一種頭孢羥氨芐片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種抗感染藥物制劑及其制備方法，具體設(shè)及一 種頭抱徑氨節(jié)片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭抱徑氨節(jié)，化學(xué)名為(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-?基苯基）乙酷氨 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸一水合物，具有下式所示的結(jié)構(gòu)：
[0004] 頭抱徑氨節(jié)為半合成的第一代口服頭抱菌素，具有較強(qiáng)的抗革蘭氏陽性菌作用及 一定的抗革蘭氏陰性菌作用，對青霉素酶較穩(wěn)定，且過敏反應(yīng)較少。具有口服吸收好、抗菌 力強(qiáng)、耐酶、療效高，血藥濃度維持時間長和毒性低，半衰期長且不受食物影響和副作用少 等特點(diǎn)。臨床上廣泛用于治療呼吸道、泌尿道、口腔和皮膚軟組織等部位的敏感菌感染。
[0005] 由于頭抱徑氨節(jié)具有上述優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)外應(yīng)用非常廣泛，1984年進(jìn)入我國市場后， 市場銷量逐年上升，現(xiàn)已成為臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗感染藥之一。目前國內(nèi)上市的頭抱 徑氨節(jié)制劑有膠囊劑、分散片、片劑、顆粒、干混懸劑等劑型。然而，由于現(xiàn)有的頭抱徑氨節(jié) 原料在高溫高濕等條件下不穩(wěn)定，易吸濕降解，從而造成制劑產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性較差，不利 于長期存放，給臨床使用中的安全性、有效性帶來隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定性增強(qiáng)、生物利用度提高的 頭抱徑氨節(jié)片劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
[000引一種頭抱徑氨節(jié)片劑，所述頭抱徑氨節(jié)片劑包括W下重量份的組分:頭抱徑氨節(jié) 125~500、淀粉35~60、10%淀粉糊40~120、硬脂酸儀2~6、簇甲基淀粉鋼3~12;其中，所 述頭抱徑氨節(jié)，其X-射線粉末衍射圖在2目為4.27 ± 0.2°、8.52 ± 0.2°、17.13 ± 0.2°、19.92 ±0.2°、20.52±0.2°、21.44±0.2°、23.87±0.2°、25.09±0.2°、25.85±0.2°、29.02± 0.2°處有特征峰;其差示掃描熱量分析圖在189至190°C的范圍內(nèi)有最大吸收峰。
[0009] 進(jìn)一步的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑，所述頭抱徑氨節(jié)由W下方法制備：
[0010] (1)將頭抱徑氨節(jié)粗品溶于四氨巧喃與水的混合溶劑A中，滴加氨水調(diào)PH值7.6-8.2；
[0011] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.5-7.0，然后緩慢滴加2-下酬與氯仿的混 合溶劑B，邊加邊攬拌；
[0012] (3)降溫至-10°C~5°C，結(jié)晶，養(yǎng)晶；
[0013] (4)過濾，得固體，在30°C~40°C減壓干燥2~4小時，即得頭抱徑氨節(jié)。
[0014] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑，所述步驟(1)中，頭抱徑氨節(jié)粗品與混合溶劑A的重 量:體積比為Ig: 6-10mL所述混合溶劑A中四氨巧喃與水的體積比為1:2。
[0015] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑，所述步驟(2)中，所述混合溶劑B的體積為混合溶劑 A體積的0.4倍，其中2-下酬與氯仿的體積比為1:0.3;攬拌轉(zhuǎn)速為15-25轉(zhuǎn)/分。
[0016] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑，所述步驟(3)中，養(yǎng)晶時間為2~6小時。
[0017] -種上述頭抱徑氨節(jié)片劑的制備方法，包括W下步驟：
[001引（1)將淀粉、簇甲淀粉鋼過120目篩備用；
[0019] (2)將淀粉與頭抱徑氨節(jié)預(yù)混，加入制好的10%淀粉糊濕混，制軟材出料；
[0020] (3)用16目篩制濕顆粒，通風(fēng)干燥，用搖擺式顆粒機(jī)18目篩整粒；
[0021] (4)加入硬脂酸儀和簇甲淀粉鋼與干顆?；旌铣隽?；
[0022] (5)壓片。
