Jak1抑制劑的持續(xù)釋放劑型的制作方法
【專利說明】
[0001 ] 本申請要求2013年8月7日提交的美國臨時申請第61/863,325號和2013年12月6日 提交的美國臨時申請第61 /913，066號的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請各自以引用方式整體并入本 文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請涉及包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽 的持續(xù)釋放劑型以及與其相關(guān)的劑量和方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 蛋白激酶(PK)調(diào)控多種生物學(xué)過程，尤其包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形 態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白激酶還在以人為宿主的疾病(包括癌癥）中發(fā)揮 專門的作用。細胞因子(低分子量多肽或糖蛋白）調(diào)控宿主對敗血癥的炎性反應(yīng)所牽涉的許 多路徑。細胞因子影響細胞分化、增殖和活化，且能調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)兩者而使宿主 適當?shù)貙Σ≡w做出反應(yīng)。眾多種細胞因子的信號傳導(dǎo)牽涉Janus激酶家族(JAK)的蛋白酪 氨酸激酶以及轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物與活化物（STAT)。存在四種已知的哺乳動物JAK: JAK1 (Janus激酶-1)、JAK2、JAK3 (也稱為白細胞Janus激酶;JAKL;和L-JAK)和TYK2 (蛋白酪氨酸 激酶2)。
[0005] 細胞因子刺激的免疫和炎性反應(yīng)促成疾病的發(fā)病機制：諸如重癥聯(lián)合免疫缺陷 (SCID)的病理起因于免疫系統(tǒng)受到抑制，而活性過度或不適當?shù)拿庖?炎性反應(yīng)促成自身 免疫疾病(例如，哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎）以及諸如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎等 疾病的病理(〇rtmann，R.A.，T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1): 16-32)〇
[0006] JAK的表達缺陷與許多疾病狀態(tài)相關(guān)。例如，Jakl-/_小鼠出生時矮小，無法接受哺 乳且死于圍產(chǎn)期(R〇dig，S.J.、M.A.Meraz等人（1998)Cell 93(3):373-83)<Jak2-/_小鼠胚 胎是貧血的且因缺乏定型的紅細胞生成而在交配后第12.5天左右死亡。
[0007] 認為JAK/STAT路徑且具體來說全部四種JAK在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺病、支氣管 炎和其它相關(guān)下呼吸道炎性疾病的發(fā)病機制中起作用。經(jīng)由JAK進行信號傳導(dǎo)的多種細胞 因子與上呼吸道炎性疾病/病狀有關(guān)，諸如影響鼻和鼻竇的那些(例如，鼻炎和鼻竇炎），不 論是否為典型過敏反應(yīng)。JAK/STAT路徑還牽涉眼睛炎性疾病/病狀和慢性過敏反應(yīng)。
[0008] 在癌癥中可能因細胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或因 JAK信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性抑 制因子諸如S0CS(細胞因子信號傳導(dǎo)的抑制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制物)減少而 發(fā)生JAK/STAT的活化（Boudny，V?和Kovarik，J ?，Neoplasm? 49:349-355，2002)。STAT信號傳 導(dǎo)以及JAK的其它下游路徑(例如，Akt)的活化與許多癌癥類型的不良預(yù)后有關(guān)(Bowman，T. 等人，Oncogene 19:2474-2488,2000)。經(jīng)由JAK/STAT傳導(dǎo)信號的循環(huán)細胞因子的水平升高 在惡病質(zhì)和/或慢性疲勞中起病因作用。因此，JAK抑制可由于擴展到潛在抗腫瘤活性之外 的原因而有益于癌癥患者。
[0009] JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增殖性病癥(例如，真性紅細胞增多癥(PV)、特 發(fā)性血小板增多癥(ET)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM))的患者(Levin等人，Cancer Cell，第7卷，2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶可減少造血細胞的增殖，表明在患有PV、 ET和MMM的患者中JAK2為藥理抑制的潛在靶標。
[0010] 抑制JAK可有益于患有皮膚免疫病癥(諸如銀肩病)和皮膚敏化的患者。認為除各 種趨化因子和生長因子以外，銀肩病的持續(xù)還取決于多種炎性細胞因子(JCI ,113:1664-1675)，許多炎性細胞因子經(jīng)由JAK進行信號傳導(dǎo)(Adv Pharmacol.2000;47:113-74)。
[0011] 由于抑制JAK的化合物在靶向免疫和發(fā)炎路徑的加強或遏制（諸如用于器官移植 的免疫抑制劑）以及自身免疫疾病、涉及活性過度炎性反應(yīng)的疾病(例如，濕疹）、過敏、癌癥 (例如，前列腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤)和由其它治療劑引起的某些免疫反應(yīng)(例如，皮疹 或接觸性皮炎或腹瀉）的治療中的有效性，故需要用于施用JAK激酶的改進的制劑。本文所 描述的劑型以及上述劑量和方法針對此需要和其它目標。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] JAK抑制劑描述于2011年3月9日提交的美國序列號13/043,986(US 2011/ 0224190)(其以引用方式整體并入本文中）中，包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）異煙堿酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基} 乙腈，其在下文中繪示為式I。
[0014]
[0015] 本申請尤其提供持續(xù)釋放劑型，其包含以游離堿計約25mg至約600mg(例如，25mg、 100mg、200mg、300mg或600mg)的{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
