一種提高釋放效率的制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種提高釋放效率的制劑，具體設(shè)及一種奧貝膽酸分散片及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧貝膽酸，化學(xué)名為6a-ethyl-3a，7a-d;Lhyh〇w-50-cholan-24-〇ic acid,通用 名為奧貝膽酸，分子式:C26也4〇4，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 奧貝膽酸由美國(guó)Intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來(lái)首個(gè)研發(fā)用于治療膽 汁渺積性肝病的藥物。研究用于那些對(duì)舊標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊去氧膽酸沒(méi)有充分應(yīng)答或不能耐 受的患者。安慰劑對(duì)照的=期臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸提高了與肝移植風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)的兩個(gè) 生物標(biāo)志物的水平。
[000引奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1 (CYP7A1)的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可W促進(jìn)膽酸 合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
[0006] 目前申請(qǐng)上市的奧貝膽酸制劑為普通片劑。但奧貝膽酸屬于小劑量、極難溶性藥 物，采用傳統(tǒng)的片劑生產(chǎn)工藝制備出的奧貝膽酸片的溶出度和均勻度指標(biāo)都達(dá)不到較為理 想的數(shù)值。
[0007] 為提高藥物的溶出度，研究者已經(jīng)采取了很多方法，例如在中國(guó)專利申請(qǐng) CNlO 1653423A中公開(kāi)的方法，將藥物和乳糖等特殊輔料被超微粉碎設(shè)備進(jìn)行粉碎化，乳糖 等可與藥物形成氨鍵結(jié)合，防止藥物粒子再聚集，使得藥物與水接觸后迅速崩解，W提高溶 出度。但是，超微粉碎需要大量的能耗，并且藥物的引濕性隨著藥物比表面積的增大而增 強(qiáng)，不利于保存。此外，經(jīng)過(guò)超微粉碎的藥物微粉容易結(jié)聚成團(tuán)，進(jìn)而影響藥物的溶出。專利 CN1839835A中將藥物和聚乙締化咯燒酬依次溶解于分散有機(jī)溶劑中，并作為藥物制劑工藝 的粘合劑溶液來(lái)使用，W達(dá)到提高藥物溶出的目的。但是在該法制備過(guò)程中，需要足夠量的 有機(jī)溶劑才能使其全部溶解，使得制成的軟材過(guò)軟，且藥物可溶性成分會(huì)發(fā)生遷移，導(dǎo)致含 量均勻度不合格，片劑含量波動(dòng)范圍較大，藥效差異增大，在治療時(shí)不能平穩(wěn)控制血壓，引 起患者的血壓波動(dòng)。從而影響產(chǎn)品的療效，同時(shí)還存在有機(jī)溶劑殘留超標(biāo)的問(wèn)題。
[000引同時(shí)非酒精性脂肪肝患者部分伴有吞咽困難癥狀。分散片是一種新劑型，分散片 入水即可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，可增進(jìn)藥物的溶出，有利于藥物的吸收，起效 較快，保證藥物的治療效果。且分散片服用方法更靈活，可W像普通片一樣吞服，也可分散 到水中服用，尤其適合老年人和吞咽困難的患者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中奧貝膽酸普通片劑易出現(xiàn)溶出慢、藥物吸收速度慢 的缺點(diǎn)，本發(fā)明提出了一種奧貝膽酸分散片及其制備方法，W提高奧貝膽酸的溶出速度并 保證療效。
[0010] 技術(shù)方案:為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的奧貝膽酸分散片由如下重量分?jǐn)?shù)的組分制 成:奧貝膽酸1份計(jì)，聚維酬3-15份，增溶劑1-5份，填充劑15-30，崩解劑15-30份，抗粘劑10-20份，助流劑1-5份和潤(rùn)滑劑0.05-2份。
