高純度的頭孢他啶粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種高純度的頭抱他巧粉針劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱他巧是臨床上應(yīng)用極廣泛的第H代頭抱菌素，1984年由英國葛蘭素公司開 發(fā)。頭抱他巧抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌有效。例如，對(duì)大腸埃希菌、肺炎桿 菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等有高度抗菌活性；對(duì)硝酸鹽陰性桿菌、 產(chǎn)堿桿菌等亦有良好抗菌作用；肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭陽性球菌對(duì)本品高度敏感。 但本品對(duì)葡萄球菌僅具中度活性，腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對(duì)本品耐藥。本品 對(duì)消化球菌和消化鏈球菌等厭氧菌具一定抗菌活性，但對(duì)脆弱擬桿菌抗菌作用差。
[000引藥典（例如歐洲藥典、中國藥典）規(guī)定的藥用頭抱他巧原料為；結(jié)構(gòu)式（I)的頭 抱他巧的含量不低于95%，雜質(zhì)化巧含量不高于0. 12%，雜質(zhì)頭抱他巧聚合物含量不高于 0. 30%，其它雜質(zhì)總含量不高于2. 0%。因此，可W說，藥用的頭抱他巧實(shí)際上含有效組分 (結(jié)構(gòu)式（I)的頭抱他巧）W及相關(guān)雜質(zhì)。
[0004]
[0005] 頭抱他巧的結(jié)構(gòu)式（I)
[0006] 藥品從工廠生產(chǎn)出來直至給患者使用，需要一個(gè)過程。藥品在放置過程中，有效組 分逐漸失效，含量降低，而雜質(zhì)含量升高。為了保證藥品的有效性和安全性，藥典對(duì)藥品均 有嚴(yán)格的效期規(guī)定及存放條件規(guī)定。穩(wěn)定性好的藥品，其效期長(zhǎng)，療效穩(wěn)定，且安全性非常 商。
[0007] 目前據(jù)報(bào)道，生產(chǎn)出來的頭抱他巧原料藥，雜質(zhì)化巧含量一般在0.08~ 0. 12wt%，雜質(zhì)頭抱他巧聚合物含量在0.08~0.3wt%，其它雜質(zhì)總含量為0.8~ 2. Owt %，頭抱他巧純度為98. 0~99. Owt %，特別是雜質(zhì)頭抱他巧甲醋含量在0. 5wt %左 右?，F(xiàn)在市面上作為藥品銷售的頭抱他巧制劑，為了保證藥品在效期內(nèi)的安全性及療效，藥 典規(guī)定頭抱他巧制劑的效期為兩年，存放條件為陰涼庫，即2(TC W下，送給藥品流通帶來居 多不便?，F(xiàn)在市面上的頭抱他巧原料和制劑，均存在雜質(zhì)含量偏高、穩(wěn)定性偏差等問題，在 存放過程中，其雜質(zhì)變化較快，特別是超出儲(chǔ)存條件時(shí)，雜質(zhì)含量經(jīng)常會(huì)超出限度要求，女口 頭抱他巧聚合物達(dá)到0. 3wt % W上，雜質(zhì)化巧超過0. 12wt %，其它雜質(zhì)總量超過2. Owt %， 送些含有較多雜質(zhì)的頭抱他巧，對(duì)藥品的療效和安全性有較大影響，如容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)， 藥效降低、安全性降低。
[0008] US 4, 659, 813公開了一種頭抱他巧的純化方法，該方法是，在約5~15°C的溫度 下，抑為約5. 5~約6. 5的頭抱他巧水溶液，用酸調(diào)節(jié)其抑為約4. 0~約4. 7,并在結(jié)晶過 程中通過控制酸的加入，使抑保持在約4. 0~約4. 7,從而析出頭抱他巧。雖然送種方法對(duì) 提高產(chǎn)品純度有一定幫助，但按照此方法，拿市面流通普通的頭抱他巧，即使按此方法精制 10次W上，仍得不到純度達(dá)到99. 5% W上的頭抱他巧。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種高純度的頭抱他巧粉針劑，其穩(wěn)定性極 好，安全性好，藥品的效期比現(xiàn)有頭抱他巧粉針劑延長(zhǎng)50% W上。本發(fā)明首次生產(chǎn)出了送種 高純度的頭抱他巧粉針劑，其抗菌活性高，穩(wěn)定性大大提高了，效期延長(zhǎng)了 1年W上，安全 性更可靠。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述高純度的頭抱他巧粉針劑的制備方法。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的高純度的頭抱他巧粉針劑，其特征是，每支劑量可W為 0.5g、Ig或2g，其包含頭抱他巧原料藥，該頭抱他巧原料藥的結(jié)構(gòu)式（I)的頭抱他巧含量為 99. 70wt %~99. 95wt %，雜質(zhì)化巧含量為0.0 Olwt %~0. 05wt %，雜質(zhì)頭抱他巧聚合物含 量為0.0 Olwt %~0. 05wt %，雜質(zhì)頭抱他巧甲醋含量為0. 05wt % W下，其他雜質(zhì)總含量為 0. 03wt % ~0. 30wt %。
[0012] 所述的雜質(zhì)頭抱他巧甲醋：
[0013]
[0014] 所述的其他雜質(zhì)包括：雜質(zhì)A ( O 2-頭抱他巧）、雜質(zhì)B (E-頭抱他巧）、雜質(zhì)C (7-氨 基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）和雜質(zhì)D (頭抱他巧叔了醋等，
[001引雜質(zhì)A(02-頭抱他巧）；
[0016]
[0017] 雜質(zhì)B(E-頭抱他巧）：
[0018]
[0019] 雜質(zhì)C (7-氨基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）；
