用于遞送抗菌組合物的獨特結(jié)合的陰道環(huán)的制作方法
【專利說明】用于遞送抗菌組合物的獨特結(jié)合的陰道環(huán)
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請是2013年2月5日申請的、申請?zhí)枮?3/759，981的美國專利申請的延續(xù)案， 通過參照將其公開并入此處。
【背景技術(shù)】
[0003] 角叉菜膠類為是從俗稱為海藻的紅藻中獲得的多糖類。他們是海藻的結(jié)構(gòu)組成部 分并被提取為三種主要類型，即I型、κ型和λ型，此外還有包含Κ-Π 型、μ型和V型角叉菜膠的 其他類型。角叉菜膠群組作為增稠劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑和分散劑已被廣泛用于食品、制藥和 化妝品行業(yè)。已經(jīng)進行了廣泛的藥理和毒理研究。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使以極高劑量通過口服、真皮 和吸入給藥，角叉菜膠均無毒。由此，角叉菜膠群組在1972年由FDA劃分為"通常被認(rèn)為是安 全的"（GRAS) 2。在豬、大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、雪貂、倉鼠、狗和猴子μ上進行的進一步深入 的口服藥代動力學(xué)研究表明角叉菜膠群組在胃腸道中的分解最多是微量的，并且?guī)缀醪淮?在吸收。
[0004] 國際專利公開WO 94/15624教導(dǎo)了使用多糖硫酸酯（諸如t型角叉菜膠、硫酸葡聚 糖、κ型角叉菜膠、λ型角叉菜膠、肝素類似物、硫酸肝素、戊聚糖多硫酸酯、硫酸軟骨素、香菇 多糖硫酸酯、凝膠多糖硫酸酯、脫氮硫酸肝素和巖藻多糖)來抑制HIV的細胞與細胞之間的 傳播，并由此獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)以及衣原體生物體的性傳播。該公開物教導(dǎo)了 t 型角叉菜膠是在體外和體內(nèi)預(yù)防HIV感染和在阻斷衣原體感染方面市售可得最有效的的硫 酸化角叉菜膠群組。
[0005] 也出現(xiàn)了持續(xù)致力于諸如以陰道內(nèi)方式遞送角叉菜膠群組的化合物。國際專利公 開號W02012/024605公開了一種用于持續(xù)釋放水溶性分子的腔室以及在陰道內(nèi)裝置的用 途。然而，本公開中與陰道環(huán)本身完全獨立的腔室，包含由塑料或金屬制成的密閉容器或密 閉囊，在含有水溶脹性聚合物顆粒的囊的底部具有釋放孔。進一步地，Baum等人在發(fā)表于 J.Pharm.Sci·，101,8,2833的"An intravaginal ring for the simultaneous delivery of multiple drugs"中公開了陰道遞送殺菌劑結(jié)合物，其再次包含了嵌入陰道環(huán)本身的獨 立囊并且多個囊可以由此釋放出多種藥物。該作者公開了將顆粒形成為繼而被釋放聚合物 (諸如聚乳酸)包覆的藥物芯。因此，還在繼續(xù)尋找更有效的機制以遞送這些化合物，優(yōu)選地 以零級速率釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某個角叉菜膠或各種角叉菜膠的混合物或結(jié)合物具有特定物理 和化學(xué)性質(zhì)，并且當(dāng)其被配制用于陰道給藥時，提供了延長的抗菌效果并且抑制或減少了 性傳播感染?。⊿TI)的傳播的可能性。申請人還發(fā)現(xiàn)了一種新型用于陰道內(nèi)遞送這些類型 化合物的遞送系統(tǒng)。
[0007] 因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種水性抗菌組合物，包含有效量的包含角叉菜膠 群組(本文被稱為"所述角叉菜膠群組"或"角叉菜膠混合物"）的抗菌劑和生理上可接受的 pH調(diào)節(jié)劑，其中λ型角叉菜膠至少為該角叉菜膠群組干重的約50%，所述角叉菜膠群組的其 余成分為至少一種的非λ型角叉菜膠。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"抗菌"指的是包含抗菌和/ 或抗病毒的活性。
