降低5-ht2br含量和抑制其活性的物質(zhì)在制備治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)品中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中降低5-HT2BR含量和抑制其活性的物質(zhì)在制備治療和 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 動(dòng)脈粥樣硬化是由于脂肪、血栓、結(jié)締組織和碳酸鈣在血管（主要是動(dòng)脈)沉積所 造成的一種對(duì)人體有害的狀態(tài)，它是一種危害人類(lèi)健康的高發(fā)病、高死亡、高致殘的重大疾 病，這種疾病會(huì)引發(fā)患者心肌梗塞、中風(fēng)甚至死亡。動(dòng)脈粥樣硬化是機(jī)制不明的多因素復(fù)雜 過(guò)程，造成血管內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)富集并形成斑塊。目前一種有爭(zhēng)議的理論是認(rèn)為血管的重要 組成成分一平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致了斑塊的生長(zhǎng)，平滑肌細(xì)胞在損傷因子刺激下發(fā)生表型轉(zhuǎn)化， 并從血管中膜向內(nèi)膜迀移、增殖;部分轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致斑塊形 成和血管管腔的狹窄。
[0003] 五羥色胺（5-HT)是一種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，90%的5-HT來(lái)源于腸嗜鉻細(xì)胞，調(diào)控腸 蠕動(dòng)。其余來(lái)自中樞系統(tǒng)的血清素能神經(jīng)元，調(diào)控情緒、食欲和酬民。血小板是5-HT的儲(chǔ)存 場(chǎng)所，當(dāng)血小板遇到凝塊時(shí)，5-HT被釋放，引起血管收縮，幫助血液凝集。5-HT的功能是由5-HT受體介導(dǎo)的，5-HT受體具有7個(gè)家族(5-HTlR-5-HT7R)，14種亞型受體。除5-HT3R是配體陽(yáng) 離子通道外，其余5-HT受體均為G-蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupled receptor，GPCR)。5_ HT2 受體(5-HT2R)包括 5-HT2A 受體(5-HT2AR)、5-HT2B 受體(五羥色胺 2B 受體，5-HT2BR)和 5-HT2C受體（5-HT2CR)三種亞型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是如何治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化以及動(dòng)脈粥樣硬 化所致疾病。
[0005] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明首先提供了降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或/ 和抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性的物質(zhì)在制備治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)品或由動(dòng)脈 粥樣硬化所致疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0006] 上述應(yīng)用中，所述降低動(dòng)物機(jī)體中5 -HT 2 BR含量的物質(zhì)可為降低動(dòng)物機(jī)體中5 -HT2BR編碼基因表達(dá)的物質(zhì)，如通過(guò)RNA干擾的方法或通過(guò)調(diào)控可調(diào)節(jié)5-HT2BR編碼基因表 達(dá)的因子來(lái)降低動(dòng)脈血管中5-HT2BR編碼基因表達(dá)的物質(zhì)。
[0007] 上述應(yīng)用中，所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性的物質(zhì)可為5-HT2BR拮抗劑（如LY272015或1?127445)。1^272015具體可為T(mén)ocris Bioscience公司產(chǎn)品，貨號(hào)為3077 ;RS127445具體可為T(mén)ocris Bioscience公司產(chǎn)品，貨號(hào) 為2993。
[0008] 上述應(yīng)用中，所述產(chǎn)品可為治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或由動(dòng)脈粥樣硬化所致 疾病的藥物。
[0009] 上述應(yīng)用中，所述動(dòng)物機(jī)體可為所述動(dòng)物的各種部位，如動(dòng)脈。所述動(dòng)脈可為主動(dòng) 脈、主動(dòng)脈分支、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肺動(dòng)脈或四肢動(dòng)脈。
[0010] 上述應(yīng)用中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為血管平滑肌細(xì)胞異?；蚩偰懝檀蓟?總甘油三酯含量的異常引發(fā)的疾病;所述動(dòng)脈粥樣硬化可為血管平滑肌細(xì)胞異?；蚩偰懝?醇或總甘油三酯含量的異常引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化。所述血管平滑肌細(xì)胞異?？蔀樗鲅?平滑肌細(xì)胞的迀移、增殖和/或表型轉(zhuǎn)換。所述總膽固醇或總甘油三酯含量可為血漿中總膽 固醇或總甘油三酯含量。所述總膽固醇或總甘油三酯含量的異?？蔀檠獫{中總膽固醇或總 甘油三酯含量升高。
[0011] 上述應(yīng)用中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為冠心病。
[0012] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明還提供了下述任一用途：
