3’-羥基伊曲康唑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及3'-羥基伊曲康唑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 哺乳動(dòng)物雷帕霉素革巴蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR)是細(xì)胞生長(zhǎng) 和增殖的中心調(diào)節(jié)劑。mTOR介導(dǎo)的從P13K/AKT到下游目標(biāo)S6K1和4E-BP1信號(hào)，可用于癌癥 和/或其它增細(xì)胞增殖疾病的治療。
[0003] 伊曲康唑是一種臨床上用于治療真菌感染的老藥，近期的研究結(jié)果顯示，其具有 其它生物活性。它是一種有效的血管生成抑制劑（Liu，Jun 0.et.all;ACS Chemical Biology 2(4): 263-70)和 VEGFR-2 受體自身磷酸化抑制劑（Liu, Jun O.et. all; Cancer Research 71 (21): 6764-72)。近年來，抑制VEGF和VEGF受體在癌癥治療領(lǐng)域已顯示出巨大 的成功。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗VEGF抗體可減慢腫瘤生長(zhǎng)。Genetech公司將重組人源化抗 VEGF單克隆抗體應(yīng)用于臨床研究，并獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市?，F(xiàn)時(shí)，貝伐單抗(Bevacizumab) 被應(yīng)用于結(jié)腸癌的治療，正在進(jìn)行其他類型的腫瘤治療研究。
[0004] VEGF和VEGF受體的抑制劑也可應(yīng)用于由血管通透性增加引起的慢性炎癥的治療。 這些病變包括糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等引起的視網(wǎng)膜病變。在糖尿病性視網(wǎng)膜病 (DR)和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)疾病中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)新血管形成和視 網(wǎng)膜血管通透性增加，最終導(dǎo)致視力的喪失。一般認(rèn)為，伊曲康唑是在3'位置由CYP3A4代謝 成相應(yīng)的羥基化合物。藥物開發(fā)中，選擇一個(gè)有效的化合物同時(shí)減少潛在毒性，是改善治療 指數(shù)的一種方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供3'-羥基伊曲康唑在制備用于降低mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的藥物 中的用途。
[0006] 3'-羥基伊曲康唑在制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病的藥物中的用途。
[0007] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
[0008] 所述的用途，其中所述癌癥選自：皮膚癌、肺癌、肝癌、乳腺、宮頸癌和睪丸癌。
[0009] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于預(yù)防或調(diào)節(jié)癌細(xì)胞和癌癥的轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
[0010] 所述的用途，其中所述癌癥選自：卵巢癌、兒童期肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞 癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤。
[0011] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、 皮膚疾病、紅斑狼瘡的藥物中的用途。
[0012] 所述的用途，其中所述視網(wǎng)膜病變選自：視網(wǎng)膜母細(xì)胞、囊樣黃斑水腫(CME)、滲出 性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑浮腫、或眼炎癥性病癥。
[0013] 本發(fā)明的目的是提供一種用于降低mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的藥物組合物。
[0014] 藥物組合物，其包含3'-羥基伊曲康唑或其可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑。
[0015] 所述的3'-羥基伊曲康唑?yàn)?3,41?，2'3,3'1?羥基伊曲康唑、23,41?，2'3,3'3羥基伊 曲康唑、23,41?，2'1?，3'1?羥基伊曲康唑、23,41?，2'1?，3'3羥基伊曲康唑。
【附圖說明】
[0016] 圖1是25,41?，2'5伊曲康唑在體內(nèi)代謝結(jié)果圖。
[0017 ] 圖2是2S，4R，2 ' S，3 ' R羥基伊曲康唑（1)抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實(shí)施方式僅用于 說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明 的各種等價(jià)形式的修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求所限定的范圍。
[0019] 本發(fā)明所述的化合物，在伊曲康唑側(cè)鏈直接引入3'羥基。具體地說，本發(fā)明涉及施 用足量的3'_羥基伊曲康唑和/或3'-羥基伊曲康唑的前藥，以降低mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。本發(fā) 明涉及新的伊曲康唑立體異構(gòu)體的3'羥基衍生物，這些衍生物可應(yīng)用于治療癌癥和其它細(xì) 胞增殖疾病，應(yīng)用于治療與mTOR活性有關(guān)的病癥，用于抑制mTOR的信號(hào)傳導(dǎo)。本發(fā)明涉及的 化合物見式I:
[0020]
[0021] 3'-羥基伊曲康唑?yàn)?S，4R，2'S，3'R羥基伊曲康唑（1)，2S，4R，2'S，3'S羥基伊曲康 唑(2)，23,41?，2'1?，3'1?羥基伊曲康唑(3)和23,41?，2'1?，3'3羥基伊曲康唑(4)。
[0022] 本發(fā)明還涉及式II的化合物：
[0023]
[0024] X是 P(〇)(〇H)2 和/或 S(0)(0H)2。
[0025] 所述的化合物能結(jié)合和/或調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)活性。
