射用水，調(diào)節(jié)溶液至1000 ml, PH值為上表 中的數(shù)值，后經(jīng)0. 22 U m終端過(guò)濾后灌封（每袋1000 ml或2000ml)。
[0045] 在制備過(guò)程步驟3中注意混合速度，不得出現(xiàn)沉淀。
[0046] 在配制和灌封時(shí)采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
[0047] 4、滅菌；115°C恒溫10分鐘
[0048] 在配制和灌封時(shí)采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
[0049] 5、全檢，包裝。
[0050] 制劑實(shí)施例4-6
[0051] 每升腹膜透析液由W下成分組成
[0054] 制成 1000 ml
[0055] 制備方法：
[0056] 制備方法同實(shí)施例1-3。
[0057] 對(duì)照制劑實(shí)施例1-3
[0058] 每升腹膜透析液由W下成分組成
[0059]
[00川 制備方法：
[0062] 1、向配液罐中加入處方量80%的新鮮注射用水（70~8(TC )，在氮?dú)饬飨?，按照?方順序投料，攬拌溶解。
[0063] 2、待藥液溫度降至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)至6《PH < 7,補(bǔ)水至全量。
[0064] 3、加入活性炭0. 1 % (w/v)，攬拌約30分鐘，脫炭。
[0065] 4、用40.45ym+40.22ym雙層微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，在充氮?dú)獾臈l件下灌 裝，加塞。
[0066] 5、在118°C條件下滅菌15分鐘。
[0067] 6、全檢，包裝。
[0068] 對(duì)照制劑實(shí)施例4-6
[0069] 每升腹膜透析液由W下成分組成
[0071] 制成 1000 ml
[0072] 制備方法：
[0073] 制備方法同對(duì)照制劑實(shí)施例1-3。
[0074] 對(duì)照制劑實(shí)施例7
[00巧]根據(jù)《氨基酸腹膜透析對(duì)腹透患者營(yíng)養(yǎng)狀況的影響》（腎臟病與透析腎移植雜志， 第13卷，第4期，2004年8月，330-332) 331頁(yè)中表2的部分氨基酸處方（見(jiàn)下表）制備腹 膜透析液，制備方法同對(duì)照制劑實(shí)施例1

[0077] 對(duì)照制劑實(shí)施例8
[0078] 根據(jù)《氨基酸腹膜透析液與傳統(tǒng)腹膜透析液對(duì)腹膜間皮細(xì)胞功能的影響》（中華腎 臟病雜志，2004年2月，第20卷第1期，37-41) 38頁(yè)中表2的氨基酸處方（見(jiàn)下表）制備 腹膜透析液，制備方法同對(duì)照制劑實(shí)施例1。
[0080] 澄明度試驗(yàn)
[0081] 根據(jù)中國(guó)藥典2010版穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下（溫度25 ±2。濕度60 % ±10% ) 根據(jù)制劑實(shí)施例1-6、對(duì)照制劑實(shí)施例1-8處方進(jìn)行試驗(yàn)，制劑實(shí)施例1-6在24個(gè)月內(nèi)未 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，對(duì)照制劑實(shí)施例1-3處方的藥物組合物在PH值< 7. 30時(shí)18個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)澄明 度問(wèn)題，而對(duì)照制劑實(shí)施例1-3處方的藥物組合物在PH值> 7. 30時(shí)在第13-14個(gè)月期間 分別出現(xiàn)澄明度不合格現(xiàn)象，對(duì)照制劑實(shí)施例4-6處方的藥物組合物在PH值< 7. 45時(shí)18 個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)澄明度問(wèn)題，而對(duì)照制劑實(shí)施例4-6處方的藥物組合物在PH值> 7. 45時(shí)在 第15-18個(gè)月期間分別出現(xiàn)澄明度不合格現(xiàn)象。
[0082] 效果實(shí)施例1對(duì)氨基酸補(bǔ)充作用實(shí)驗(yàn)
[0083] W腹膜透析住院病人為研究對(duì)象，進(jìn)行為期3天的研究，考察實(shí)施例對(duì)氨基酸和 蛋白質(zhì)流失的補(bǔ)償作用。