[0008] 本發(fā)明的相關(guān)方面是涉及一種性傳播感染抑制（STI)組合物，其包含有效量的包 含角叉菜膠群組的抗菌劑和生理上可接受的PH調(diào)節(jié)劑，其中λ型角叉菜膠占所述角叉菜膠 群組干重的至少約50%，所述角叉菜膠群組的其余成分為至少一種的非λ型角叉菜膠。
[0009] 該組合物可進一步包含另一種抗菌劑和/或陰道給藥藥物，在這種情況下，角叉菜 膠組分可以是λ型角叉菜膠，而沒有任何非λ型角叉菜膠。另外的藥劑可以是添加劑的和/或 如以復(fù)合物形式與角叉菜膠群組相關(guān)聯(lián)的。因此，本發(fā)明的另一方面涉及水性抗菌組合物， 其包含：（a)生理上可接受的pH調(diào)節(jié)劑;和(b)有效量的抗菌劑，該抗菌劑包含λ型角叉菜膠 或角叉菜膠群組與抗菌性生理上可接受的水溶性陽離子金屬鹽的復(fù)合物，其中該角叉菜膠 群組中λ型角叉菜膠為該角叉菜膠群組干重的至少約50%，其余成分為至少一種的非λ型角 叉菜膠。
[0010]本發(fā)明的另一方面涉及一種水性抗菌組合物，包含：（a)生理上可接受的pH調(diào)節(jié) 劑；（b)有效量的抗菌劑，該抗菌劑包含λ型角叉菜膠或角叉菜膠群組的復(fù)合物，其中該角叉 菜膠群組中λ型角叉菜膠為該角叉菜膠群組干重的至少約50%，其余成分為至少的一種非λ 型角叉菜膠;和(c)木質(zhì)素磺酸。
[0011]本發(fā)明的另一方面涉及一種水性抗菌組合物，包含：（a)生理上可接受的pH調(diào)節(jié) 劑；（b)有效量的抗菌劑，該抗菌劑包含λ型角叉菜膠或角叉菜膠群組的復(fù)合物，其中該角叉 菜膠群組中λ型角叉菜膠為該角叉菜膠群組干重的至少約50%，其余成分為至少一種的非λ 型角叉菜膠;和(c)如避孕劑或用于激素替代療法的藥劑的陰道給藥藥物。
[0012] 本發(fā)明的另一方面涉及一種水性抗菌組合物，包含有效量的抗菌劑、生理上可接 受的水溶性陽離子金屬鹽和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制，其中該抗菌劑包 含多陰離子殺菌劑，如角叉菜膠群組，在該角叉菜膠群組中λ型角叉菜膠占角叉菜膠群組干 重的至少約50%，其余成分為至少一種的非λ型角叉菜膠。
[0013] 本發(fā)明的另一個方面涉及一種加工、提純或穩(wěn)定本發(fā)明角叉菜膠群組的方法。該 方法需要將無水或粉末形式的λ型角叉菜膠或角叉菜膠群組與干態(tài)的pH調(diào)節(jié)劑混合，然后 以例如通過添加水或另外的水溶液來水合角叉菜膠。該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的多種缺 點，以將高濃度角叉菜膠加工為均勻的水溶液并有利于進一步加工為藥物制劑，如上述的 組合物和復(fù)合物。
[0014] 本發(fā)明還涉及用于遞送水溶性化合物的陰道環(huán)，其包含非水溶脹性彈性體的外 層、所述水溶性化合物的內(nèi)層，和所述外層中的至少一個孔以允許所述水溶性化合物從所 述陰道環(huán)的所述內(nèi)層僅通過所述至少一個孔而釋放出來。優(yōu)選地，所述水溶性聚合物包含 高分子量水溶性聚合物。優(yōu)選地，所述外層包含擠出聚合環(huán)，并且所述內(nèi)層被封裝于所述擠 出聚合環(huán)內(nèi)，由此所述外層包含封裝所述內(nèi)層的唯一層。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述非 水溶脹性彈性體能夠可控地分散水不溶性化合物通過所述非水溶性溶脹彈性體。在一個實 施方案中，所述高分子量水溶性聚合物無任何聚合涂層或會阻止所述高分子量水溶性聚合 物從中釋放出來的層。