含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物、制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明尤指一種通過均勻混合表面穩(wěn)定劑，使其包覆于正-丁烯基苯酞的
[0002] 表面的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0003] 納米科技為近年研究重心之一，因許多材料（或稱物質）在納米尺寸下，會呈現 與一般狀態(tài)下完全不同的物理特性、化學特性及生物特性，納米科技可應用于各領域，以生 物醫(yī)藥產業(yè)中的藥物傳輸系統(tǒng)（Drug delivery system)為例，通過將分子納米化的設計， 能有效改善它的輸送模式，提高其生物利用度（B i 〇ava i 1 ab i 1 i ty)，與制劑的均勾性、分散 性及吸收性，借以提升藥品的療效，其中，將分子借助聚合物或脂質的包覆，在適當的制備 條件下形成微脂體（Liposomes)、固體脂質納米顆粒（Solid lipid nanoparticles)或聚 合物納米顆粒（Polymeric nanoparticles)，更已被廣為應用，如中國臺灣專利公告案第 1325315號「含有非諾貝特的納米級粒子的制造方法、納米級粒子」及中國專利公告案第 CN102838760號「一種聚合物納米顆粒的制備方法」。
[0004] 正-丁烯基苯酞（Butylidenephthalide，簡稱BP)已知為中草藥，如當歸 (Angelica sinensis)及川考（Ligusticum chuanxiong)等植物的萃取物的主要成分之 一（Wen-Wan Chao, Bi-Fong Lin, 2011, Bioactivities of major constituents isolated from Angelica sinensis, Chinese Medicine, 6:29)，且已被許多研究證實對于癌細 胞有抑制作用，如中國臺灣公告案第1298259號「用于抑制/治療腦腫瘤之醫(yī)藥組成 物」，揭露一種當歸的丙酮萃取物、氯仿萃取物或己烷萃取物，以及由其所純化的成分，即 正-丁烯基苯酞，可有效抑制癌細胞的端粒酶（Telomerase)活性，且進一步誘發(fā)其細 胞雕亡（Apoptosis)，而可使用于治療腦腫瘤，或如美國專利公開案第US20110165201號 「Anticancer formulation」，揭露一種含有正丁烯基苯酞及多元酸酐的醫(yī)藥組合物，通過 混合有聚合物的方式，可使有效成分依特定期間，緩慢且持續(xù)性地釋放至特定組織內，達成 有效治療多形性成膠質細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、結腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、神經胚細胞瘤、 畸胎瘤或人類白血病的功效，又，有其他研究亦證實正-丁烯基苯酞對于相關疾病有治療 效果，如中國臺灣發(fā)明專利公開案第TW201326147號「含正一亞丁基苯酞的醫(yī)藥組成物用 于治療肝損傷及改善肝功能」，揭露一種包含治療有效量的正-丁烯基苯酞化合物的醫(yī)藥 組合物，并可用于治療如肝纖維化、肝硬化或肝發(fā)炎等肝損傷，其他如抗發(fā)炎（如中國臺灣 專利公告案第1331033號）及治療牛皮癬（如中國專利公開案第CN103505535號）等。
[0005] 由上所述可知，已有許多前案揭露正-丁烯基苯酞在癌癥及相關疾病上，具有極 高的抑制與治療效果，然而，相關前案多著重于正-丁烯基苯酞可用于治療何種疾病的研 究上，對于正-丁烯基苯酞有不易溶于水（Poor aqueous solubility)及滲透穿透率不佳 (Poor permeability)等特性，造成正-丁烯基苯酞在生理環(huán)境內的溶解度極低，且傳輸效 率低，使得其具有有限的生物利用度，進而使治療效果受到限制的問題上，皆未多有著墨， 是以，亟需一種將正-丁烯基苯酞納米化，借以加強生物利用度，進而減少使用劑量的解決 辦法。
[0006] 再者，由上可知，多數的前案文獻強調含有正-丁烯基苯酞的組合物可用于治療 癌癥（如腦腫瘤）及其他疾?。ㄈ绺斡不c牛皮癬），在促進毛發(fā)生長的用途上，除了如中 國專利公開案第CN101268992號「植物防脫洗發(fā)液及其制法」，揭露有一種包含有何首烏、 女貞子、白鮮皮、當歸、使君子、訶子、人參和藏紅花等中草藥萃取物的洗發(fā)液，可滋養(yǎng)頭發(fā) 并助于頭發(fā)生長，然，其為由多種中草藥的萃取物所組成，實質上是哪個有效活性成分能 促進毛發(fā)生長，并未具體揭露，換言之，并未有相關前案具體提出正-丁烯基苯酞可用于促 進毛發(fā)生長的功效。

【發(fā)明內容】

