常山堿鹽酸鹽及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及穩(wěn)定的常山堿鹽酸鹽及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前追疾在全球尤其是一些不發(fā)達(dá)地區(qū)流行的形勢依然十分嚴(yán)峻，越來越普遍的 多重耐藥蟲株的出現(xiàn)，急需研發(fā)抗追新藥和配伍新的藥物治療方案。
[0003] 追疾是眾所周知的原生動物疾病，是非洲、東南亞、南美的熱帶、亞熱帶國家最常 見的傳染性疾病之一。全世界每年有2.25億人口感染追疾，并有78.1萬人死于追疾。在大多 數(shù)追疾流行地區(qū)，越來越普遍的多重耐藥蟲株極大地降低了目前抗追藥對該疾病的預(yù)防和 治療作用。尤其令人擔(dān)憂的是，對人體健康和生命威脅最大的人惡性追不僅對一線用藥氯 哇等哇嘟類抗追藥產(chǎn)生了耐藥性，而且最近已有對目前常用的青葛素類抗追藥也產(chǎn)生了耐 藥性的報道。倘若運種對青葛素類抗追藥產(chǎn)生耐藥性的惡性追蟲株蔓延，運種疾病將無藥 可醫(yī)。因此，追疾臨床治療急需新一代的抗追藥的研發(fā)與問世。
[0004] 目前抗追藥物的研發(fā)主要依賴于對原有藥物的結(jié)構(gòu)改造及經(jīng)驗篩選，而多重耐藥 蟲株的一個特點就是對于結(jié)構(gòu)類似的同類抗追藥極易產(chǎn)生耐藥性，從而使運些結(jié)構(gòu)類似的 抗追藥失去治療價值。青葛素類抗追藥的特點之一就是其化學(xué)結(jié)構(gòu)和哇嘟類抗追藥迴然不 同，所W其在追疾的治療上取得很大的成功。鑒于上述，應(yīng)當(dāng)有必要盡早進(jìn)行新型結(jié)構(gòu)的新 一代抗追藥物的研發(fā)，而新抗追藥的研發(fā)和化學(xué)治療方案的合理規(guī)范執(zhí)行，無疑將對世界 范圍內(nèi)消除追疾起著重要作用。
[0005] 常山為我國中醫(yī)藥寶庫中經(jīng)典的抗追藥物，其抗追療效卓著，卻因強烈的致嘔吐 副作用極大的限制了其臨床上的廣泛應(yīng)用。
[0006] 常山為虎耳草科植物黃常山的干燥根。中醫(yī)認(rèn)為，常山苦、辛、寒，歸肝、脾、屯、經(jīng)， 常用于寒熱往來、日追、間日追、新久追疾、老疲積飲等癥。常山主要活性成分是哇挫酬類生 物堿，包括常山堿、異常山堿和常山堿丙3種?，F(xiàn)代研究證實，常山具有抗阿米己原蟲、抗鉤 端螺旋體、抗病毒、抗腫瘤、抗屯、律失常、降壓、催吐W及興奮子宮平滑肌等作用，臨床上主 要用于治療追疾、雞球蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲病等疾病。
[0007] 常山是中醫(yī)重要的抗追中藥之一，在明、清W前大多數(shù)中藥抗追方劑均W常山為 主藥，由于常山的嘔吐等副作用，在明、清時期，建立了 W小柴胡湯為主的"和法"來治療追 疾，W期代替W常山為主的"峻烈"的抗追中藥方劑。雖然小柴胡湯減少了毒副作用，但其抗 追療效明顯不如常山，因此常山一直在中醫(yī)藥抗追臨床中起著至關(guān)重要的作用。
[000引現(xiàn)代藥理學(xué)和化學(xué)的研究表明，常山具有良好的抗追活性，其主要的活性成分是 常山堿和異常山堿，其中常山堿的活性為奎寧的100倍。KobayasM等研究發(fā)現(xiàn)常山堿、異常 山堿抗惡性追原蟲的ECsq值分別為2.OXlCT 7和1.6 X 抗追原蟲的ECsq分別為7.6 XlCTii和2.9Xl(TWm0l/L。常山堿、異常山堿及衍生物體外抗兩種惡性追原蟲(FCR-3和Kl) 活性均比對照藥品氯哇和青葛素好，其中常山堿的ECso分別為7.0X1(TW(FCR-3)和1.2X 10-9化l)mol/L，異常山堿的EC日日值分別為3.4X10-9(FCR-3)和1.8X10- 9化l)mol/L，而氯哇 的EC日O分別為1.8 X 10-9(FCR-3)和1.3 X 10-7化I )mol/L。
[0009] 常山雖然具有如此高的抗追效價，但卻未能被發(fā)展成抗追新藥。其中一個重要原 因在于常山堿不穩(wěn)定。本發(fā)明人通過對常山及其有效成分研究發(fā)現(xiàn)，常山堿的成藥性存在 W下幾個重要問題:第一，常山藥材中常山堿含量極低，約萬分之一，從中藥常山中分離制 備常山純品極其困難;第二，常山堿極不穩(wěn)定，非常容易轉(zhuǎn)化成異常山堿，二者在一定條件 下相互轉(zhuǎn)化，例如，將常山堿溶液在常溫溶液狀態(tài)下放置，經(jīng)HPLC檢測發(fā)現(xiàn)，在1小時之內(nèi)就 會有部分常山堿轉(zhuǎn)化成異常山堿，此后常山堿的含量不斷降低而異常山堿的含量不斷升 高，直至二者達(dá)到動態(tài)平衡，但二者總和與常山堿的量基本不變;第=，在化學(xué)合成方面，常 山堿不穩(wěn)定，衍生化反應(yīng)得率過低。
