具有改善溶出度的美沙拉秦片劑的制作方法
【專利說(shuō)明】具有改善溶出度的美沙拉秦片劑
[0001 ] 本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01180040925.3(PCT/EP2011/065155)，申請(qǐng)日2011年9 月1日，發(fā)明名稱為"具有改善溶出度的美沙拉秦片劑"的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 美沙拉秦或5-氨基水楊酸是一種處方用于治療炎性腸?。↖抓）的氨基水楊酸鹽。 IBD本身能表現(xiàn)為各種形式，最常見(jiàn)形式是克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎化C)?？寺∈喜?CD)是 一種通常W非連續(xù)模式可W影響整個(gè)胃腸道的慢性透壁性腸炎。CD的最初位置最常見(jiàn)于下 回腸。炎癥通常由此處向小腸近端部分?jǐn)U散。然而，經(jīng)常也設(shè)及結(jié)腸。潰瘍性結(jié)腸炎是一種 僅僅影響結(jié)腸且顯示連續(xù)分布在胃腸粘膜的慢性炎性腸病。在大多數(shù)患者中，經(jīng)常隨著近 端擴(kuò)散，主要是結(jié)腸和直腸的遠(yuǎn)端發(fā)炎。在最嚴(yán)重的病例中，整個(gè)結(jié)腸受到影響（"全結(jié)腸 災(zāi)'）。
[0004] 迄今為止，克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎是不可能治愈的。美沙拉秦通過(guò)誘導(dǎo)和保持 慢性炎性腸疾病的癥狀緩解在治療上述兩種疾病中起重要作用。其主要作用原理是發(fā)炎粘 膜的局部作用。全身吸收應(yīng)當(dāng)最小化，因?yàn)檫\(yùn)將導(dǎo)致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向 炎癥部位的低效分布。因此，口服美沙拉秦劑應(yīng)該將活性物質(zhì)選擇性地釋放到胃腸道的發(fā) 炎區(qū)域。因?yàn)榭寺∈喜『蜐冃越Y(jié)腸炎的疾病模式不同，適當(dāng)?shù)刂委煵煌幕颊邅喨阂?不同的制劑。
[0005] Salofalk⑧是一種已知市售腸溶包衣片劑。其由核忍與腸溶衣組成，其中腸溶衣 為聚丙締酸離。Salo化Ik?是一種由美沙拉秦、碳酸鋼、甘氨酸、聚維酬、微晶纖維素 化460)、膠態(tài)無(wú)水二氧化娃、硬脂酸巧、徑丙基甲基纖維素化464)、甲基丙締酸共聚物、滑石 粉、二氧化鐵化171)、氧化鐵化172)、聚乙二醇和聚甲基丙締酸醋組成的片劑。根據(jù)產(chǎn)品特 征概述，Salo化Ik勝的主要作用部位據(jù)說(shuō)是回腸末端和升結(jié)腸。
[0006] W098/326767公開(kāi)了一種片劑，其包括400mg美沙拉秦、占核忍重量10至50%的中 間層（因而厚度為200至840皿)和外部胃耐受(gas化oresis化nt)包衣。在抑7.5下溶出花 費(fèi)256 ± 10.8分鐘，證實(shí)其是一種緩釋制劑。在該文件中的中間層據(jù)說(shuō)具有厚度30WI1至3mm 和/或基于核忍重量計(jì)重量增加5至200%。
[0007] EP2072043公開(kāi)了 一種美沙拉秦延遲釋放片劑，其包括片忍、與片忍接觸且覆蓋其 的第一包衣層、和與第一包衣層接觸且覆蓋其的第二包衣層，其中所述片忍包括美沙拉秦、 粘合劑和至少一種顆粒間超級(jí)崩解劑（3啡日'(113；[]11日旨^]11：);所述第一包衣層不含或基本 上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物，且其包含纖維素衍生物和/或聚維酬;和所述 第二包衣層包括甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物和抗粘劑，其中抗粘劑的存在量為甲 基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物重量的約40%至約60%。
[000引 Mesalazine 500mg EC片劑可從Disphar獲得。運(yùn)些片劑具有與Salofalk⑩相同 的適應(yīng)癥，即治療潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該片劑與Salofalk汲不是生物等效 性的。進(jìn)行閃爍照相（Scintigra地ic)研究來(lái)確定活性成分實(shí)際上遞送到回盲區(qū)和升結(jié)腸 (參見(jiàn)化unner等人，Aliment Pharmacol Ther 23,137-144)。由于存在產(chǎn)生堿性環(huán)境的賦 形劑，據(jù)信來(lái)自Salofalk?片劑的美沙拉秦的吸收不知為何超過(guò)來(lái)自Mesalazine SOOmg EC片劑的美沙拉秦。因?yàn)椴皇巧锏刃缘?，運(yùn)些Disphar片劑仍然沒(méi)有被證明不次于 Salofal k⑩;換句話說(shuō)，運(yùn)兩種產(chǎn)品沒(méi)有被證實(shí)同等有效。
[0009]根據(jù)體外溶出試驗(yàn)，進(jìn)一步顯現(xiàn)目前市售的腸溶片顯示出釋放特征的一些變化； 溶出度可W在寬的限度內(nèi)變化。
[0010]因此，需要能夠解決上述問(wèn)題的新片劑。
[00川發(fā)明簡(jiǎn)述
