一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療心血管疾病的中藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們生活水平的提高，各種嚴(yán)重危害人類生命的疾病患病率逐年攀升，其中， 如心血管疾病，如冠心病。引起心肌缺血最常見的病因是冠狀動脈及其分支的粥樣硬化。弓丨 起動脈硬化除與年齡有關(guān)外，高血壓、高血脂、高膽固醇、糖尿病可以加速加重動脈硬化的 發(fā)生和發(fā)展。缺血性心臟病已成為目前影響人類健康和威脅生命的疾病之一。預(yù)防和治療 缺血性心臟病也得到了人們的關(guān)注。目前中西醫(yī)治療中，均已開發(fā)出大量的藥物并在臨床 上使用。但也存在著各種問題，西藥長期服用，可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)等不良反 應(yīng)。在臨床治療過程中，傳統(tǒng)中藥占有比較重要的地位，而某些中成藥中含有冰片，易傷陽 耗氣。長期使用，反而會使心臟功能減弱。
[0003] 《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，中藥成方制劑，第2冊》公開了保心寧片的制備 方法，其中日服用量較大，且三七為藥材粉末入藥，進一步增加了服用量(規(guī)格為0.25g，日 服用量3~6片/次3次/日）；專利申請?zhí)枮?01210253441.3專利公開了一種治療心絞痛、心 律失常及冠心病的中藥制劑及制備方法，由丹參、三七、當(dāng)歸、枳殼四味藥材組成，與保心寧 片的藥物組成相比缺少生姜，且通過本發(fā)明藥效學(xué)對比實驗驗證在治療心臟缺血/再灌注 損傷、急性心肌缺血等方面效果低于本發(fā)明保心寧藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法，本發(fā)明制 備的中藥組合物經(jīng)藥效學(xué)實驗證實其質(zhì)量穩(wěn)定、可靠、有效，該中藥組合物針對患者需要可 制備不同劑型，攜帶方便，易服用。
[0005] 本發(fā)明的中藥組合物的原料組成是丹參提取物50~200重量份，三七總皂苷30~ 120重量份，枳殼提取物30~120重量份，當(dāng)歸、生姜提取物30~200重量份，當(dāng)歸、生姜揮發(fā) 油包合物5~40重量份。
[0006] 本發(fā)明的中藥組合物的優(yōu)選原料組成是丹參提取物100~200重量份，三七總皂苷 50~100重量份，枳殼提取物50~100重量份，當(dāng)歸、生姜提取物50~15重量份，當(dāng)歸、生姜揮 發(fā)油包合物10~30重量份。
[0007] 本發(fā)明的中藥組合物，最佳原料重量份為:丹參提取物110重量份，三七總皂苷50 重量份，枳殼提取物50重量份，當(dāng)歸、生姜提取物100重量份，當(dāng)歸、生姜揮發(fā)油包合物20重 量份。
[0008] 本發(fā)明的中藥組合物，按如下制備方法制備而成的：
[0009] (1)丹參提取物的制備：
[0010]取丹參藥材，粉碎成粗粉，用6~10倍量的60~80 %的乙醇回流提取3次，每次1~2 小時，濾過，合并濾液，濃縮至適量，干燥，得干膏粉;藥渣加6~10倍量水煎煮2~3次，每次 0.5~1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至適量，干燥，得干膏粉;將上述干膏粉合并，粉碎，過 篩，即得丹參提取物。
[0011] (2)三七總皂苷的制備：
[0012] 取三七藥材，粉碎成粗粉，用6~10倍量的75~85%乙醇回流提取2次，每次1~2小 時，濾過，回收乙醇，減壓濃縮，上樣于大孔樹脂，依次經(jīng)過水、30%、40~70%乙醇洗脫，收 集40~70 %乙醇洗脫液，濃縮，減壓干燥，即得三七總皂苷。
[0013] (3)枳殼提取物的制備：
[0014]取枳殼藥材，粉碎成粗粉，用6~10倍量的60~80 %乙醇回流提取3次，每次1~2小 時，濾過，合并濾液，減壓濃縮，干燥，即得枳殼提取物。
[0015] (4)當(dāng)歸、生姜提取物的制備：
[0016] 取相同重量份當(dāng)歸、生姜藥材，碎成粗粉，用6~10倍量水，浸泡0.5~2小時，水蒸 氣蒸餾5~8小時，收集揮發(fā)油，備用，水提液濾過，濾液減壓濃縮，干燥，即得當(dāng)歸、生姜提取 物。
[0017] (5)揮發(fā)油包合物制備：
[0018] 揮發(fā)油用等體積量的無水乙醇溶解，滴加至β_環(huán)糊精溶液內(nèi)，β_環(huán)糊精溶液水的 體積ml :β-環(huán)糊精重量g為5:1~20:1，揮發(fā)油的體積ml :β-環(huán)糊精重量g為1:4~1:8,30~60 °C下攪拌2~4小時，4°C下冷藏24小時，抽濾，沉淀物在40°C下真空干燥4~6h，得揮發(fā)油包 合物。
[0019] (6)藥物組合物制劑制備
[0020] 取相應(yīng)重量份提取物粉碎，加入相應(yīng)輔料制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑等口 服制劑。
[0021 ]有益效果