[0011] 其中，所述聚維酬的分子量為5000D~50000D。
[0012] 優(yōu)選地，所述聚維酬為聚維酬K15、聚維酬K30、聚維酬K90中的任意一種或多種。
[0013] 所述增溶劑為吐溫、油酸鐘、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油和聚氧乙締壬烷基酪酸中的任 意一種或幾種；
[0014] 所述崩解劑為簇甲淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和交聯(lián)聚 維酬中的任意一種或多種；
[0015] 所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化娃、硫酸巧和憐酸 氨巧中的任意一種或多種；
[0016] 所述助流劑為滑石粉、硬脂酸儀、微粉硅膠中的任意一種或多種；
[0017] 所述抗黏劑為滑石粉、硬脂酸儀、微粉硅膠中的任意一種或多種；
[0018] 所述潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸儀、微粉硅膠中的任意一種或多種。
[0019] 本發(fā)明還要解決的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述奧貝膽酸分散片的制備方法，包括如 下步驟：
[0020] 取1重量份數(shù)的奧貝膽酸，使用20-200重量份數(shù)的有機(jī)溶劑溶解奧貝膽酸，后加入 3-15重量份數(shù)的聚維酬，劇烈攬拌使之溶解為澄清透明的溶液，后加入1-5重量份數(shù)的增溶 劑，繼續(xù)攬拌0.5-化，得到奧貝膽酸混懸液，將該奧貝膽酸溶液采用減壓干燥或噴霧干燥的 方法制備成干燥的奧貝膽酸固體分散體，將該奧貝膽酸固體分散體與配方量的崩解劑、填 充劑、抗黏劑、助流劑份和潤(rùn)滑劑混合壓片得到奧貝膽酸片劑。
[0021] 其中，所述有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇、95%乙醇、丙酬、乙酸乙醋、二氯甲燒和甲醇中的 任意一種。
[0022] 優(yōu)選地，有機(jī)溶劑溶解奧貝膽酸的方法為磁力攬拌、40-80°C加熱、超聲法和勻質(zhì) 機(jī)攬拌中的任意一種。
[0023] 有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)利用聚維酬為分散介質(zhì)，并采用噴霧干燥 的方法制備固體分散體，增大了藥物的溶解度及溶出速度，促進(jìn)了藥物在體內(nèi)的吸收，提高 了藥物的生物利用度。將固體分散體制備成分散片，增強(qiáng)了患者服藥順應(yīng)性。
【附圖說(shuō)明】
[0024 ]圖1:本發(fā)明中的實(shí)施例6的分散片中奧貝膽酸的體外1小時(shí)的累積溶出度曲線。 具體實(shí)施例：
[0025] W下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，運(yùn)些實(shí)施例僅 用于說(shuō)明本發(fā)明，其不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 奧貝膽酸分散片由W下組份配制而成，按1000片用量： 奧貝臟酸 5. Og 聚維觸 12, 〇居 吐溫（增溶劑） 4留 託糖（填充劑） 80. 0徑
[002引 滑石粉（化粗劑） 斗0. 0邑 策聯(lián)聚維繩（崩解剎） 3瓦0這 微晶纖維素（填充劑） 4.0.0 g 交聯(lián)獲甲基纖維素銅（崩解劑） 25.0居 二氧化譴（潤(rùn)滑劑） ZO徑
[0029] 其制備方法包括如下步驟：
[0030] (1)取奧貝膽酸，溶解于無(wú)水乙醇中，后加入聚維酬，劇烈攬拌使之溶解為澄清透明 的溶液，后加入吐溫，繼續(xù)攬拌0.5-化，得到奧貝膽酸溶液，將該奧貝膽酸溶液采用噴霧干 燥的方法制備成干燥的奧貝膽酸固體分散體；
[0031] 間采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，反復(fù)過(guò)篩混 勻后，直接壓片得到奧貝膽酸分散片。
[0032] 試驗(yàn)結(jié)果：
[00對(duì)可企性:好