[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于制備片劑的方法，其中片忍的硬度控制在規(guī)定 限度內(nèi)，即在80至105N、優(yōu)選83至103N、更優(yōu)選88N至98N、更優(yōu)選90至96N、特別地約92至 94N，由此獲得低可變性的溶出度且由此得到的EC片劑與Sa化falk曝同等有效，盡管不是 生物等效性的。該發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因?yàn)橥ǔ？山邮艿氖峭瑢兕?generics)要求生物等 效性。本申請(qǐng)人表明合理性選擇適當(dāng)控制的硬度和足夠的中間層一起將得到具有指定溶出 度的片劑，其將不次于Salofalk⑩。已經(jīng)表明硬度與片劑的溶出速率有關(guān)。溶出速率可能 與硬度不是直接相關(guān)；相反，其通過(guò)崩解與其相關(guān)。根據(jù)L丄achman等人化丄achman，H. A Lieberman,J丄 Kanig,The theory and practice of industrial pharmacy. 1976.第二 版，第112-116頁(yè)，Lea&Febiger)，片劑的崩解時(shí)間直接與壓制力和片劑硬度成正比。進(jìn)一 步，它們表明高壓制力可W降低崩解片的溶出速率。在另一方面，已經(jīng)報(bào)道，根據(jù) M.E.Aulton(M.E.Aulton,Pharmaceutics,The science of dosage form design.2002.第 二版，第411-412頁(yè)，化urcMll Livingstone)，在某些情況下，高壓制力可導(dǎo)致崩解時(shí)間 長(zhǎng)，且在其它情況下，其導(dǎo)致崩解時(shí)間短。對(duì)于腸溶包衣的美沙拉秦片劑，J.N.C.Healey (J.N.C.Healey(1990)Gastrointestinal Transit and Release of Mesalazine Tablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease,Scandinavian Journal of Gastroenterology，vol. 25 ,No. sl72，pp47-51，D0I10.3109/00365529009091910)表明在人 體中崩解和藥物吸收之間也存在相關(guān)性。從上述參考文獻(xiàn)可W得出結(jié)論:不能根據(jù)片劑的 硬度直接預(yù)測(cè)溶出度。本申請(qǐng)人已經(jīng)能夠顯示出在具有合適中間層的片劑中的該相互關(guān) 系，且能夠W令人驚奇的方式能夠顯示出所得溶出度可W提供不次于Salo化Ik愈的片劑。
[0013] 本發(fā)明的片劑包括核忍、中間層和設(shè)置在其上的腸溶衣。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種 使用如此制備的片劑治療患有炎性腸病的患者的方法。
[0014] 因此，本發(fā)明提供一種制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，其包括：
[0015] (i)將包括美沙拉秦、其可藥用鹽或醋的組合物制粒成美沙拉秦顆粒；
[0016] (ii)壓片包含在(i)中獲得的美沙拉秦顆粒的核忍組合物，得到片忍；
[0017] (iii)用至少一個(gè)中間層和腸溶衣包衣在(ii)中獲得的片忍；
[001引其中將片忍硬度控制在80N至105N之間且包括端值，并且中間層占片劑重量的小 于2%。
[0019] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，將最終核忍硬度控制在約83N至103N之間、優(yōu)選88N至98N之 間，更優(yōu)選約90N至約96N之間，特別是約92-94N之間，且包括端值。
[0020] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，W片劑重量計(jì)，中間層的存在量為約0.1 % W上、優(yōu)選約0.5% W上，且存在量為約2 % W下，優(yōu)選約1 % W下，優(yōu)選地存在量為約0.5 %至約1.5 %，更優(yōu)選 地為約0.5%至約0.9%。
[0021]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述中間層不含或基本上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋 共聚物，和/或包括纖維素衍生物和/或聚乙締化咯燒酬，任選地具有多元醇。
[00剖根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)使用USP溶出裝置IK獎(jiǎng)法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸鹽緩沖 液、37°C測(cè)量時(shí)，在40分鐘之后，所述片劑釋放不少于約80%的美沙拉秦。
[00剖根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)使用USP溶出裝置IK獎(jiǎng)法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸鹽緩沖 液、37°C測(cè)量時(shí)，在15分鐘之后，所述片劑釋放不超過(guò)約10%的美沙拉秦。
[0024] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述片劑為延遲釋放片劑。
[0025] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述片劑在回盲區(qū)和升結(jié)腸(優(yōu)選后者)釋放美沙拉秦。
[0026] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腸溶衣層包括丙締酸聚合物，優(yōu)選甲基丙締酸/甲基丙 締酸甲醋共聚物或丙締酸錠乙醋(ammoni皿ethyl ac巧late)B型共聚物或其混合物。
[0027] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，W片劑重量計(jì)，所述腸溶丙締酸共聚物的存在量為約1% W 上、約3% W上、或約5% W上，和/或存在量為約20% W下、約15% W下或約12% W下。
[0028] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述方法