[0007] 有鑒于上述的問題，本發(fā)明人依據多年來從事相關行業(yè)的經驗，針對現有的組合 物及制備方法進行研究及分析，期能研發(fā)出較佳的正-丁烯基苯酞組合物；緣此，本發(fā)明的 主要目的在于提供一種粒徑大小分布均勻，且具有較高的生物利用度的含有正-丁烯基苯 酞的納米顆粒組合物及其制備方法。
[0008] 為達上述的目的，本發(fā)明的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物，包括有一 正-丁烯基苯酞及至少一表面穩(wěn)定劑，且所述的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物的 有效平均粒徑小于約2200納米，較佳情況下，有效平均粒徑為5~230納米，而較佳實施例 的制備方法，包括以下步驟：
[0009] (1)將定量的一正-丁烯基苯酞與至少一表面穩(wěn)定劑，溶解于一有機溶劑，并均勻 混合；
[0010] (2)去除有機溶劑；
[0011] (3)加入定量的一水相溶液。
[0012] 又，本發(fā)明的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物的另一實施例的制備方法， 包括以下步驟：
[0013] (1)將定量的一正-丁烯基苯酞與至少一表面穩(wěn)定劑，溶解于一有機溶劑，并均勻 混合；
[0014] (2)加入定量的一水相溶液；
[0015] (3)去除有機溶劑。
[0016] 其中，所述的表面穩(wěn)定劑包括有陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離 子表面穩(wěn)定劑、非離子表面穩(wěn)定劑，以及離子表面穩(wěn)定劑。
[0017] 具體而言，所述的表面穩(wěn)定劑可為聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙交酯、聚丙 交酯、聚己內酯、聚丙交酯-聚乙二醇、聚己內酯-聚乙二醇、維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯、 由聚環(huán)氧乙烷及聚環(huán)氧丙烷所聚合而成的泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油，以及由脂質所 聚合而成的微脂體，如二棕櫚?；蚜字?。
[0018] 于一些實施例中，所述的表面穩(wěn)定劑為分子量為400~5000的聚乙二醇、分子量 為1000~10000的聚丙交酯，以及分子量為5000~8000的聚己內酯，其中，較佳情況下， 表面穩(wěn)定劑為聚丙交酯-聚乙二醇的分子量為6500-2000,表面穩(wěn)定劑為聚己內酯-聚乙二 醇的分子量為5000-2000。
[0019] 其中，所述的有機溶劑可為正己烷、乙醇、異丙醇、丙酮、甲酸、醋酸、乙腈、二氯甲 烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，又，所述的水相溶液可為去離子水，但不以此為限。
[0020] 再者，本發(fā)明的另一目的在于提供一種可用于促進毛發(fā)生長的含有正-丁烯基苯 酞的納米顆粒組合物的用途，其中，所述的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物，包括有 一正-丁烯基苯酞及至少一表面穩(wěn)定劑。
[0021] 為更清楚了解本發(fā)明的目的、技術特征及其實施后的功效，茲以下列各實施例，并 搭配圖示進行說明，敬請參閱。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明的第一實施例的納米顆粒粒徑分布圖。
[0023] 圖2為本發(fā)明的第一實施例的納米顆粒穿透式電子顯微鏡影像圖。
[0024] 圖3為本發(fā)明的第一實施例的納米顆粒粒徑變化圖。
[0025] 圖4為本發(fā)明的第二實施例的納米顆粒粒徑分布圖。
[0026] 圖5為本發(fā)明的第三實施例的納米顆粒粒徑分布圖。
[0027] 圖6為本發(fā)明的第四實施例的納米顆粒粒徑分布圖。
[0028] 圖7為本發(fā)明的用于促進毛發(fā)生長的對照組與實驗組比較示意圖。
【具體實施方式】
[0029] 首先，闡明本發(fā)明于說明文字中所使用的各定義，包括：
[0030] "有效平均粒徑小于約2200納米"一詞，是指利用動態(tài)光散射儀（Dynamic light scattering，簡稱DLS)，或熟習本技術者所知的其他方法進行有效平均粒徑（Z-average) 的測定時，可得到至少約50 %的含有正-丁烯基苯酞的納米顆粒組合物具有小于約2200納 米的粒徑，其中，本發(fā)明所使用的動態(tài)光散射儀為Malvern Instruments Ltd.的Zetasizer Nano ZS90,其利用激光射入含有粒子的溶液中，當激光撞擊到粒子后會產生散射光，而散 射光會隨時間產生變化，因此量測散射光而計算出粒子的粒徑分布。
[0031] "約"一詞，指某種程度的