(jié)點有助于使程序標(biāo)準(zhǔn)化及改進(jìn)功效。
[0027]本發(fā)明的所述設(shè)備的閉塞結(jié)構(gòu)可以保持在導(dǎo)管內(nèi)的袋部內(nèi)，從而使徑向約束閉塞結(jié)構(gòu)的外直徑基本等于或小于導(dǎo)管的外直徑，如共同未決美國臨時專利申請61/821058、61/915425和61/917131所述。所述袋部可以是導(dǎo)管內(nèi)的縱向空間，也可以形成為具有限定長度且深度等于或大于徑向約束構(gòu)造中閉塞結(jié)構(gòu)厚度的導(dǎo)管直徑上的減少。可選地，袋部可以利用向遠(yuǎn)側(cè)突起至導(dǎo)管體外的延伸部分形成，所述遠(yuǎn)側(cè)延伸部分的直徑小于導(dǎo)管體。在這種情況下，導(dǎo)管袋部的遠(yuǎn)端由鼻件的近端限定。在一些實施方式中，鼻件的直徑等于或小于導(dǎo)管體直徑，并且所述鼻件定位在距所述導(dǎo)管體的遠(yuǎn)端限定距離處的遠(yuǎn)側(cè)延伸部分上。
[0028]本發(fā)明的設(shè)備的閉塞結(jié)構(gòu)可以以徑向約束構(gòu)造至少推進(jìn)至體內(nèi)靶位附近，然后以徑向膨脹構(gòu)型放置?？蛇x地，所述設(shè)備可以預(yù)先形成為完全膨脹構(gòu)型，適應(yīng)導(dǎo)管的所述遠(yuǎn)端并被輸送至靶部位。所述閥通常構(gòu)造為允許從近側(cè)到遠(yuǎn)側(cè)(順行)的旁路流;但是，反向流也是可以的，或者可以沒有所述閥以允許雙向流動。
[0029]在一些實施方式中，導(dǎo)管組件可以具有導(dǎo)管體和可膨脹球囊。所述導(dǎo)管體具有近端、遠(yuǎn)端和球囊膨脹腔。所述可膨脹球囊能夠附接至所述導(dǎo)管體的所述遠(yuǎn)端。所述球囊具有至少部分限定內(nèi)部容積的內(nèi)表面。所述球囊被構(gòu)造成使得所述內(nèi)部容積可以與所述導(dǎo)管體的膨脹腔流體連通以使所述球囊膨脹。所述球囊還具有近側(cè)表面和遠(yuǎn)側(cè)表面。所述球囊具有延伸穿過所述球囊的通道。所述通道構(gòu)造為提供所述球囊的近側(cè)表面與所述球囊的遠(yuǎn)側(cè)表面之間的流體連通。
[0030]在一些實施方式中，提供一種將治療劑輸送至體內(nèi)靶部位的設(shè)備。所述設(shè)備包括導(dǎo)管體，其具有近端、遠(yuǎn)端、第一軸向腔和第二軸向腔。所述第一軸向腔從所述導(dǎo)管體的所述近端延伸至所述導(dǎo)管體的所述遠(yuǎn)端，并提供所述遠(yuǎn)端和所述近端之間的流體連通。所述第二軸向腔從所述導(dǎo)管體的所述近端延伸至所述導(dǎo)管體上的更遠(yuǎn)側(cè)位置。所述設(shè)備進(jìn)一步包括球囊，其徑向定位于所述導(dǎo)管體的所述遠(yuǎn)端附近。所述球囊具有近側(cè)球囊表面、遠(yuǎn)側(cè)球囊表面、徑向約束構(gòu)型和徑向膨脹構(gòu)型。所述球囊與所述第二軸向腔流體連通，并且具有從所述近側(cè)球囊表面延伸至所述遠(yuǎn)側(cè)球囊表面的至少一個通道，從而提供所述近側(cè)球囊表面和所述遠(yuǎn)側(cè)球囊表面之間的流體連通。所述設(shè)備還包括球囊護(hù)套，其定位于所述球囊的外表面上。所述護(hù)套具有近側(cè)側(cè)面和遠(yuǎn)側(cè)側(cè)面。所述近側(cè)側(cè)面具有與所述球囊通道的近端對齊的開口。所述護(hù)套的遠(yuǎn)側(cè)側(cè)面延伸超過所述球囊通道的遠(yuǎn)端。當(dāng)向遠(yuǎn)側(cè)引導(dǎo)的流體壓力被通過所述近側(cè)側(cè)面的所述開口施加時，所述護(hù)套的所述遠(yuǎn)側(cè)側(cè)面能夠向