在另一個實施方案中，所述內(nèi)層被封裝于單獨的鞘中，其可以包含或 可以不包含活性劑，用于將所述內(nèi)層從其他組分和/或所述IVR內(nèi)的活性劑中分離出來。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施方案，所述擠出聚合環(huán)包含熱固性聚合物或熱塑性 聚合物，如EVA或硅酮聚合物。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案，所述外層包含擠出聚合環(huán)并且所述陰道環(huán) 包含圍繞所述內(nèi)層的聚合鞘，使得在所述外層和所述聚合鞘中均設(shè)置至少一個孔。當(dāng)與各 種活性劑或其他不相容和/或其本身需要在IVR分別保存的化合物連接使用時，該實施方案 是特別有利的。因此，例如，在本實施方案中，所述聚合鞘可包含活性劑，諸如在下面更詳細 討論的水溶性或水不溶性化合物。所述擠出聚合環(huán)本身可包含至少一種水不溶性化合物， 將所述至少一種水不溶性化合物優(yōu)選地與構(gòu)成所述環(huán)本身的所述非水溶脹性彈性體混合。 甚至，所述外層可包含多個這些水不溶性化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，這些水不溶性 化合物可以包含和NNRTI，諸如MIV-150,單獨形式或者與其他水不溶性化合物結(jié)合的形式， 諸如在一個優(yōu)選實施方案中，如左炔諾孕酮等的避孕藥。此外，這些實施方案包含內(nèi)層，該 內(nèi)層除了其中的水溶性化合物之外，也可以包含一種或多種這些水不溶性化合物。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的該實施方案，所述聚合鞘可以優(yōu)選地包含非水溶脹性彈性 體，并且最優(yōu)選包含與所述外層的所述非水溶脹性彈性體相同的彈性體，該彈性體可以無 任何諸如水不溶性化合物的其他成分，或可以含有該包含水不溶性化合物的活性劑。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施方案，所述內(nèi)層包含所述高分子量水溶性聚合物的 壓緊芯。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述高分子量水溶性聚合物包含角叉菜膠。在另一個實 施方案中，所述外層包含至少一種水不溶性化合物。優(yōu)選地，將該水不溶性化合物與所述非 水溶脹性彈性體混合。在高度優(yōu)選的實施方案中，所述至少一種水不溶性化合物包含MIV-150〇
[0019] 本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案中，所述內(nèi)層包含低分子量水溶性化合物，諸如 鋅鹽。在另一個實施方案中，所述內(nèi)層包含一對內(nèi)層，優(yōu)選地，所述第一內(nèi)層包含所述高分 子量水溶性聚合物的壓緊芯，而所述第二內(nèi)層包含所述低分子量水溶性化合物的芯。優(yōu)選 地，所述第二內(nèi)層包含使所述低分子量水溶性化合物從中持續(xù)釋放的彈性聚合物。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案，所述外層為環(huán)的形式，所述環(huán)包含基本上 橫向延伸穿過所述環(huán)的至少一部分的至少一個孔，并且其中所述內(nèi)層包含設(shè)置于所述至少 一個孔中的所述高分子量水溶性聚合物的壓緊顆粒。優(yōu)選地，所述環(huán)包含多個所述孔，并且 所述內(nèi)層包含設(shè)置于所述多個孔中的多個所述高分子量水溶性聚合物的所述壓緊顆粒。 [0021 ]然而，在另一個實施方案中，所述環(huán)包含多個所述孔，并且所述內(nèi)層包含設(shè)置于所 述多個孔的至少一個孔中的至少一個所述高分子量水溶性聚合物的壓緊顆粒，以及設(shè)置于 所述多個孔的其他孔的至少一個孔中的至少一個低分子量水溶性化合物的顆粒。