用于治療紅斑痤瘡或紅臉相關(guān)皮膚病的含黃連素或其類似物的組合物的制作方法
【專利說明】用于治療紅斑瘦瘡或紅臉相關(guān)皮膚病的含黃連素或其類似物 的組合物
[0001] 本申請(qǐng)是2010.06.30提交的CN 201080030303.8,題為"用于治療紅斑瘦瘡或紅臉 相關(guān)皮膚病的含黃連素或其類似物的組合物"的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 1.紅斑瘦瘡及其主要癥狀：
[0004] 紅斑瘦瘡是一種慢性皮膚病，主要表現(xiàn)為面部，尤其是面部中央?yún)^(qū)的發(fā)紅和腫脹。 其它受影響區(qū)域包括頭皮、頸、耳、胸、背和眼。紅斑瘦瘡的特征是面部潮紅、紅斑、毛細(xì)血管 擴(kuò)張和伴有丘疹和脈瘤的炎癥發(fā)作，W及在嚴(yán)重情況下的肥大性酒糟鼻。通常不存在粉 刺1。
[0005] 患有紅斑瘦瘡的病人大部分面部皮膚敏感度增加且干燥，具有脫屑性面部皮炎， 面部浮腫，且有肉芽腫性丘疹結(jié)節(jié)2。根據(jù)臨床和組織學(xué)特征，疾病可分成4小類：（a)紅斑毛 細(xì)血管擴(kuò)張型、（b)丘疹脈瘤型、（C)增生肉芽腫型、和（d)眼部型，每種都有=種嚴(yán)重程度 (輕微、中度、嚴(yán)重) 3。疾病過程通常是慢性的，伴有反復(fù)的緩解和復(fù)發(fā)。
[0006] 2.其它紅臉相關(guān)皮膚病
[0007] 紅斑瘦瘡是最常見的紅臉皮膚病。其它有癥狀相似性和可能的共同病因的紅臉相 關(guān)皮膚病包括尋常瘦瘡、脂溢性皮炎、光照性皮炎和接觸性皮炎。運(yùn)些紅臉相關(guān)疾病可能是 有發(fā)熱感，潮紅敏感性或具有強(qiáng)烈敏感性的燒灼感 4?；加屑t斑瘦瘡和其它紅臉相關(guān)皮膚病 的病人常對(duì)環(huán)境和外部因素極度敏感5。類固醇誘導(dǎo)的紅斑瘦瘡樣皮炎（或類固醇紅斑瘦 瘡)是一種丘疹或脈瘤性損傷，具有紅斑和水腫基底，伴有或不伴有毛細(xì)管擴(kuò)張，該疾病是 由于長(zhǎng)期對(duì)面部施用外用類固醇，或者是在停止外用類固醇后的反彈癥狀 6'7(Chen AY Zirwas MJ，2009;Lee DH，Li K，Suh DH2008KEGFR抑制物，例如西妥昔單抗、吉非替尼 (gefitinib)在30-90%的病人中導(dǎo)致面部或其它皮膚區(qū)域的瘦瘡樣皮炎，包括丘疹脈瘤性 反應(yīng)、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、和發(fā)紅，還可能被細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus)重疊感染8'9(Wollenberg AJroth J等，2010;Lacouture ME,Maitland ML等， 2010)。
[000引 3.紅斑瘦瘡病理
[0009] 紅斑瘦瘡的病因并未被完全理解。已提出各種會(huì)引起紅斑瘦瘡發(fā)生和表現(xiàn)的因 素。但是，其中任何一種都不是絕對(duì)肯定的1。
[0010] 3.1.遺傳學(xué)貢獻(xiàn)
[0011] 早期研究表明，潮紅作為面部紅斑瘦瘡的最早表現(xiàn)，有遺傳傾向性W。另外，報(bào)道了 谷脫甘膚S-轉(zhuǎn)移酶MU-I (GSTM1)和谷脫甘膚S-轉(zhuǎn)移酶目1 (GSTT1)空白基因型與紅斑瘦瘡的 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)11。
[0012] 3.2.炎癥和先天性免疫系統(tǒng)
[0013] 隨著紅斑瘦瘡發(fā)展，炎癥損傷也變得明顯。與尋常瘦瘡不同，炎癥性紅斑瘦瘡不是 毛囊皮脂腺單元的細(xì)菌性疾病。取自紅斑瘦瘡病人的皮膚樣品中通常不存在粉刺，而僅鑒 定出正常菌群U。紅斑瘦瘡的炎癥階段可被認(rèn)為是慢性無(wú)菌蜂窩織炎的一種形式U。雖然檢 測(cè)到微生物的存在是紅斑瘦瘡的一種可能誘因，結(jié)果并非是排他性的1±。毛囊蠕形蛾 (Demodex folliculorum mites)被認(rèn)為是共生性的，在紅斑瘦瘡中并不是重要的病因，雖 然由于蛾的炎癥反應(yīng)可能會(huì)加重癥狀M。