[0023] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑的制備方法，所述步驟(2)中10%淀粉糊的溫度為 35-55°C，預(yù)混時間1-2分鐘，濕混時間5~10分鐘。
[0024] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑的制備方法，所述步驟(3)中通風(fēng)干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為 85°C。
[0025] 優(yōu)選的，上述頭抱徑氨節(jié)片劑的制備方法，所述步驟(4)中混合時間為25分鐘。
[0026] 此外，上述頭抱徑氨節(jié)片劑，該頭抱徑氨節(jié)片劑還包括薄膜衣;該薄膜衣由胃溶包 衣粉、95 %乙醇、純化水制備而成。
[0027] -種制備上述含有薄膜衣的頭抱徑氨節(jié)片劑的方法，包括W下步驟：
[002引（1)將淀粉、簇甲淀粉鋼過120目篩備用；
[0029] (2)將淀粉與頭抱徑氨節(jié)預(yù)混，加入制好的10%淀粉糊濕混，制軟材出料；
[0030] (3)用16目篩制濕顆粒，通風(fēng)干燥，用搖擺式顆粒機(jī)18目篩整粒；
[0031] (4)加入硬脂酸儀和簇甲淀粉鋼與干顆?；旌铣隽希?br>[0032] (5)壓片；
[0033] (6)先用95%乙醇加純化水稀釋成90%乙醇，然后W90%乙醇為溶劑，加入胃溶包 衣粉適量，攬拌均勻，配制成8 %的胃溶包衣液；
[0034] (7)取步驟(6)所得頭抱徑氨節(jié)片置高效包衣鍋中，噴入步驟(6)所得的包衣液進(jìn) 行包衣，包衣后常溫干燥25分鐘，即得頭抱徑氨節(jié)薄膜衣片。
[0035] 優(yōu)選的，制備上述含有薄膜衣的頭抱徑氨節(jié)片劑的方法，所述步驟(2)中10%淀粉 糊的溫度為35-55°C，預(yù)混時間1 -2分鐘，濕混時間5~10分鐘。
[0036] 優(yōu)選的，制備上述含有薄膜衣的頭抱徑氨節(jié)片劑的方法，所述步驟(3)中通風(fēng)干燥 的進(jìn)風(fēng)溫度為85°C。
[0037] 優(yōu)選的，制備上述含有薄膜衣的頭抱徑氨節(jié)片劑的方法，所述步驟(4)中混合時間 為25分鐘。
[0038] 優(yōu)選的，制備上述含有薄膜衣的頭抱徑氨節(jié)片劑的方法，所述步驟(7)中，包衣條 件為:風(fēng)溫42°C;鍋轉(zhuǎn)速24轉(zhuǎn)/分;噴速4ml/分;包衣增重約2%。
[0039] 本發(fā)明通過選擇結(jié)晶溶劑、控制結(jié)晶條件，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的頭抱 徑氨節(jié)，該頭抱徑氨節(jié)的X-射線粉末衍射圖（見附圖1)、差示掃描熱量分析圖（見圖2)與現(xiàn) 有技術(shù)不同。由于該頭抱徑氨節(jié)具有優(yōu)良的的藥學(xué)特性，其制備的片劑不僅在高溫(60°C)、 高濕(75%±5%RH)和強(qiáng)光(4500±500LX)條件下雜質(zhì)含量無顯著改變，從而使藥物制劑的 穩(wěn)定性大大提高;而且藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，與市售頭抱徑氨節(jié)片劑相比，本發(fā)明頭抱徑 氨節(jié)片劑的生物利用度還得到了顯著提高。
【附圖說明】
[0040] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭抱徑氨節(jié)的X-射線粉末衍射圖譜。
[0041] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭抱徑氨節(jié)的差示掃描熱量分析圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0043] 實(shí)施例1本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)的制備
[0044] (1)將頭抱徑氨節(jié)粗品100g溶于800ml體積比1:2的四氨巧喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調(diào)PH值8.0;
[0045] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.8,然后緩慢滴加320ml體積比為1:0.3的 2-下酬與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攬拌，攬拌轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分；
[0046] (3)降溫至5°C，結(jié)晶，養(yǎng)晶4小時；
[0047] (4)過濾，得固體，在35°C減壓干燥燥3小時，即得頭抱徑氨節(jié)97.92g。