在一個優(yōu) 選的實施方案中，所述至少一個低分子量水溶性化合物的顆粒包含使所述低分子量水溶性 化合物從中持續(xù)釋放的彈性聚合物。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案，所述環(huán)包含至少一種低分子量水不溶性化 合物，最優(yōu)選地為MIV-150。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案，所述外層包含:至少一個所述非水溶脹性 彈性體的環(huán);并且所述內(nèi)層包含:包含于所述環(huán)的中心內(nèi)的所述高分子量水溶性聚合物的 壓緊芯。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述環(huán)包含上表面和下表面，并且所述外表面包含設(shè)置 于所述環(huán)的上表面和下表面上的一對非水溶脹性彈性體的外片層，以及延伸穿過所述一對 外片層至少之一的所述至少一個孔。優(yōu)選地，所述環(huán)的所述非水溶脹性彈性體和所述一對 片層的所述非水溶脹性彈性體包含相同的非水溶脹性彈性體。優(yōu)選地，這些不透水聚合物 包含EVA或硅酮聚合物。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的另一個實施方案，所述外層包含多個所述非水溶脹性彈性體 的環(huán)，以及所述內(nèi)層包含多個包含于各個所述多個環(huán)的中心內(nèi)的所述高分子量水溶性聚合 物的壓緊芯。在一個優(yōu)選實施方案中，所述外層包含多個所述非水溶脹性彈性體的環(huán)，以及 所述內(nèi)層包含多個包含于各個所述多個環(huán)的中心內(nèi)的所述高分子量水溶性聚合物的壓緊 芯。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施方案，所述外層包含多個所述非水溶脹性彈性體的 環(huán)，以及所述內(nèi)層包含至少一個包含設(shè)置于所述多個環(huán)中的至少一個環(huán)中的所述高分子量 水溶性聚合物的壓緊芯的內(nèi)層，以及至少一個設(shè)置于所述多個環(huán)的其他環(huán)的至少一個環(huán)中 的低分子量水溶性化合物的芯的其他內(nèi)層。在一個優(yōu)選的實施方案中，低分子量水溶性化 合物的所述芯包含使所述低分子量水溶性化合物從中持續(xù)釋放的彈性聚合物。
[0026] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的所述陰道環(huán)包含單獨環(huán)，所述單獨環(huán)包含所 述至少一個環(huán)。優(yōu)選地，所述單獨環(huán)包含諸如熱塑性彈性體或熱固性彈性體的聚合物，其中 還包含低分子量水不溶性化合物。優(yōu)選地，將所述低分子量水不溶性化合物與包含于所述 單獨環(huán)的所述聚合物混合。
[0027] 本發(fā)明的另一個方面涉及一種制備用于遞送水溶性化合物的陰道環(huán)的方法。優(yōu)選 地，本發(fā)明的這一方面包含：制備非水溶脹性彈性體的外層，制備所述水溶性化合物的內(nèi) 層，將所述內(nèi)層設(shè)置在所述外層內(nèi)，以及在所述外層中提供至少一個孔，由此可只通過所述 至少一個孔遞送所述水溶性化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述水溶性化合物包含高 分子量水溶性聚合物。優(yōu)選地，制備所述外層包含將所述外層形成為環(huán)的形式。在另一個實 施方案中，制備所述高分子量水溶性聚合物的所述內(nèi)層包含使所述內(nèi)層的外表面無任何聚 合涂層或會阻止所述高分子量水溶性聚合物從中釋放出來的層。然而，在另一個實施方案 中，所述內(nèi)層可包含于聚合物鞘內(nèi)從而將所述鞘內(nèi)或所述IVR中的任何其他活性劑從活性 劑中分尚出來。