[0020]
[0021] 雜質(zhì)D (頭抱他巧叔了醋）；
[0022]
[0023] 送種高純度的頭抱他巧粉針劑可W僅包含頭抱他巧原料藥，還可W進(jìn)一步包含助 溶劑，例如碳酸鋼或精氨酸。當(dāng)頭抱他巧粉針劑包含頭抱他巧原料藥和助溶劑，頭抱他巧原 料藥和助溶劑之間的重量比可W為10:1~1:1 (w/w)。
[0024] 所述頭抱他巧原料藥，按中國藥典2010版規(guī)定的測(cè)定方法，按重量計(jì)，結(jié)構(gòu)式（I) 的頭抱他巧含量?jī)?yōu)選為99. SOwt%~99. 95wt%，雜質(zhì)化巧含量為0.0 Olwt%~0. 02wt%， 雜質(zhì)頭抱他巧聚合物含量為0. 00 Iwt %~0. 02wt %，雜質(zhì)頭抱他巧甲醋含量為0. 05wt % W 下，其他雜質(zhì)總含量為0. 〇3wt%~0. 20wt%。
[0025] 按中國藥典規(guī)定的測(cè)定方法，測(cè)定結(jié)構(gòu)式（I)的頭抱他巧純度和有關(guān)物質(zhì)（即 雜質(zhì)頭抱他巧甲醋及其他雜質(zhì)，包含雜質(zhì)A( O 2-頭抱他巧）、雜質(zhì)B(E-頭抱他巧）、雜質(zhì) C (7-氨基-3-化巧甲基-3-頭抱菌素-4-駿酸）和雜質(zhì)D (頭抱他巧叔了醋等））、雜質(zhì)化 巧、雜質(zhì)頭抱他巧聚合物含量，測(cè)定方法概述如下：
[002引（1)頭抱他巧純度和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法：取待測(cè)品，精密稱定，用流動(dòng)相A溶解并 稀釋成每1ml約含頭抱他巧Img的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置 100mL量瓶中，用流動(dòng)相A稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液。按照高效液相色譜法（中國藥典 2005年版二部附錄V D)測(cè)定，用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為己臘-磯酸 鹽緩沖溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并稀釋至1000 ml,用10 %的磯酸溶液調(diào)節(jié)抑 值至3. 9) (7:93);流動(dòng)相B為己臘-磯酸鹽緩沖溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并 稀釋至1000ml，用10%的磯酸溶液調(diào)節(jié)抑值至3. 9) (14:86);柱溫；35°C ;流速為每分鐘 1.0ml ;檢測(cè)波長(zhǎng)為255皿。按如下表1線性梯度洗脫。理論培板數(shù)按頭抱他巧峰計(jì)算不低 于5000,頭抱他巧與其相鄰雜質(zhì)峰W及各相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度均應(yīng)不小于1. 5,否則 應(yīng)適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相各組成的比例和檢測(cè)器靈敏度。取對(duì)照溶液IOy 1注入液相色譜儀，調(diào) 節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶 液各10 y 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，用自身對(duì)照法計(jì)算單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量 W及頭抱他巧的純度。
[0027] 表1梯度洗脫程序表
[0028]
[0029] (2)雜質(zhì)化巧測(cè)定法按照高效液相色譜法（中國藥典二部附錄V D)測(cè)定。
[0030] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；W己 臘-0. 25mol/L磯酸二氨倭溶液（取磯酸二氨倭57. 5158g，用水溶解并稀釋至2000ml)-水 (300 ;100 ;600)用氨溶液調(diào)節(jié)抑值至7. 0為流動(dòng)相；流速為每分鐘1.0ml ;檢側(cè)波長(zhǎng)為 254nm。理論培板數(shù)應(yīng)不低于3000。取化巧對(duì)照品溶液20 U 1注入液相色譜儀，計(jì)算數(shù)次進(jìn) 樣結(jié)果，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過3. 0%。
[0031] 化巧對(duì)照品溶液的制備精密稱取化巧約Ig,置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至 刻度，搖勻，精密量取IOml,置另一 100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，于15°C W下膽 存。臨用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加 pH 7.0磯酸鹽緩沖液（稱取無水磯酸氨二鋼 5. 68g、磯酸二氨鐘3. 63g，加水溶解并稀釋至1000 ml)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。
[0032] 測(cè)定法精密稱取待測(cè)品約660mg，置100mL量瓶中，加上述抑7. 0磯酸鹽緩沖液溶 解并稀釋至刻度（于15C W下膽存，1小時(shí)內(nèi)進(jìn)樣完畢），搖勻，精密量取20 U 1注人液相色 譜儀，記錄色譜圖；另取化巧對(duì)照品溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法計(jì)算出待