[0014]化masaki等在紅斑瘦瘡病人的皮膚損傷中通過組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)了異常高水平的 導(dǎo)管素（cathelicidin)。發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管素刺激的人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞使IL-8釋放增加。在小鼠 皮膚內(nèi)注射導(dǎo)管素導(dǎo)致炎癥變化，伴有在人類紅斑瘦瘡皮膚病中特征性的嗜中性粒細(xì)胞浸 潤(rùn)和微血管增加1S。導(dǎo)管素在免疫學(xué)上可能具有雙重作用，因?yàn)樗赏瑫r(shí)殺死微生物和刺激 宿主炎癥應(yīng)答，例如誘導(dǎo)IL-8釋放1S。發(fā)現(xiàn)在紅斑瘦瘡中增加的其它炎癥細(xì)胞因子包括IL-I 曰和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子e-2i7'"。
[00巧]3.3.血管調(diào)節(jié)劑
[0016] 炎癥調(diào)節(jié)劑可能引起在紅斑瘦瘡病人中觀察到的血管擴(kuò)張。例如，已提到P物質(zhì)、 組胺、5-徑色胺、細(xì)胞內(nèi)緩激膚或前列腺素 I9DSmith等報(bào)導(dǎo)了紅斑瘦瘡中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 及其受體的表達(dá)增加2*^
[0017] 4.當(dāng)前紅斑瘦瘡管理
[0018] 在治療紅斑瘦瘡中已使用了許多抗生素，例如四環(huán)素和多西環(huán)素。已提出運(yùn)些抗 生素賦予消炎作用而不是抗微生物作用。然而其它消炎藥在治療紅斑瘦瘡中無(wú)效。免疫抑 制劑，例如皮質(zhì)類固醇通常使紅斑瘦瘡的炎癥狀況惡化1。
[0019] 外用甲硝挫和一些系統(tǒng)性抗生素常用作紅斑瘦瘡的一線治療。口服四環(huán)素、多西 環(huán)素和米諾環(huán)素常用于治療紅斑瘦瘡?？诜股氐男ЯΩ赡苁怯捎谙鬃饔?，而不是 抗生素作用 21。美國(guó)抑A于2002年批準(zhǔn)了壬二酸的15%凝膠用于輕度到中度紅斑瘦瘡的外用 治療22。其它W "標(biāo)示外"方式使用的傳統(tǒng)外用藥包括克林霉素、橫胺醋酷胺和硫橫，但其機(jī) 制尚不很清楚。
[0020] 5.黃連素在非皮膚病中的應(yīng)用
[0021 ]黃連素（天然黃18、6-二氨-9,10-二甲氧基苯并（g)-l ,3-苯并二惡茂（5,6-a)哇 嗦）是一種存在于草本植物，例如黃連屬（黃連（Coptid is rhizome))、黃築、黃岑 (Scutellaria baicalensis)、亮葉十大功勞(Mahonia aquifolium)和小築中的異哇嘟生 物堿23。發(fā)現(xiàn)黃連素及其衍生物具有抗微生物和抗追活性。其可對(duì)許多種病原體，例如真菌、 酵母菌、寄生蟲、細(xì)菌和病毒見效 24。發(fā)現(xiàn)黃連素還具有其它可能的益處。例如，其有治療高 血膽固醇、屯、血管疾病、糖尿病和腫瘤的潛力25。
[0022] 黃連素還具有消炎功能，但其確切機(jī)制尚未知。近來，一些研究人員報(bào)導(dǎo)黃連素的 消炎機(jī)制是由環(huán)加氧酶-2(C0X-2)通路介導(dǎo)的，因?yàn)镃0X-2在炎癥中增加的前列腺素合成中 起到了關(guān)鍵作用 26。在一些用于治療沙眼的滴眼液或眼膏中用黃連素作為一種成分27。
[0023] 6.黃連素在皮膚病中的應(yīng)用
[0024] 美國(guó)專利#6440465設(shè)及葡糖胺的外用皮膚制劑，其具有含黃連素的軟化劑基底， 用于治療銀屑病28。專利申請(qǐng)#20050158404設(shè)及一種口服給藥的營(yíng)養(yǎng)品、飲食補(bǔ)劑或藥物組 合物，其含有維生素 A、維生素 E、砸、維生素 B6、鋒、銘、和黃連素的草本來源，用于治療瘦 瘡29。美國(guó)專利#6974799設(shè)及外用組合物，含有S膚(N-棟桐酷基-Gly-Hi S-Ly S)和四膚(N-棟桐酷基-Gly-Gln-Pro-Arg),用于治療衰老的可見跡象，包括皺紋、伸展紋、黑眼圈W。制劑 可含有額外組分，包括黃連素。在運(yùn)些發(fā)明中，黃連素作為許多成分之一納入，且其濃度未 明確。