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，制備所述水溶性聚合物的所述內(nèi)層包含將所 述內(nèi)層設(shè)置于聚合鞘內(nèi)。所述聚合鞘優(yōu)選地包含水溶脹性聚合物或非水溶脹性聚合物，優(yōu) 選地為非水溶脹性聚合物，最優(yōu)選為包含構(gòu)成所述環(huán)的所述外層的相同的非水溶脹性聚合 物。根據(jù)本實施方案，所述聚合鞘還可以包含活性劑，諸如水不溶性化合物。由此，在所述外 層中提供至少一個孔包含在所述聚合鞘中也提供所述至少一個孔，從而可通過所述至少一 個孔遞送所述內(nèi)層中的所述水溶性化合物，在該情況下通過該兩層。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，制備所述外層包含形成包含內(nèi)表面和外表面 的所述環(huán)的一部分和制備包含內(nèi)表面和外表面的所述環(huán)的第二部分，以及通過將所述第一 部分的所述內(nèi)表面和所述第二部分的所述內(nèi)表面并置而將所述環(huán)的所述第一部分和所述 第二部分結(jié)合以完全形成所述環(huán)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述方法包含在所述環(huán)的所 述第一部分和所述第二部分之一的所述內(nèi)表面上提供至少一個凹槽。在優(yōu)選實施方案中， 將所述環(huán)的所述第一部分和所述第二部分結(jié)合前，所述方法包含在所述至少一個凹槽中設(shè) 置所述高分子量水溶性聚合物。然而，根據(jù)另一個實施方案，所述方法包含在所述環(huán)的各個 所述第一部分和所述第二部分的所述內(nèi)表面上提供至少一個槽。優(yōu)選地，該方法包含在所 述至少兩個凹槽一個中設(shè)置所述高分子量水溶性聚合物，以及在所述至少兩個凹槽的另一 個中設(shè)置低分子量水溶性化合物。在本實施方案中，所述低分子量的水溶性聚合物優(yōu)選地 包含使所述低分子量的水溶性化合物從中持續(xù)釋放的親水性彈性體或疏水性彈性體。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，所述方法包含提供橫向穿過所述環(huán)的所述至 少一個孔。優(yōu)選地，所述至少一個孔基本上穿過所述環(huán)的深度。在一個優(yōu)選實施方案中，所 述將所述內(nèi)層設(shè)置于所述外層內(nèi)包含將所述內(nèi)層的壓緊顆粒插入所述至少一個孔內(nèi)。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，所述方法包含提供多個橫向穿過所述環(huán)的所 述孔。優(yōu)選地，所述多個孔基本上穿過所述環(huán)的深度。在一個優(yōu)選實施方案中，所述將所述 內(nèi)層設(shè)置于所述外層內(nèi)包含將所述高分子量水溶性聚合物插入所述多個孔內(nèi)。在本發(fā)明所 述方法的一個方面，所述方法包含將所述非水溶脹性彈性體與低分子量水不溶性化合物結(jié) 合。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明方法的實施方案，所述將所述內(nèi)層設(shè)置于所述外層包含將所述高分子 量水溶性聚合物插入所述多個孔中的至少一個孔內(nèi)，還包含將低分子量水溶性化合物插入 所述多個孔的其他孔的至少一個孔內(nèi)。優(yōu)選地，所述高分子量水溶性聚合物包含角叉菜膠， 并且所述低分子量水溶性化合物包含鋅鹽。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，所述將所述內(nèi)層設(shè)置于所述外層內(nèi)包含在所 述環(huán)的中心內(nèi)提供所述壓緊高分子量水溶性聚合物。