[0048] 本實(shí)施例制備得到的頭抱徑氨節(jié)使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖在 2 白為 4.27 ±0.2。、8.52 ±0.2。、17.13 ±0.2。、19.92 ±0.2。、20.52 ±0.2。、21.44± 0.2。、 23.87±0.2°、25.09±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°處有特征峰，如圖 1所示;其X-射線 粉末衍射圖其差示掃描熱量分析圖在189至190°C的范圍內(nèi)有最大吸收峰，如圖2所示。高效 液相色譜測定其純度為99.99%。
[0049] 實(shí)施例2本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)的制備
[0050] (1)將頭抱徑氨節(jié)粗品100g溶于600mL體積比1:2的四氨巧喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調(diào)PH值至8.2;
[0051 ] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為7.0，然后緩慢滴加240ml體積比為1:0.3的 2-下酬與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攬拌，攬拌轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分；
[0052] (3)降溫至-1(TC，結(jié)晶，養(yǎng)晶2小時；
[0053] (4)過濾，得固體，在30°C減壓干燥2小時，即得頭抱徑氨節(jié)97.31mg。
[0054] 本實(shí)施例制備得到的頭抱徑氨節(jié)的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實(shí) 施例1，高效液相色譜測定其純度為99.97%。
[0055] 實(shí)施例3本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)的制備
[0056] (1)將頭抱徑氨節(jié)粗品100g溶于1000 mL體積比1:2的四氨巧喃與水的混合溶劑A 中，滴加氨水調(diào)PH值至7.6;
[0057] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.5，然后緩慢滴加400ml體積比為1:0.3的 2-下酬與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攬拌，攬拌轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分；
[005引（3)降溫至0°C，結(jié)晶，養(yǎng)晶6小時；
[0059] (4)過濾，得固體，在40°C減壓干燥4小時，即得頭抱徑氨節(jié)96.27mg。
[0060] 本實(shí)施例制備得到的頭抱徑氨節(jié)的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實(shí) 施例1，高效液相色譜測定其純度為99.95%。
[0061] 實(shí)施例4本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)片劑的制備(規(guī)格0.125g/片）
[0062] 處方:實(shí)施例1方法制備的頭抱徑氨節(jié)125g、淀粉55g、10%淀粉糊40g、硬脂酸儀 2g、簇甲基淀粉鋼3g。
[0063] 制備；
[0064] (1)將淀粉、簇甲淀粉鋼過120目篩備用；
[0065] (2)將淀粉與頭抱徑氨節(jié)預(yù)混1-2分鐘，加入制好的溫度為35-55°C的10%淀粉糊 濕混5~10分鐘，制軟材出料；
[0066] (3)用16目篩制濕顆粒，進(jìn)風(fēng)溫度85°C通風(fēng)干燥，用搖擺式顆粒機(jī)18目篩整粒；
[0067] (4)加入硬脂酸儀和簇甲淀粉鋼與干顆?；旌?5分鐘出料；
[0068] (5)壓片。
[0069] 實(shí)施例5本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)片劑的制備(規(guī)格0.25g/片）
[0070] 處方:實(shí)施例2方法制備的頭抱徑氨節(jié)250g、淀粉35g、10%淀粉糊60g、硬脂酸儀 3g、簇甲基淀粉鋼6g。
[0071] 制備同實(shí)施例4。
[0072] 實(shí)施例6本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)片劑的制備(規(guī)格0.5g/片）
[0073] 處方:實(shí)施例3方法制備的頭抱徑氨節(jié)500g、淀粉60g、10%淀粉糊120g、硬脂酸儀 6g、簇甲基淀粉鋼12g。
[0074] 制備同實(shí)施例4。
[0075] 實(shí)施例7本發(fā)明頭抱徑氨節(jié)薄膜衣片劑的制備(規(guī)格0.125g/片）
[0076] 處方:實(shí)施例1方法制備的頭抱徑氨節(jié)125g、淀粉50g、10%淀粉糊44g、硬脂酸儀 2.5g、簇甲基淀粉鋼