[0013] H1)所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性 的物質(zhì)在治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或由動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病中的應(yīng)用；
[0014] H2)所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性 的物質(zhì)在制備抑制平滑肌細(xì)胞迀移產(chǎn)品中的應(yīng)用；
[0015] H3)所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性 的物質(zhì)在抑制平滑肌細(xì)胞迀移中的應(yīng)用；
[0016] H4)5-HT2BR作為靶標(biāo)蛋白在治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或由動(dòng)脈粥樣硬化所致 疾病中的應(yīng)用；
[0017] H5)5-HT2BR的編碼基因作為靶標(biāo)基因在治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或由動(dòng)脈粥 樣硬化所致疾病中的應(yīng)用；
[0018] H6)5-HT2BR或5-HT2BR激動(dòng)劑在制備動(dòng)脈粥樣硬化模型中的應(yīng)用。
[0019] 上述用途中，所述5-HT2BR激動(dòng)劑可為5-HT2BR特異性激動(dòng)劑BW723C863W723C86 具體可為T(mén)ocris Bioscience公司產(chǎn)品，貨號(hào)為1059。
[0020] 上述用途中，所述動(dòng)物機(jī)體可為所述動(dòng)物的各種部位，如動(dòng)脈。所述動(dòng)脈可為主動(dòng) 脈、主動(dòng)脈分支、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肺動(dòng)脈或四肢動(dòng)脈。
[0021] 上述用途中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為血管平滑肌細(xì)胞異?；蚩偰懝檀蓟?總甘油三酯含量的異常引發(fā)的疾病;所述動(dòng)脈粥樣硬化可為血管平滑肌細(xì)胞異常或總膽固 醇或總甘油三酯含量的異常引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化。所述血管平滑肌細(xì)胞異?？蔀樗鲅?平滑肌細(xì)胞的迀移、增殖和/或表型轉(zhuǎn)換。所述總膽固醇或總甘油三酯含量可為血漿中總膽 固醇或總甘油三酯含量。所述總膽固醇或總甘油三酯含量的異?？蔀檠獫{中總膽固醇或總 甘油三酯含量升高。
[0022] 上述用途中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為冠心病。
[0023]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明還提供了下述XI)或X2)的產(chǎn)品：
[0024] XI)治療和/或預(yù)防所述動(dòng)脈粥樣硬化或所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病的藥物，其活 性成分為所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活性的 物質(zhì)；
[0025] X2)用于治療和/或預(yù)防所述動(dòng)脈粥樣硬化或所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病的物質(zhì) X，所述物質(zhì)X為所述降低動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR含量的物質(zhì)或所述抑制動(dòng)物機(jī)體中5-HT2BR活 性的物質(zhì)。
[0026] 上述產(chǎn)品中，所述動(dòng)物機(jī)體可為所述動(dòng)物的各種部位，如動(dòng)脈。所述動(dòng)脈可為主動(dòng) 脈、主動(dòng)脈分支、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肺動(dòng)脈或四肢動(dòng)脈。
[0027] 上述產(chǎn)品中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為血管平滑肌細(xì)胞異常或總膽固醇或 總甘油三酯含量的異常引發(fā)的疾病;所述動(dòng)脈粥樣硬化可為血管平滑肌細(xì)胞異?；蚩偰懝?醇或總甘油三酯含量的異常引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化。
[0028] 上述產(chǎn)品中，所述血管平滑肌細(xì)胞異?？蔀樗鲅芷交〖?xì)胞的迀移、增殖和/ 或表型轉(zhuǎn)換。所述總膽固醇或總甘油三酯含量可為血漿中總膽固醇或總甘油三酯含量。所 述總膽固醇或總甘油三酯含量的異?？蔀檠獫{中總膽固醇或總甘油三酯含量升高。
[0029] 上述產(chǎn)品中，所述動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病可為冠心病。
[0030] 本發(fā)明中，治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病 均可為:與動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病治療或預(yù)防前相比，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量減少和/或動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊減小和/或體重下降和/或血漿中總膽固醇和/或總甘油三酯的含量下降。
[0031] 本發(fā)明中，所述動(dòng)物可為哺乳動(dòng)物，如人。所述動(dòng)脈粥樣硬化和所述動(dòng)脈粥樣硬化 所致疾病分別可為哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病，如人的動(dòng)脈粥樣硬化 和動(dòng)脈粥樣硬化所致疾病。
[0032] 本發(fā)明中，5-HT2BR為離體動(dòng)物組織中的5-HT2BR，如人、小鼠或大鼠離體組織中的 5-HT2BR。人的5-HT2BR的氨基酸序列為序列1;小鼠的5-HT2BR的氨基酸序列為