[0010] 本發(fā)明人在研究中通過成鹽工藝解決了常山堿不穩(wěn)定的問題，通過對常山堿鹽酸 鹽制備工藝的建立，解決了常山堿穩(wěn)定性極差難W廣泛應(yīng)用的技術(shù)瓶頸。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 因此，本發(fā)明的目的在于提供穩(wěn)定的常山堿鹽酸鹽。本發(fā)明人在遇到常山堿極不 穩(wěn)定運個實際難題W后，進(jìn)行了大量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將常山堿鹽酸化成常山堿鹽酸鹽后， 常山堿鹽酸鹽溶液的穩(wěn)定性較常山堿溶液大大增加，而且常山堿鹽酸鹽的水溶性較常山堿 也大大增加。由此，本發(fā)明人建立了一套流程簡單，質(zhì)量可控，得率適中的常山堿鹽酸鹽制 備工藝，從而解決了常山堿難W規(guī)?；a(chǎn)的問題，并且常山堿鹽酸鹽的藥效也有所提升。 [0012 ]本發(fā)明一方面提供一種常山堿鹽酸鹽。
[0013] 本發(fā)明進(jìn)一步提供所述常山堿鹽酸鹽的制備方法，其包括W下步驟：
[0014] 將常山用乙醇優(yōu)選70%的乙醇熱回流提取得到常山總生物堿；
[0015] 將常山總生物堿溶解于乙醇優(yōu)選無水乙醇中，然后向其中通入鹽酸氣體得到沉淀 物；
[0016] 將所得到的沉淀物用乙醇優(yōu)選50%~100%的乙醇重結(jié)晶得到常山堿鹽酸鹽。 [0017] 本發(fā)明所述的常山為虎耳草科植物黃常山（Die虹Oa febri化gaLour.)的干燥根。
[0018] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的如上所述的常山堿鹽酸鹽和 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0019] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可將本發(fā)明所述的常山堿鹽酸鹽直接或間接加入制備不同劑型 時所需的藥學(xué)上可接受的各種常用輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，W常規(guī)藥物 制劑方法，制成適合于口服或胃腸外(靜脈內(nèi)或皮下)給藥的常用制劑如片劑、膠囊劑、注射 液、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、錠劑、霜劑、混懸液等。其中，填充劑如淀粉、乳糖、 薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸;崩解劑如瓊脂、碳酸巧、±豆淀粉或木馨淀粉、海藻酸、某些娃 酸鹽和碳酸鋼、低取代徑丙基纖維素；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固體聚乙二 醇、月桂硫酸鋼;粘合劑如簇甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙締化咯酬、薦糖和阿拉伯膠。
[0020] 本發(fā)明所述藥物制劑的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括使用者的年 齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、使用時間、代謝速率、病程嚴(yán) 重程度W及診治醫(yī)師的主觀判斷。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途 徑和患者的年齡和體重而改變。
[0021] 本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的常山堿鹽酸鹽或包含其的藥物組合物在制備預(yù)防 和/或治療由追原蟲引起的疾病的藥物中的用途。所述追原蟲特別是多重耐藥蟲株。由追原 蟲引起的疾病特別是追疾。
[0022] 本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的常山堿鹽酸鹽或包含其的藥物組合物在制備預(yù)防 和/或治療追疾、雞球蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲病的藥物中的用途。
[0023] 本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的常山堿鹽酸鹽或包含其的藥物組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗屯、律失常、或降壓等。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明制備的常山堿鹽酸鹽的Ih-NMR譜。
[0025] 圖2為本發(fā)明制備的常山堿鹽酸鹽的HPLC圖（配制后化測定）。
[0026] 圖3為常山堿的HPLC圖（配制后化測定）。
[0027] 圖4為本發(fā)明制備的常山堿鹽酸鹽的HPLC圖（配制后28化測定）。
[002引圖5為常山堿的HPLC圖（配制