優(yōu)選地，所述環(huán)包含上表面和下表面， 以及所述外層的所述提供包含在所述環(huán)的所述上表面提供非水溶脹性彈性體的第一片層， 以及在所述環(huán)的所述下表面提供非水溶脹性彈性體的第二片層，并且其中所述至少一個孔 設(shè)置于所述第一片層和所述第二片層之一中。在一個優(yōu)選實施方案中，所述外層的制備包 含將多個外層形成為多個環(huán)的形式。優(yōu)選地，所述內(nèi)層的制備包含壓緊多個所述高分子量 水溶性聚合物的芯。在一個優(yōu)選實施方案中，所述將所述內(nèi)層設(shè)置于所述外層內(nèi)包含在所 述多個環(huán)的中心內(nèi)提供所述多個所述高分子量水溶性聚合物的壓緊芯。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個實施方案，所述內(nèi)層的制備包含壓緊所述至少一個所述 高分子量水溶性聚合物的芯，還包含在所述多個環(huán)的至少一個環(huán)中設(shè)置所述至少一個所述 高分子量水溶性聚合物的芯，以及包含提供至少一個低分子量水溶性化合物的芯，以及在 所述多個環(huán)的另一個環(huán)中設(shè)置所述至少一個所述低分子量水溶性化合物中的芯。
【附圖說明】
[0035] 圖1為表示本發(fā)明含有角叉菜膠群組的組合物的長期活性圖。對小鼠應(yīng)用所述組 合物后，在不同時間間隔以95-100 %的HSV-2感染劑量對小鼠進行攻擊。所述組合物即使在 24小時后仍保留一定水平的抗HSV-2活性。這表明女性即使在使用所述組合物與性交之間 經(jīng)過了相當(dāng)長的時間仍會受到保護。
[0036] 圖2為表示脾臟中提取的RNA的RT PCR產(chǎn)物的Southern Blot雜交圖。泳道2和泳道 3為陽性對照組。泳道4至泳道8來自在病毒攻擊前5分鐘用本發(fā)明含有所述角叉菜膠群組的 組合物進行預(yù)處理的小鼠。泳道9至泳道14來自陰道內(nèi)接種HIV的小鼠。
[0037]圖3為表示p24(HIV)濃度相對于本發(fā)明一種含有所述角叉菜膠群組的組合物的濃 度、本發(fā)明另一種含有所述角叉菜膠群組和水溶性鋅鹽的復(fù)合物（"鋅角叉菜膠"）的組合物 的濃度以及本發(fā)明另一種含有所述角叉菜膠群組和木質(zhì)素磺酸(LSA)的復(fù)合物的組合物的 濃度的柱狀圖。
[0038]圖4為表示在HSV-2/小鼠系統(tǒng)中本發(fā)明含有所述角叉菜膠群組和LSA的組合物與 本發(fā)明含有所述角叉菜膠群組的組合物之間的對照圖。該結(jié)果顯示含有LSA和所述角叉菜 膠群組的組合物比只含有所述角叉菜膠群組的組合物更有效。
[0039]圖5為表示如p24ELISA所測量的病毒LSA復(fù)制的抑制百分比圖。
[0040] 圖6為本發(fā)明一種含有所述角叉菜膠群組的組合物以及本發(fā)明另一種含有鋅-角 叉菜膠的組合物在防止在Vero細胞內(nèi)形成HSV-2溶菌斑方面作為劑量功能的效能圖。
[0041] 圖7為表示本發(fā)明一種含有所述角叉菜膠群組的組合物以及本發(fā)明另一種含有 鋅-角叉菜膠的組合物在保護陰道激發(fā)后小鼠不受HSV-2感染方面的效能圖。
[0042]圖8為表示以IO4或100%的HSV-2感染劑量為病毒攻擊劑量，本發(fā)明含有鋅-角叉 菜膠的組合物相比于兩種已知產(chǎn)物(Conceptrol和Advantage S)的長期活性的對比圖。
[0043]圖9為表示以本發(fā)明的一種含所述角叉菜膠群組的組合物和本發(fā)明的另一種含有 鋅-角叉菜膠的組合物對抗病毒攻擊而進行保護的圖。
[0044]圖10為從本發(fā)明一種包含所述角叉菜膠群組的組合物釋放出的Nestorone的量的 圖。
[0045] 圖11為本發(fā)明角叉菜膠組合物的各種稀釋液在保護小鼠免受HSV-2感染的有效性 的對比柱狀圖。結(jié)果表明，即使當(dāng)所述角叉菜膠群組以1:200稀釋時，其仍能夠提供40%免 受感染的保護。
[0046] 圖12為根據(jù)本發(fā)明的陰道環(huán)的一部分的俯視圖。