[0016]本發(fā)明還提供一種或多種持續(xù)釋放劑型，所述持續(xù)釋放劑型各自包含 氟-2-(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基} -3-[ 4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽;其中所述一種或多種持續(xù)釋放劑 型一起向患者提供每日一次口服劑量為以游離堿計約400mg至約600mg的{1-{ 1-[3_氟-2-(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0017] 本發(fā)明還提供一種劑量，其包括一種或多種持續(xù)釋放劑型，所述一種或多種持續(xù) 釋放劑型各自包含{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽;其中 所述劑量向患者提供每日一次口服劑量為以游離堿計約400mg至約600mg的{1-{ 1-[3_氟-2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0018] 本申請還提供如本文所描述的一種或多種持續(xù)釋放劑型，其一起向患者提供每日 一次口服劑量為以游離堿計約600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥 學(xué)上可接受的鹽。
[0019] 本申請還提供一種劑量，其包括如本文所描述的一種或多種持續(xù)釋放劑型，所述 一種或多種持續(xù)釋放劑型一起向患者提供每日一次口服劑量為以游離堿計約600mg的{1-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0020] 本申請還提供治療有需要的患者的自身免疫疾病、癌癥、骨髓增殖性病癥、炎性疾 病、骨質(zhì)再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者經(jīng)口施用如本文所描述的 一種或多種持續(xù)釋放劑型。
[0021 ]本申請還提供治療有需要的患者的自身免疫疾病、癌癥、骨髓增殖性病癥、炎性疾 病、骨質(zhì)再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者經(jīng)口施用每日一次劑量為 以游離堿計約400mg至約600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可 接受的鹽，其中所述劑量包括一種或多種持續(xù)釋放劑型，所述持續(xù)釋放劑型各自包含U-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 本申請還提供治療有需要的患者的自身免疫疾病、癌癥、骨髓增殖性病癥、炎性疾 病、骨質(zhì)再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者經(jīng)口施用如本文所描述的 一種或多種持續(xù)釋放劑型。
[0023] 本申請還提供治療有需要的患者的自身免疫疾病、癌癥、骨髓增殖性病癥、炎性疾 病、骨質(zhì)再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游離堿計約600mg的 {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的每日一次劑量向所述 患者經(jīng)口施用所述一種或多種持續(xù)釋放劑型。
[0024] 附圖簡述
[0025] 圖1A-C繪示了接受單個劑量為300mg IR膠囊（1A:第1-4組，禁食）、SRI、SR2、SR3和 SR4片劑(2B:第1 -4組，禁食;和2C:第1 -4組，進食高脂肪餐)的健康受試者體內(nèi)式I化合物的 血漿濃度(平均值土 SE)。
[0026] 圖2A-B繪示了單個劑量為300mg SR3的PK曲線（平均值土SE)(2A:第3組，SR3,禁食 相對于高脂肪餐;和2B:第5組，SR3，禁食相對于中等脂肪餐）。
[0027]圖3繪示了 25mg與10Omg SR3片劑之間的PK曲線（平均值土 SE)的比較（治療A相對 于C)和高脂肪餐對25mg SR3片劑的食物效應(yīng)(治療B相對于A)。
[0028]圖4繪示了關(guān)于持續(xù)釋放片劑相對于安慰劑的數(shù)種給藥方案的血紅素自基線的百 分比變化。
[0029] 圖5(a)繪示了劑量組（100mg BID、200mg BID和600mg QD)在第12周總癥狀評分 (TSS)減少2 50 %的患者的百分比。
[0030] 圖5(b)繪示了劑量組（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)在第12周總癥狀評分 (TSS)自基線的百分比變化。
[0031] 圖6(a)繪示了劑量組（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)隨時間的平均血紅素水 平。
[0032] 圖6(b)繪示了48周時劑量組（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)隨時間的平均血 紅素水平(g/dL)。
[0033]圖6(c)繪示了與給予安慰劑或魯索利替尼(ruxolitinib)的個體相比48周時劑量 組隨時間的平均血紅素水平(g/dL)(按三個劑量組的平均值）。
[0034]發(fā)明詳述
[0035] 本申請?zhí)峁┌瑊1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽 的持續(xù)釋放劑型。在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┮环N持續(xù)釋放劑型，其包含以游離堿計約 25mg至約600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0036]在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約300mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0037]在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約200mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0038]在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約lOOmg的{1-{1-[3-氟_ 2_(三氟甲基)異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0039]在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約300mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
[0040] 在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約200mg的{1-{1-[3-氟-2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
[0041] 在一些實施方案中，所述持續(xù)釋放劑型包含以游離堿計約lOOmg的{1-{1-[3-氟_ 2_(三氟甲基)異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈己二酸鹽。
[0042]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約100nM至約1000nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均峰值 血漿濃度(Cmax)。如在此背景下所使用，經(jīng)口施用意謂向個體施用單個劑量(在此情形下，3 XIOOmg)并且由隨時間的血漿濃度測量結(jié)果計算PK參數(shù)。在此背景下，PK參數(shù)（在此情形 下，Cmax)用于表征單個持續(xù)釋放劑型（即，權(quán)利要求是針對單個劑型，而非三個劑型）。
[0043]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約400nM至約700nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}- 3- [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均峰值 血漿濃度(C max)。
