鮭降鈣素制劑工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011本發(fā)明涉及一種藥物的制劑工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 鮭降鈣素在治療骨質(zhì)疏松領(lǐng)域有著舉足輕重的地位。而且鮭降鈣素活性高，臨床 使用濃度低，在微克級(jí)，其液體制劑生產(chǎn)中，均勻性矛盾比較突出，實(shí)現(xiàn)所述鮭降鈣素制劑 的均勻性對(duì)于其生產(chǎn)有比較突出的實(shí)際意義。
[0003] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界大約2億人患骨質(zhì)疏松癥，其躍居各種常見(jiàn)病的第7位，預(yù)計(jì)到 2050年，世界人口將增加到120億，老年人口將增加到14.4億，占總數(shù)的14.7 %。骨質(zhì)疏松癥 及與之相隨的骨折越來(lái)越引起社會(huì)的關(guān)注。尤其是絕境后骨質(zhì)疏松癥的婦女，其骨量下降 遠(yuǎn)大于同齡男性，癥狀比男性更重，發(fā)展更快，骨痛表現(xiàn)更明顯。世界上已有許多治療上的 研究，尤其是70年代就發(fā)現(xiàn)了降鈣素的臨床治療作用。
[0004] 1991年3月，瑞士諾華公司的鮭降鈣素獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，以商品名Miacalcin 上市。該品的效用高于人降鈣素20倍，抑制破骨細(xì)胞的活性較天然降鈣素強(qiáng)50倍;多年的臨 床應(yīng)用表明，該品治療婦女停經(jīng)后的骨質(zhì)疏松療效較好，不良反應(yīng)輕。1994年，瑞士諾華公 司的"密鈣息"在我國(guó)獲得注冊(cè)，其他在我國(guó)獲得注冊(cè)的鮭降鈣素還有意大利Lisapharma公 司、丹麥Peptech( Europe)公司的產(chǎn)品。
[0005] 鮭降鈣素（Salcalcitonin)是由32個(gè)氨基酸組成的多肽類(lèi)物質(zhì)，是一類(lèi)具有高度 活性的降鈣素。它是顯著地降低高周轉(zhuǎn)性骨病的骨鈣丟失，諸如骨質(zhì)疏松癥、變形性骨病 (Paget氏?。?、痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥(Sudeck氏病)和惡性骨質(zhì)溶解癥，它對(duì)停經(jīng)后骨質(zhì)疏松 癥的軀干骨作用比四肢骨更顯著和對(duì)高周轉(zhuǎn)性骨病更顯著。它能抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí) 刺激成骨細(xì)胞形成和活性。鮭降鈣素也能抑制溶骨作用，從而使病理性長(zhǎng)高的血鈣濃度降 低以及通過(guò)減少腎小管再吸收而增加尿鈣、磷和血鈉的排泄;然而血清鈣不會(huì)降至正常范 圍以下。降鈣素抑制胃和胰腺的分泌活動(dòng)，但并不影響胃腸蠕動(dòng)。臨床試驗(yàn)證明本品對(duì)某些 痛性骨病的病人具有止痛作用。所有的降鈣素結(jié)構(gòu)上相似，具有單鏈、排列不同的32個(gè)氨基 酸。氨基酸的排列順序取決于物種。鮭降鈣素對(duì)它的受體結(jié)合部位具有很高的親和力(它的 受體結(jié)合部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域也已經(jīng)被證明），具有十分良好的臨床效果并且 比合成的哺乳類(lèi)(包括人)的降鈣素，作用持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。
[0006] 目前，鮭降鈣素臨床上已經(jīng)在使用的劑型有注射劑、鼻用噴霧劑、皮下埋植劑。其 中，注射劑有50單位(8.3微克/ml )、100單位（16.7微克/ml )、噴鼻劑有0.2毫克/ml、0.33毫 克/ml，藥液濃度低，而且由于鮭降鈣素的非特異性吸附，引起鮭降鈣素液體制劑生產(chǎn)過(guò)程 中，藥液均勻性、產(chǎn)品含量均勻度的矛盾相當(dāng)突出。這對(duì)臨床使用也帶來(lái)相當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)，濃度高 的會(huì)引起副反應(yīng)，濃度低了影響療效。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明涉及一種鮭降鈣素注射劑的生產(chǎn)方法，包括：
[0009] (1)配制溶媒
