~10. 0%，優(yōu)選3. 0~8. 0%。
[0015] 將上述制備的經(jīng)隔離的活性成分顆粒和有酸顆粒混合后填充于硬膠囊殼中，有機(jī) 酸與活性物質(zhì)質(zhì)量比約為0. 5~3. 0,優(yōu)選1. 0~2. 0。
[0016] 硬質(zhì)膠囊可選用明膠膠囊，居丙基纖維素膠囊或其他藥學(xué)上可接受的硬質(zhì)膠囊， 優(yōu)選HPMC膠囊。
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步公開了具體的制備達(dá)比加群膠囊的方法，其特征在于包括如下步 驟： 1)通過離必制粒法和/或擠壓法/球化法，將活性物質(zhì)、填充劑、粘合劑、崩解劑制備成 活性物質(zhì)顆粒，或通過流化床載藥法將活性物質(zhì)和粘合劑涂覆于空白丸芯表面制備成活性 物質(zhì)顆粒。
[0018] 2)用包衣裝置于活性物質(zhì)顆粒上包裹藥學(xué)上可接受的聚合物和任意的增塑劑，分 離劑，消泡劑和/或著色劑構(gòu)成的隔離層，得到包衣的活性物質(zhì)顆粒。
[0019] 3)通過離必制粒法和/或擠壓法/球化法，將有機(jī)酸、填充劑、粘合劑、崩解劑制備 成有機(jī)酸顆粒。有機(jī)酸顆粒視需要可在表面涂覆隔離懸浮液或包衣液，進(jìn)行包衣隔離。
[0020] 4)將上述包衣的活性成分顆粒和有機(jī)酸顆?；旌虾筇畛淙胗操|(zhì)膠囊中。
[0021] 本發(fā)明人經(jīng)過篩選，將達(dá)比加群醋活性物質(zhì)制備成顆粒，表面包衣隔離。將有機(jī)酸 制成顆粒，與活性物質(zhì)顆粒共同裝膠囊，制備達(dá)比加群醋口服膠囊，具有良好溶出性能及良 好的膽存穩(wěn)定性。 具體實施例
[0022] 實施例1 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 1)活性成分顆粒的制備 組成： 活性成分（甲礙酸達(dá)比加群醋） 126. 8重量份 微晶纖維素丸芯 100重量份 居丙基纖維素 16重量份 攬拌下使居丙基纖維素溶解在500重量份異丙醇中，然后使活性物質(zhì)分散在該溶液 中。
[0023] 在流化床加工裝置內(nèi)，于30~4(TC空氣入口溫度下通過該床下噴霧W該活性物 質(zhì)的分散液噴霧100重量份粒徑在0. 4~0. 6毫米微晶纖維素空白丸芯。
[0024] 然后于流化床干燥裝置內(nèi)在35~45C下使活性物質(zhì)顆粒干燥4小時。
[0025] 為了移除附聚物，使用具有標(biāo)稱篩目大小為0. 8及1. 0毫米的多孔板的轉(zhuǎn)鼓式篩 選機(jī)分離，將介于0. 8至1. 0毫米的顆粒用于該制法的其它步驟中。
[0026] 2)活性成分顆粒包衣隔離 組成： 活性成分顆粒 242. 8重量份 居丙基纖維素 4重量份 滑石粉 4重量份 攬拌下使居丙基纖維素溶解在80重量份異丙醇中，然后使滑石粉分散在該溶液中。
[0027] 在流化床加工裝置內(nèi)，于30~4(TC空氣入口溫度下通過該床下噴霧W居丙基纖 維素-滑石粉的分散液噴霧242. 8重量份活性成分顆粒。
[0028] 然后于流化床干燥裝置內(nèi)在35~45C下使包衣隔離的活性物質(zhì)顆粒干燥4小時。
[0029] 為了移除附聚物，通過具有標(biāo)稱篩目1. 0毫米的篩網(wǎng)篩選包衣隔離的活性物質(zhì)顆 粒。顆粒大小< 1. 0毫米的材料進(jìn)一步加工處理。
[0030] 3)酒石酸顆粒的制備 組成： 酒石酸 130重量份 微晶纖維素 15重量份 居丙基纖維素 7. 5重量份 采用擠出滾圓法制備酒石酸顆粒，將酒石酸，微晶纖維素和居丙基纖維素于高剪切制 粒機(jī)中混合均勻，加入40份50%己醇溶液制軟材。
[0031] 將軟材經(jīng)過篩板孔徑為0. 8毫米擠出，于離必式制丸機(jī)中滾圓成球形顆粒。
[0032] 然后將球形酒石酸顆粒置于流化床干燥裝置內(nèi)，在60~8(TC空氣入口溫度下使 酒石酸顆粒干燥4小時。
[0033] 為了移除附聚物，使用具有標(biāo)稱篩目大小為0. 8及1. 0毫米的多孔板的轉(zhuǎn)鼓式篩 選機(jī)分離，將介于0. 8至1. 0毫米的顆粒用于該制法的其它步驟中。
