一種藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，更具體的說(shuō)，涉及一種藥物組合物及其制備的固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物蝕)-N-(4-((3-氯-4-氣苯基）氨基）-7-(((3巧-四氨-3-巧喃基）氧 基）-6-哇哇晰基）-4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺二馬來(lái)酸鹽，通常直接合成得到的該活 性成分（API)為針形，其導(dǎo)致：
[0003] 1、由針狀物的隨機(jī)排列及長(zhǎng)度而造成的其低堆積密度的較大變化，
[0004] 2、由對(duì)準(zhǔn)流動(dòng)方向的針狀物的抗性增加而造成的不良流動(dòng)性，
[0005] 3、由太多空氣截留于最終滲合物內(nèi)部而造成的在直接壓縮制程期間片劑的頂裂 或迭層，
[0006] 4、低可壓縮性，該活性成分還與其它賦形劑（例如粘合劑或填充劑）組合，送導(dǎo)致 在干法制粒制程中產(chǎn)生機(jī)械上較弱的顆粒，W及隨后在壓片過(guò)程中由送些顆粒的破碎而造 成的API的分離傾向，
[0007] 5、由靜電荷增加而造成的API在表面上的粘附性，此導(dǎo)致在加工過(guò)程中粉末混合 物中API的選擇性減少，且因此在所制造的片劑中缺乏API,其會(huì)顯示不適當(dāng)?shù)暮繙y(cè)定 值。
[0008] 當(dāng)用于直接壓片制程時(shí)，所獲得的API粉末具有不良流動(dòng)性。送需要實(shí)質(zhì)上降低 標(biāo)準(zhǔn)壓片速度，且由于模具的不完全填充而導(dǎo)致壓實(shí)力及片劑質(zhì)量的較高變化。由于粉末 體積極大，因此不能達(dá)成目的片劑質(zhì)量及可接受的片劑硬度。此外，壓片制程中所施加的高 壓實(shí)力會(huì)導(dǎo)致頂裂，而低壓實(shí)力會(huì)導(dǎo)致片劑的附著。
[0009] 日本專利JP2013-64024提供了若干種先制粒再壓片的方法，其中包括干法制粒 或濕法制粒，顯然該方法過(guò)于復(fù)雜且回避了該API粉末直接用于制劑時(shí)的問(wèn)題，尤其是靜 電、與輔料的總混合物中API含量偏低的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明另辟媛徑，提供了一種藥物組合物，該組合物由占 其總重如下百分比的組分組成：
[0011] (a) 5 %至40 %重量的式1所不的蝕)-N-(4-((3-氯-4-氣苯基）氨 基）-7- (((3巧-四氨-3-巧喃基）氧基）-6-哇哇晰基）-4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺二 馬來(lái)酸鹽 25%,
優(yōu)選占10 %至
[0013] (b) -種或多種50%至90%重量的載體，優(yōu)選占70%至85%，
[0014] (C) 一種或多種0.5%至4.0%重量的崩解劑，優(yōu)選占1.5%至2%，
[001引 （d) -種或多種0. 8%至1. 7%重量的助流劑，優(yōu)選占1. 5%，
[0016] (e) -種或多種1. 0%至5. 0%重量的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選占2%至5%。
[0017] 優(yōu)選地，所述式（I)化合物（本文亦稱活性物質(zhì)或API)與助流劑的重量比為 10-20:1，更優(yōu)選為 16 ;1 ;
[0018] 優(yōu)選地，所述載體與助流劑的重量比為47-95:1，優(yōu)選為75-85:1。
[0019] 優(yōu)選地，所述的載體為乳糖或/和微晶纖維素；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維麗、交聯(lián) 駿甲基纖維素鋼或駿甲淀粉鋼，優(yōu)選交聯(lián)聚維麗；所述助流劑選自二氧化娃；所述潤(rùn)滑劑 選自硬脂酸鎮(zhèn)或硬脂酸，優(yōu)選硬脂酸鎮(zhèn)。