[0034] 外觀:光潔美觀
[0035] 分散均勻性:符合規(guī)定
[0036] 平均溶出度:26%
[0037] 實(shí)施例2 奧貝膽酸 見(jiàn)日徑 嚴(yán)維綱 20. 0自 聚氧己婿氯化黯麻礎(chǔ)（增溶劑） 4它 甘露醇（填充劑） 72.0 g
[003引滑在稼（抵楷劑) 40.0 g 交聯(lián)聚維哪（崩解劑） 35. Og 微晶纖維素（填充劑） 側(cè).0呂 交聯(lián)幾甲基纖維素鑰（嶺解劑） 25.. 0魚(yú) 二氧化珪（潤(rùn)滑劑） 2 0 g
[0039] 其制備方法包括如下步驟：
[0040] (1)取奧貝膽酸，溶解于無(wú)水乙醇中，后加入聚維酬，劇烈攬拌使之溶解為澄清透明 的溶液，后加入聚氧乙締氨化藍(lán)麻油，繼續(xù)攬拌0.5-化，得到奧貝膽酸溶液，將該奧貝膽酸 溶液采用噴霧干燥的方法制備成干燥的奧貝膽酸固體分散體；
[0041] 間采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，反復(fù)過(guò)篩混 勻后，直接壓片得到奧貝膽酸分散片。
[0042] 試驗(yàn)結(jié)果：
[004引可企性:好 [0044]脆碎度:符合規(guī)定 [004引外觀:光潔美觀
[0046] 分散均勻性:符合規(guī)定
[0047] 平均溶出度:37%
[004引 實(shí)施例3 奧貝臟驗(yàn) 5.>0.邑 聚維爾 2谷.打邑 油酸巧（增溶劑） 20狂 乳糖（填巧劑） 30.0 g
[0049] 滑石粉（抗粗劑） 50. G g 幾甲基淀粉鑰（崩解刻） 斗己.打邑 微晶纖維素（填充劑） 如.0 g 受聯(lián)緩甲基纖維素銷(xiāo)（崩解劑） 4T..打邑
[0050] 二氧化珪（潤(rùn)滑劑） 4 0這
[0051] 其制備方法包括如下步驟：
[0052] (1)取奧貝膽酸，溶解于無(wú)水乙醇中，后加入聚維酬，劇烈攬拌使之溶解為澄清透明 的溶液，后加入油酸鐘，繼續(xù)攬拌0.5-化，得到奧貝膽酸溶液，將該奧貝膽酸溶液采用噴霧 干燥的方法制備成干燥的奧貝膽酸固體分散體；
[0053] 間采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，反復(fù)過(guò)篩混 勻后，直接壓片得到奧貝膽酸分散片。
[0054] 試驗(yàn)結(jié)果：
[005引可企性:好
[0056] 脆碎度:符合規(guī)定
[0057] 外觀:光潔美觀
[0058] 分散均勻性:符合規(guī)定
[0059] 平均溶出度:50%
[0060] 實(shí)施例4 奧貝膽酸 5. Og 聚維哪 40.0 芭 細(xì)西襲解.('增溶劑） 茹.Q.g 糊精（稀釋劑） 30. 0 g
[0061] 微粉珪膠（沉拖劑） 50. 0 g 交聯(lián)聚維哪（痛解剖） 巧.0屆 微晶纖維素（稀釋劑） 3Q.. 0 g 低取代慧丙基纖維素（崩解劑） 20.0當(dāng) 硬脂酸鎊（潤(rùn)滑劑） 3. 0 g
[0062] 其制備方法包括如下步驟：
[0063] (1)取奧貝膽酸，溶解于無(wú)水乙醇中，后加入聚維酬，劇烈攬拌使之溶解為澄清透明 的溶液，后加入油酸鐘，繼續(xù)攬拌0.5-化，得到奧貝膽酸溶液，將該奧貝膽酸溶液采用噴霧 干燥的方法制備成干燥的奧貝膽酸固體分散體；
[0064] 間采用等量遞加法逐步加入稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，反復(fù)過(guò)篩混 勻后，直接壓片得到奧貝膽酸分散片。
[0065] 試驗(yàn)結(jié)果：
[0066] 可企性:好
[0067] 脆碎度:符合規(guī)定
[0068] 外觀:光潔美觀
[0069] 分散均勻性:符合規(guī)定
[0070] 平均溶出度:65%
[0071] 實(shí)施例5 輿貝膽驗(yàn) 瓦0 g 聚維哪 鉛,0 g 聚氧己歸壬烷基齡酸（增溶劑） 12. 0 g 礎(chǔ)酸氨輯（稀釋劑/抗粗劑） 15. 0 g
[0072] 滑石粉（抗楷劑/稀釋劑） 40. 0徑 交聯(lián)聚維哪（崩解劑） 如.0邑. 硫酸鉤（稀釋劑） 2:1.0輕 緩甲基淀粉納（崩解劑） 40, O g 硬脂酸鐵（消滑劑） 2. Og
[0073] 其制備方法包括如下步驟：
[0074] (1)取奧貝膽酸，溶解于無(wú)水乙醇中，后加入聚維酬，劇烈攬拌使之溶解