[0044]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約0.5小時至約3小時的達到{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶- 4- 基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的峰 值血漿濃度的平均時間(T max)。
[0045]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供至少0.5小時的達到氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的峰值血漿濃 度的平均時間(T max)。
[0046]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約5至約50的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血漿濃 度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0047]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約9至約40的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血漿濃 度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0048]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約15至約30的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血漿濃 度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0049]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約5小時至約15小時的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[0050]在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約7小時至約12小時的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[00511在包含約lOOmg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約1小時至約20小時的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[0052]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約1000nM*h至約4000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平 均生物利用度(AUCo-〇〇)。
[0053]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向禁食個體經(jīng)口施用三個所 述劑型以提供約1500nM*h至約3100nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平 均生物利用度(AUCo-〇〇)。
[0054]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約200nM至約2000nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的 平均峰值血漿濃度(C max)。
[0055]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約500nM至約1500nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿酰基]哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的 平均峰值血漿濃度(C max)。
[0056]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約1小時至約9小時的達到U-U_[3-氟_2_(三氟甲基)異煙堿酰基] 哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈 的峰值血漿濃度的平均時間(T max)。
[0057]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供至少1.5小時的達到氟_2_(三氟甲基)異煙堿?；鵠哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的峰 值血漿濃度的平均時間(Tmax)。
[0058]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約10至約70的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血漿濃度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0059]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約15至約50的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血漿濃度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0060] 在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約25至約45的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血漿濃度(C max)與平均12小時血漿濃度(C12h)的比率。
[0061] 在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約1小時至約7小時的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的 平均半衰期(tl/2)。
[0062]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約2小時至約5小時的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿?；鵠哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的 平均半衰期(tl/2)。
[0063]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約2000nM*h至約5000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基} 乙腈的平均生物利用度(AUCo-co)。
[0064]在包含約100mg的持續(xù)釋放劑型的一些實施方案中，向高脂肪餐后的個體經(jīng)口施 用三個所述劑型以提供約3000nM*h至約4000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）異煙堿酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-