[0020] 更優(yōu)選地，所述組合物的載體為乳糖和微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)聚維麗，潤(rùn)滑劑 為硬脂酸鎮(zhèn)；
[0021] 更優(yōu)選地，所述乳糖與微晶纖維素的重量比為3-6:1，進(jìn)一步優(yōu)選4-5:1。
[0022] 優(yōu)選的，本發(fā)明組合物的組分如B、C或D所示：
[0024] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備該藥物組合物的方法，該方法包括：
[0025] 將助流劑、部分載體和崩解劑進(jìn)行預(yù)混I，在加入式（I)化合物及剩余載體，進(jìn)行 預(yù)混II，再加入潤(rùn)滑劑混勻。
[0026] 優(yōu)選地，該藥物組合物的制備方法為；將二氧化娃、微晶纖維素和交聯(lián)聚維麗進(jìn)行 預(yù)混I，再加入式1化合物及乳糖，進(jìn)行預(yù)混II，然后加入硬脂酸鎮(zhèn)混勻。
[0027] 優(yōu)選地，所述預(yù)混I、II的總時(shí)間可為30-40min(本文均W本領(lǐng)域常用的轉(zhuǎn)速 15巧m折算），更優(yōu)選30min，進(jìn)一步優(yōu)選預(yù)混I為5min、預(yù)混II為25min ;混合硬脂酸鎮(zhèn)的 時(shí)間可優(yōu)選為5min。
[0028] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述藥物組合物制成的固體制劑，如粉劑、片 劑或膠囊。
[0029] 優(yōu)選地，當(dāng)為片劑時(shí)，可為包衣或未包衣片，可將上述藥物組合物通過(guò)粉末直接壓 片制得。
[0030] 優(yōu)選地，直接壓片所得的片劑的硬度《lOkg/cm2,更優(yōu)選5-化g/cm 2。
[0031] 發(fā)明人直面該API粉末直接用于制劑時(shí)所面臨的技術(shù)問(wèn)題，另辟媛徑，對(duì)處方進(jìn) 行研究后，發(fā)現(xiàn)一些輔料，例如微晶纖維素會(huì)產(chǎn)生靜電，而通過(guò)調(diào)整API與輔料的配比組 成，尤其是調(diào)整助流劑如二氧化娃的用量、配比，發(fā)明人棍奇地發(fā)現(xiàn)，所制得的組合物幾乎 無(wú)靜電，其API含量高，非常接近理論值，非常適于直接制成固體制劑如直壓片。另外，通過(guò) 調(diào)整組合物中粉末的混合順序，在各步混合過(guò)程中均不產(chǎn)生靜電，操作更易控制，API的損 失更少，粉末混合更均勻，最終所得制劑如片劑中API的均一度得到了提高。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1為實(shí)施例3參比制劑與片劑C的溶出曲線對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。 但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
[0034] 實(shí)施例1 :
[0035] 處方：
[0036]
[0037] 按上述處方取料，將活性物質(zhì)、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維麗混合，得中間體混合 物，再加入二氧化娃與硬脂酸鎮(zhèn)混合，得最終混合物。
[0038] 肉眼直接觀察整個(gè)過(guò)程中各混合物粉末的帶靜電狀況，發(fā)現(xiàn)中間體混合物均帶靜 電，但各處方最終混合物的帶靜電狀況不同，測(cè)得的顆粒含量不同，結(jié)果見(jiàn)下表1。
[0039] 表1實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)相關(guān)結(jié)果
[0040]
[004。 注；本文中顆粒含量在本領(lǐng)域指一API在組合物中的重量百分比的測(cè)量值/理 論值，理論值亦稱標(biāo)示量，通常W API在處方設(shè)計(jì)的投料中所占的比例為準(zhǔn)。
[0042] 由表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果