[0010] a.配制5 %的葡萄糖溶液:將稱(chēng)量的無(wú)水葡萄糖用20 %配制體積的注射用水溶解， 加入質(zhì)量比千分之一的針用活性炭，加熱至沸騰10分鐘，冷卻到35°c，除掉活性炭，補(bǔ)加不 高于25°C的注射用水至配制總體積，攪拌均勻，即得；
[0011] b.配制氫氧化鈉溶液和醋酸溶液:用占配制總體積約15-25 %的5 %葡萄糖溶液溶 解稱(chēng)量的氫氧化鈉，將量取的冰醋酸加入到剩余的占配制總體積約75-85 %的葡萄糖溶液， 得到醋酸溶液；
[0012] c.獲得溶媒:將氫氧化鈉溶液和醋酸溶液混合，攪拌均勻，即得，pH為3-5;
[0013] (2)沖洗管路:用溶媒充分潤(rùn)洗藥液管道容器；
[0014] (3)用配制的溶媒將稱(chēng)量的鮭降鈣素溶解，攪拌均勻，除菌過(guò)濾后獲得藥液；
[0015] (4)保持藥液溫度和環(huán)境溫度在12_20°C;
[0016] (5)灌封:在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝封口。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法的（l)(b)所述的配制氫氧 化鈉溶液和醋酸溶液中，所用的5%葡萄糖溶液的比例分別為20-25%和75-80%。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法的（I)(C)中獲得溶媒pH值 為 4.5±0.3。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法的（I)(C)中獲得溶媒pH值 為 3.9±0.1。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法中藥液和環(huán)境溫度為18-20。。。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法中藥液和環(huán)境溫度為12至 低于18°C。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法的（1)中（c)中獲得溶媒pH 值為4.5 ± 0.3，且藥液溫度和環(huán)境溫度18-20°C。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，在上述的生產(chǎn)方法的（1)中（c)中獲得溶媒pH 值為3.9 ± 0.1，且藥液溫度和環(huán)境溫度12°C至低于18°C。
[0024] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的上述方法獲得了相比現(xiàn)有技術(shù)高的制劑均勻性。
[0025]發(fā)明詳述
[0026] 在此描述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。然而，這僅僅是為了示例性的目的且只提供了 內(nèi)容以進(jìn)一步理解本發(fā)明。本發(fā)明并不受限于以下描述的內(nèi)容，但包括由本領(lǐng)域技術(shù)人員 所理解所有替換、改進(jìn)和等價(jià)物，落在所附權(quán)利要求的主旨和范圍內(nèi)。
[0027] 本發(fā)明人為了解決上述鮭降鈣素制劑生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的藥液均勻性、產(chǎn)品含量均 勻度較差，不穩(wěn)定的問(wèn)題，進(jìn)行了以下研究。
[0028] 研究過(guò)程：
[0029] 目的:找出影響藥液均勻性的因素，主要是對(duì)鮭降鈣素的吸附因素，然后采取有針 對(duì)性的措施來(lái)保證鮭降鈣素制劑生產(chǎn)的均勻性。
[0030] 1考察不同容器表面對(duì)鮭降鈣素溶液中主藥的吸附影響。
[0031] 選不同容器:材質(zhì)相同、內(nèi)表面光潔度有差異的不銹鋼容器，選用的是316L材質(zhì)的 不銹鋼小桶，2個(gè)，一個(gè)光潔度< 0.28，一個(gè)2 0.45;兩種材質(zhì)的安瓿瓶，一種是Iml中性硼硅 的安飯瓶，一種是Iml低硼娃安飯瓶。
[0032] 藥液濃度:配制10微克/毫升、0.25毫克/毫升的水溶液，分別加入到以上容器中， 在25°C下存放，每30分鐘取樣檢測(cè)濃度。
[0033] 結(jié)論:不銹鋼容器對(duì)降鈣素吸附比較大，而且隨著藥液濃度的增加而吸附量也增 加，吸附平衡時(shí)間在1-1.5小時(shí)，光潔度2 0.45的拉絲不銹鋼小桶，對(duì)10微克/毫升的藥液最 大吸附可達(dá)60-70%，對(duì)0