[0022] 本發(fā)明中藥組合物為藥材提取物及揮發(fā)油包合物組成，各藥材有效成分充分提取 純化，溶劑使用量相對較小，節(jié)省時間，降低生產(chǎn)成本。該中藥組合物是治療冠心病、心絞 痛、心肌梗死等缺血性心臟病不可缺少的藥物。同時具有降血壓、降血脂功效，藥物制備過 程簡單、經(jīng)濟，患者服用方便無副作用。
[0023] 本發(fā)明中藥組合物優(yōu)勢：（1)心臟缺血/再灌注損傷方面，中藥組合物低、高劑量組 可明顯增加各項心功能指標(biāo)，與缺血/灌注組比較有明顯差異，且各項心功能指標(biāo)好于保心 寧片和對比專利組；（2)急性缺血性冠心病方面，中藥組合物高劑量、低劑量組心肌梗死面 積明顯縮小，且梗死面積明顯小于保心寧片和對比專利組；（3)心律失常方面，中藥組合物 高、低劑量組舌靜脈注射烏頭堿后出現(xiàn)心律失常時間長于保心寧片和對比專利組;首次恢 復(fù)正常心電圖和完全恢復(fù)正常心電圖時間較保心寧片和對比專利組早；（4)對體內(nèi)血栓形 成方面，中藥組合物血栓形成較保心寧片和對比專利組時間長，延長率也明顯增加。
[0024] 為了進一步評價該中藥組合物的療效及其安全性，申請人對其進行藥效學(xué)試驗， 現(xiàn)將結(jié)果報告如下：
[0025] -、實驗材料：
[0026] 1.實驗藥物：
[0027]本發(fā)明中藥組合物:按實施例1制備方法制備。擬日服用量為37.5g生藥，日服用2 倍量設(shè)為低劑量、4倍量為高劑量。
[0028]受試品組1:①保心寧片:薄膜衣片，修正藥業(yè)集團股份有限公司提供。②受試品組 2:按照專利申請?zhí)?01210253441.3中實施例1制備方法制備，根據(jù)用法日服用量為22.8g。 ③金納多片:德國威瑪舒培博士藥廠④鹽酸普羅帕酮片，規(guī)格50mg，由山東仁和堂藥業(yè)有限 公司生產(chǎn)
[0029] 2、實驗動物：
[0030] ICR小鼠，雌雄各半，6-8周齡，體重18-22g;Wistar大鼠，雌雄各半，體重240-260g， 均購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心
[0031] 3、儀器：
[0032] SMP500-18272-LSI0酶標(biāo)儀；Langendorf f 離體心臟灌流系統(tǒng)；Mo tic Images Advanced 3.2圖像分析儀;LD5-2A型低速離心機;動物呼吸機;BL-420E生物機能實驗系統(tǒng)。
[0033] 二、大鼠離體心臟缺血/再灌注損傷的作用
[0034] 將SD大鼠隨機分為6組灌胃給藥，每日1次，連續(xù)7日，空白組和模型組給予同體積 的生理鹽水。末次給藥Ih后，將大鼠用20%烏拉坦(腹腔注射)麻醉后，舌下靜脈注射肝素鈉 (25mg · kg-〇抗凝，迅速開胸，取心臟置于Langendorff離體灌流裝置上，以恒溫(37°C)平衡 15min，模型對照組、陽性對照組(金納多片）、受試組1、本發(fā)明中藥組合物高劑量、低劑量組 全心停灌25min，再灌注60min，造成心肌缺血/再灌注損傷模型?？瞻讓φ战M心臟平衡后持 續(xù)灌流85min。
[0035] 檢測指標(biāo)記錄血流動力學(xué)指標(biāo):LVSP、LVDP、± dp/dtmax、HR。冠脈流出液中LDH、CK 的測定，心肌組織中300、63!1-?1、0)!1、0(活性檢測、1?^*含量測定，病理組織學(xué)觀察心肌損 傷程度
[0036] 1、對心功能的影響
[0037] 離體心臟灌注60分鐘后，各項心功能指標(biāo)發(fā)生明顯變化。缺血/灌注組LVPS、LVDP、 dp/dt、HR均比正常對照組降低(p〈0.01，p〈0.001)，而給予中藥組合物低、高劑量組可明顯 增加各項心功能指標(biāo)，與缺血/灌注組比較有明顯差異(P〈〇 . 05，p〈0.01)，且各項心功能指 標(biāo)好于受試品組1和受試品組2。結(jié)果見表1。
[0038] 表1對大鼠缺血灌注60分鐘后各項心功能指標(biāo)的影響（i±s，n = 10)
[0040] 與空白對照組比較#p〈0.01，*#p〈0.001;與模型對照組比較#p〈0.05， ##p〈0.01
[0041 ] 2、對離體心臟冠脈血流及心肌組織勻漿中LDH、CK的影響
[0042] 實驗結(jié)果表明，與空白對照組比較，缺血/灌注組血清和心肌組織勻漿中LDH、CK釋 放明顯增加（P〈〇.01，P〈〇. 001)，而中藥組合物低、高劑量組與模型組比較可以明顯抑制 LDH、CK的釋放量(p〈0 · 05，p〈0 · 01，p〈0 · 01)，結(jié)果見表2。
[0043] 表2對離體心臟冠脈血流及心肌組織勻漿中LDH、CK的影響（（X 土 s，η = 10)
[0046] 與空白對照組比較林ρ〈0·01，*林ρ〈0·001 ;與模型對照組比較#ρ〈0·05，##ρ〈 0·01，###ρ〈0·01;
[0047] 3、對離體心臟心肌組織勻漿中S0D、MDA、GSH_Px的影響
[0048] 實驗數(shù)據(jù)表明，與空白組比較，缺血/灌注組SOD活力降低，MDA釋放增加、GSH-Px活 性降低(P〈〇. 01，P〈〇. 001 )，而給藥組可知，中藥組合物低劑量組可增加 SOD活力降低，MDA釋 放減少、GSH-Px活性增加，中藥組合物高劑量組抑制MDA釋放，增加 G