[0047]圖13為圖12中示出的陰道環(huán)的側(cè)視圖。
[0048] 圖14為圖12中示出的陰道環(huán)的一部分(包含用于在其中制造凹槽的電線）的俯視 圖。
[0049] 圖15為圖12中示出的陰道環(huán)的一部分(包含其中所制造的凹槽)的俯視圖。
[0050] 圖16為本發(fā)明的完整陰道環(huán)的側(cè)視圖，所述陰道環(huán)包含內(nèi)槽，所述內(nèi)槽含有壓緊 的材料的內(nèi)芯。
[0051] 圖17為根據(jù)本發(fā)明的完整陰道環(huán)的俯視圖，所述陰道環(huán)包含用于與其中的凹槽連 接的穿過其表面的多個孔。
[0052]圖18為本發(fā)明陰道環(huán)的另一實施方案的側(cè)透視圖。
[0053]圖19為本發(fā)明陰道環(huán)的另一實施方案的俯視圖。
[0054]圖20為本發(fā)明陰道環(huán)的另一實施方案的俯視圖。
[0055] 圖21為用于制造本發(fā)明陰道環(huán)的一個實施方案的模具的俯視圖。
【具體實施方式】
[0056] 在本發(fā)明的組合物和陰道環(huán)（IVR)中使用的聚陰離子殺菌劑為干擾病毒附著以減 少HIV粘膜表面?zhèn)鞑サ臍⒕鷦?。這些聚陰離子殺菌劑包含諸如PRO 2000、BufferGel、葡聚糖 硫酸酯、纖維素硫酸酯和最優(yōu)選地所述角叉菜膠群組的化合物。
[0057] 本發(fā)明組合物中的所述角叉菜膠群組包含λ型角叉菜膠。如果存在非λ型角叉菜膠 (在這種情況下所述組合物的所述角叉菜膠組分可被稱為"角叉菜膠群組"或"角叉菜膠混 合物"），基于所述組合物中所述角叉菜膠群組的總干重，所述角叉菜膠混合物含有至少約 50% (并優(yōu)選為至少50%)的λ型角叉菜膠。在一個更優(yōu)選的實施方案中，λ型角叉菜膠的量 為所述角叉菜膠群組總干重（即λ型角叉菜膠和非λ型角叉菜膠）的至少約75、76、77、78、79、 80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98 或 99%。其他優(yōu)選的量為 至少75%、至少約85%、至少約95%、約85至約99%、和從約94至約97%的λ型角叉菜膠。
[0058] λ型角叉菜膠為市售可得的(FMC公司，費城）?？蛇x地，λ型角叉菜膠可由二倍體(孢 子體）海藻植物，如Gigartina radula、Gigartina skottsbergii、Gigartina chamissoi、 Gigartina stellata、Iridaea cordata、Chondrus chrispus和Sarcothalia crispata制 備。從海藻中分離角叉菜膠是按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行的。例如，對海藻進行分離、清洗、然后干 燥。在熱的稀釋氫氧化鈉中提取λ型角叉菜膠，以產(chǎn)生包含達到4%濃度的λ型角叉菜膠的糊 狀物。將通過離心和過濾對所得的糊狀物進行澄清以產(chǎn)生澄清的λ型角叉菜膠溶液。通過蒸 發(fā)、醇沉或洗滌和干燥的任意組合除去水。
[0059] 在本發(fā)明組合物中所述角叉菜膠群組的其余部分可包含至少一種非λ型角叉菜 膠。"非λ型角叉菜膠"是指λ型角叉菜膠之外的任意角叉菜膠，諸如κ型角叉菜膠、 1型角叉菜 膠、κ-Π 型角叉菜膠(其含有κ型角叉菜膠和t型角叉菜膠）、μ型角叉菜膠和V型角叉菜膠。非 λ型角叉菜膠也是市售可得的（如FMC公司）或者可以按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從海藻提取。例如，κ-Π 型角叉菜膠也天然存在于上述海藻種類中。在優(yōu)選的實施方案中，所述非λ型角叉菜膠包含 κ型角叉菜膠、t型角叉菜膠和κ-Π 型角叉菜膠，以及其任何兩種以上的混合。在更優(yōu)選的實 施方案中，所述非λ型角叉菜膠包含κ-Π 型角叉菜膠。在優(yōu)選的實施方案中，所述角叉菜膠 群組的非角叉