[0034] 4)酒石酸顆粒包衣隔離 組成： 酒石酸顆粒 152. 5重量份 居丙基纖維素 4重量份 滑石粉 4重量份 攬拌下使居丙基纖維素溶解在80份95%己醇中，然后使滑石粉分散在該溶液中。
[0035] 在流化床加工裝置內(nèi)，于40~5(TC空氣入口溫度下通過該床下噴霧W居丙基纖 維素-滑石粉的分散液噴霧152. 5份酒石酸顆粒。
[0036] 然后于流化床干燥裝置內(nèi)在60~8(TC空氣入口溫度下使包衣隔離的酒石酸顆粒 干燥4小時。
[0037] 為了移除附聚物，通過具有標(biāo)稱篩目1.0毫米的篩網(wǎng)篩選包衣隔離的酒石酸顆 粒。顆粒大小< 1. 0毫米的材料進(jìn)一步加工處理。
[00測 5)填充膠囊 組成： 包衣隔離活性成分顆粒 250. 8重量份 包衣隔離酒石酸顆粒 160. 5重量份 將250. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與160. 5重量份包衣隔離酒石酸顆?；旌暇?勻，通過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫克活性物質(zhì)的混合顆粒填入1#或0# HPMC膠囊 內(nèi)。
[00測 實施例2 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 包衣隔離活性成分顆粒處方及制備方式同實施例1，酒石酸顆粒制備方式同實施例1。
[0040] 將254. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與164. 9重量份酒石酸顆?；旌暇鶆?，通 過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫克活性物質(zhì)的混合顆粒填入1#或0# HPMC膠囊內(nèi)。
[00川 實施例3 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 包衣隔離活性成分顆粒處方及制備方式同實施例1，包衣酒石酸顆粒制備方式同實施 例1。
[0042] 將250. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與178. 0重量份酒石酸顆?；旌暇鶆?，通 過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫克活性物質(zhì)的混合顆粒填入1#或0# HPMC膠囊內(nèi)。
[0043] 實施例4 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 包衣隔離活性成分顆粒處方及制備方式同實施例1，包衣酒石酸顆粒制備方式同實施 例1。
[0044] 將250. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與173. 0重量份酒石酸顆粒混合均勻，通 過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫克活性物質(zhì)的混合顆粒填入1#或0# HPMC膠囊內(nèi)。 [004引 實施例5 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 包衣隔離活性成分顆粒W及酒石酸顆粒制備方式同實施例1。
[0046] 將258. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與172. 0重量份酒石酸顆?；旌暇鶆?，通 過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫克活性物質(zhì)的混合顆粒填入1#或0# HPMC膠囊內(nèi)。
[0047] 實施例6 處方組成：
*)相當(dāng)于75毫克達(dá)比加群醋(活性物質(zhì)基質(zhì)） **)相當(dāng)于110毫克達(dá)比加群醋魄性物質(zhì)基質(zhì)） 包衣隔離活性成分顆粒W及包衣酒石酸顆粒制備方式同實施例1。
[0048] 將256. 8重量份包衣隔離活性成分顆粒與178. 5重量份酒石酸顆?；旌暇鶆颍?過膠囊填充機(jī)械將各含75或110毫