[0025] 專利申請(qǐng)#20040146539設(shè)及有瘦身和調(diào)理緊致抗衰老益處的外用營(yíng)養(yǎng)組合物，其 可用于治療皮膚老化、皺紋、皮膚脫屑、瘦瘡、紅斑瘦瘡和其它皮膚問題 31。該發(fā)明的組合物 包含選自數(shù)種藥物的抗菌劑，包括黃連素。在運(yùn)些營(yíng)養(yǎng)組合物中，黃連素作為許多成分之一 納入，且其濃度未明確。有一種10%亮葉十大功勞霜(Relieva?，加拿大阿波羅制藥公司 (Apollo Pharmaceutical Canada Inc)),其含有0.1%黃連素，用于治療銀屑病32。
[0026] 黃連素在治療紅斑瘦瘡和其它紅臉相關(guān)皮膚病中的療效是未知的。迄今，沒有直 接證據(jù)提示黃連素可改善紅斑瘦瘡癥狀。
[0027] 發(fā)明描述
[0028] 需要一種治療紅斑瘦瘡和其它相關(guān)皮膚病的副作用最小的有效療法。本發(fā)明設(shè)及 安全有效地治療紅斑瘦瘡和其它紅臉相關(guān)皮膚病，例如瘦瘡、脂溢性皮炎、接觸性皮炎和光 照性皮炎的外用藥物制劑。本發(fā)明認(rèn)識(shí)到目前可得的含黃連素作為組分的外用藥物制劑或 經(jīng)實(shí)驗(yàn)配方中的缺陷，從而改善了該缺陷。
[0029] 有一系列證據(jù)表明在使用純化黃連素或含黃連素草本提取物的動(dòng)物研究和人類 臨床實(shí)驗(yàn)中，黃連素是一種藥物活性組分。在許多疾病指征，例如細(xì)菌和真菌感染和屯、血管 疾病的治療中，有時(shí)獲得黃連素統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的結(jié)果。在用富含黃連素的提取物制劑治療銀 屑病的試驗(yàn)中，也獲得了有效結(jié)果，雖然黃連素對(duì)銀屑病的效力還未被接受。運(yùn)些結(jié)果提 示，黃連素可作用于分子祀標(biāo)，導(dǎo)致一些分子通路和細(xì)胞功能的改變，如本專利申請(qǐng)背景技 術(shù)部分所述。
[0030] 在許多藥物化合物的藥理研究中已清楚顯示，一種藥物活性化合物必需在體內(nèi)或 受影響組織內(nèi)存在超過一定的藥物闊值濃度，W實(shí)現(xiàn)有意義的生物學(xué)和藥物學(xué)效果，從而 在受治個(gè)體中起到療效。在含有一種或多種植物提取物的草藥制品中，存在多種活性藥物 成分。在大多數(shù)使用草藥制品的口腔或外用途徑的治療中，各種藥物成分W低于闊值的濃 度存在于治療個(gè)體的身體或受影響組織內(nèi)。然而，來自相同或不同植物的幾種化合物可能 作用于相同分子祀標(biāo)，或者來自相同或不同植物的幾種化合物可能作用于同一生物途徑中 的不同分子祀標(biāo)。結(jié)果，各種化合物一致作用，產(chǎn)生有意義的生物學(xué)和藥物學(xué)效應(yīng)，從而產(chǎn) 生療效。
[0031] 當(dāng)草藥制劑不能在受治療個(gè)體中產(chǎn)生療效時(shí)，可能是由于其中所含的一種本應(yīng)藥 物活性的化合物在受治療個(gè)體中濃度太低，而該化合物本身或與制劑中的化合物組合不能 產(chǎn)生有意義的生物學(xué)和藥物學(xué)效果。實(shí)際上，鑒定和分離出了許多用于草藥制劑的重要藥 物化合物(單化學(xué)實(shí)體）。用運(yùn)些純化合物的療效通常超過含運(yùn)些化合物的草藥制劑可實(shí)現(xiàn) 的療效。
[0032] 幾世紀(jì)來，已用富含黃連素植物提取物的外用草藥制劑治療各種疾病，包括各種 皮膚病，例如銀屑病、瘦瘡、濕疹等。運(yùn)些外用植物制劑獲得了各式各樣的結(jié)果。在一些制劑 中，含黃連素的提取物由構(gòu)成制劑的約10%各種成分組成。估計(jì)外用總制品中的黃連素化 合物占最終制劑的約0.1 % (w/w)32。
[0033] 基于上述論述，我們研究了不同濃度的黃連素在體外對(duì)可能參與紅斑瘦瘡發(fā)病的 生物學(xué)途徑的效果。基于上述的結(jié)果和論述，我們開發(fā)了含確定百分?jǐn)?shù)黃連素的化學(xué)上明 確的外用藥物制劑，其濃度高于含草藥黃連素的傳統(tǒng)藥物制劑中黃連素濃度。接著，我們?cè)?紅斑瘦瘡病人受影響皮膚區(qū)域上測(cè)試了運(yùn)些制劑。我們的發(fā)現(xiàn)表明，含0.1