[0084] 研究采用簡(jiǎn)易、開(kāi)放、交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，連續(xù)給藥，每組20名腹膜透析住院男性 病人，體重在60-70Kg之間。第一天所有患者均進(jìn)行腹膜平衡試驗(yàn)（peritoneal equi 1 比'曰*1〇11*63*，？61')。第二天所有患者首先接受1.5%的葡萄糖腹膜透析液（乳酸鹽）（天 津天安藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），然后進(jìn)行常規(guī)治療。第H天各組患者分別使用實(shí)施例1-6 和對(duì)照實(shí)施例1-8的透析液，然后進(jìn)行常規(guī)治療。兩天使用的透析液用量、次數(shù)、方法均相 同，收集第二天和第H天的透析廢液進(jìn)行氨基酸和蛋白質(zhì)分析，測(cè)定組內(nèi)平均值。
[0085]
[0086] 結(jié)果顯示，使用氨基酸腹膜透析液較使用葡萄糖腹膜透析液可W更好地增加氨基 酸的攝入量，有利于患者身體健康。
[0087] 效果實(shí)施例2血清C02總量燈C02)實(shí)驗(yàn)
[0088] 由于氨基酸在體內(nèi)代謝的最終酸性產(chǎn)物為C〇2,為考察氨基酸腹膜透析液透析長(zhǎng) 期治療的安全性，通過(guò)Dimension AR全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血清C〇2總量燈CO 2)實(shí)驗(yàn)。
[0089] W腹膜透析住院病人為研究對(duì)象，進(jìn)行為期30天的研究，考察葡萄糖腹膜透析 液、實(shí)施例、對(duì)照實(shí)施例對(duì)體內(nèi)血清C〇2總量燈CO 2)的影響。
[0090] 研究采用簡(jiǎn)易、開(kāi)放、交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，連續(xù)給藥，每組20名腹膜透析住院男性病 人，體重在60-70Kg之間。葡萄糖組患者接受1. 5%的葡萄糖腹膜透析液（乳酸鹽）（天津 天安藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），然后進(jìn)行常規(guī)治療。實(shí)施例各組患者分別使用實(shí)施例1-6 和對(duì)照實(shí)施例1-8的透析液，然后進(jìn)行常規(guī)治療。葡萄糖組，實(shí)施例組使用的透析液用量、 方法均相同，均為每天進(jìn)行一次透析，進(jìn)行90天的腹膜透析，分別在0天測(cè)定所有人的血清 C〇2總量燈CO 2)并計(jì)算平均值、第90天分組測(cè)定血清C〇2總量燈CO 2)并計(jì)算平均值。
[0091]
[0092] 結(jié)果顯示，使用實(shí)施例處方的氨基酸腹膜透析液較使用對(duì)照實(shí)施例處方的腹膜透 析液可W更好控制地血清C〇2總量，尤其是長(zhǎng)期使用將更有利于患者身體健康，減少因使用 氨基酸腹膜透析液造成的酸中毒問(wèn)題。
[0093] 腹膜影響試驗(yàn)
[0094] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；SD雄性大鼠，6-8周齡，體重200 +IOg
[0095] 慢性腎功能衰竭動(dòng)物模型；將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，喂W含0. 5%腺嘿嶺飼料，10周 后檢測(cè)血肌酢、尿素氮水平，達(dá)到慢性腎功能衰竭的標(biāo)準(zhǔn)。
[0096] 健康模型；W上述健康大鼠給予相同配方但不含有0.5%腺嘿嶺的飼料喂養(yǎng)10 周?？瞻啄Ｐ徒M和慢性腎功能衰竭動(dòng)物模型后處理：2%戊己比妥鋼麻醉大鼠。在大鼠劍突 下Lscm處作一縱行切口置入腹透管，管端置于左后壁。在透析管周圍沿腹壁作荷包縫合 W固定透析管。準(zhǔn)備給予腹膜透析。
[0097] 低蛋白飼料；熱量為3600Kcal的飼料，其中酪氨酸含量為6%，含巧量為1. 5%。 試驗(yàn)方法；將造模成功的慢性腎功能衰竭模型大鼠、健康大鼠隨機(jī)分組，每組10只，每天給 與常規(guī)飼料。
[0098] 健康組；將健康模型的大鼠隨機(jī)分組，每組10只，每天接受20ml生理鹽水灌胃， 共90天。
[0099] 空白組：將造模成功的慢性腎功能衰竭模型大鼠隨機(jī)取10只分組，將空白組每天 接受生理鹽水20ml腹腔注射，共90天。
[0100] 給藥組：將造模成功的慢性腎功能衰竭大鼠隨機(jī)分組，每組10只。實(shí)施例1至6組 的大鼠給予實(shí)施例組相應(yīng)組號(hào)的腹膜透析液進(jìn)行腹膜透析，每次30ml/Kg，每天兩次，共90 天。對(duì)照組1至8組的大鼠給予對(duì)照實(shí)施例組相應(yīng)組號(hào)中的腹膜透析液進(jìn)行腹膜透析，每 次30ml/Kg，每天兩次，共90天。各組給藥期第I天給藥前O小時(shí)和第91天測(cè)定大鼠重量， 通過(guò)對(duì)各組大鼠尾靜脈采血，測(cè)定血液中白蛋白水平，并測(cè)量24小時(shí)尿蛋白，計(jì)算體重、白 蛋白、24小時(shí)尿蛋白前后平均值的差值，即第91天數(shù)據(jù)平均值-第1天給藥前數(shù)據(jù)平均值。 [010。 之后處死動(dòng)物，對(duì)壁層腹膜組織進(jìn)行肥（蘇木精-伊紅染色法）、Masson染色，測(cè) 定腹膜厚度。Masson染色步驟；石蠟包埋組織切成3m切片，脫蠟至水，天青石蘭染液染6~ lOmin，流水沖洗，Weiger氏鐵蘇木素液染5~lOmin，流水沖洗，麗春紅酸性品紅液（2 ;1) 染15~20min，1 %磯鋼酸水溶液及1 %冰醋酸快速分化，亮綠溶液染色2~lOmin，再次用 磯鋼酸水溶液W及冰醋酸快速分化，95%酒精脫水，烤干，二甲苯透明，中性樹(shù)膠封片。取12 個(gè)高倍視野測(cè)定腹膜厚度，取平均值作為判定腹膜厚度的標(biāo)準(zhǔn)。
[0102] 各組大鼠血清白蛋白（A化）、（n = 10)
[0105] 通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明中的氨基酸腹膜透析液與其他處方的氨基酸腹膜透析 液相比吸收更化使體內(nèi)A化增加，而且令人驚訝的是24小時(shí)尿蛋白也有明顯好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)， 從而使的大鼠的體重增加明顯，健康程度提高。
[0106] 上述實(shí)驗(yàn)還證明，堿性氨基酸腹膜透析液與酸性氨基酸腹膜透析液相比對(duì)腹膜增 厚的影響更小。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種腹膜透析液藥物組合物，其特征在于7《PH < 7. 45且每1000ml中含有下述成 分：〇2. 如權(quán)利要求1所述的一種腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液含有W 下成分：3.如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由W下成分 組成：ο4.如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由W下成分 組成：ο5. 如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液，其特征是7《PH < 7. 30。6. 如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液，其特征是使用Η居甲基氨基甲焼調(diào)節(jié)PH值。7. 如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液，其特征是滲透壓為330~400m0sm/kg。8. -種如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液在腹膜透析中的應(yīng)用。9. 一種如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液在制備治療慢性腎功能衰竭藥物中的應(yīng)用。10. -種如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液在制備治療或預(yù)防慢性腎功能不全而造成蛋 白質(zhì)代謝失調(diào)藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以15種氨基酸為主，不含有葡萄糖的弱堿性低鈣腹膜透析液組合物，利用三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)PH值，可減少腹膜與葡萄糖的接觸時(shí)間，且更接近生理性，可以減少對(duì)腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免GDP的產(chǎn)生。
【IPC分類】A61P3/12, A61K33/14, A61P13/12, A61K31/4172, A61K31/198, A61P7/08, A61P3/02, A61K31/401, A61K31/405
【公開(kāi)號(hào)】CN105560231
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410625301
【發(fā)明人】孫亮
【申請(qǐng)人】天津金耀集團(tuán)有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年11月10日