[0026] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病的藥物中的用途。通過 本文提供的方法和組合物治療的疾病包括但不限于:癌癥(下面進(jìn)一步討論）、自身免疫性 疾病、病毒類疾病、真菌疾病、神經(jīng)/神經(jīng)變性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖疾?。ㄈ缫暰W(wǎng)膜 ?。?、神經(jīng)元疾病、脫發(fā)、心血管疾病、移植排斥、炎性腸病、醫(yī)療程序(包括但不限于手術(shù)、血 管成形術(shù)等)誘發(fā)的增生?？梢岳斫獾氖牵谀承┣闆r下，細(xì)胞可能無法處于高或低增殖狀 態(tài)(異常狀態(tài)），而需要治療。因此，本發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)施方案描述了對(duì)患有或者可能最終 發(fā)展成為這些疾病和狀態(tài)的細(xì)胞或個(gè)體的應(yīng)用。
[0027] 3 羥基伊曲康唑在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的用途。其中所述癌癥包 括實(shí)體瘤，如皮膚癌、肺癌、肝癌、乳腺、宮頸癌、睪丸癌等。其中一個(gè)實(shí)施方案描述了該化合 物用于治療癌癥。
[0028] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于預(yù)防或調(diào)節(jié)癌細(xì)胞和癌癥的轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。 特別地，本發(fā)明的化合物可用于防止或調(diào)節(jié)卵巢癌、兒童期肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞 癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤的轉(zhuǎn)移。
[0029] 3'_羥基伊曲康唑在制備用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、 皮膚疾病、紅斑狼瘡的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可用于治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞、囊樣黃斑 水腫(CME )、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD )、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑浮腫、或眼 炎癥性病癥。
[0030] 藥物組合物，其包含3'_羥基伊曲康唑或其可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑。
[0031] 本發(fā)明包括游離狀態(tài)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。本發(fā)明所 述化合物藥學(xué)上可接受的鹽可通過堿性或酸性部分的化合物常規(guī)化學(xué)方法合成。一般地， 堿性化合物的鹽通常是通過離子交換色譜，或通過游離堿與化學(xué)當(dāng)量或過量所需成鹽的無 機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合下反應(yīng)來制備。類似地，酸性化合物的鹽是通過 與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成。
[0032] 因此，本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括由一個(gè)堿性化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反 應(yīng)所形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如，常規(guī)的無毒鹽的制備來源包括無機(jī)酸，如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，也包括有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基、苯乙酸、谷氨酸、苯甲 酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草 酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等。
[0033] 當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性的式II時(shí)，合適的"藥學(xué)上可接受的的鹽"指的是那些由 藥學(xué)上可接受的無毒堿制備的鹽，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿鹽。無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、 銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選鈣、鎂、鉀和鈉鹽。藥用有機(jī)無毒堿 衍生的鹽包括伯、仲和叔胺，取代胺，如天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精 氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N，N 1-二芐基乙二胺、二乙氨基、2-二乙、2-二甲基氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨 酸、甲基嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨丁 三醇等。
[0034]上述藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法和其他典型的藥學(xué)上可接受的鹽在Berg等人 的Pharmaceutical Salts，〃J.Pharm. Sci ·，1977:66:1-19文獻(xiàn)中更詳細(xì)地進(jìn)行了描述。 [0035]還應(yīng)當(dāng)指出的是，本發(fā)明的化合物可能潛在內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下 化合物的脫質(zhì)子酸性部分，如磷酸和硫酸基團(tuán)，可以是陰離子，然后該電荷可以在內(nèi)部平衡 掉對(duì)質(zhì)子化或烷基化的堿性部分的陽離子電荷，如季氮原子。對(duì)于單獨(dú)化合物，其具有內(nèi)部 平衡電荷，因此不參與分子間的抗衡，也被認(rèn)為是一種化合物的"游離形式"。
[0036]藥學(xué)上可接受的鹽可以通過任何合適的途徑給動(dòng)物病患進(jìn)行給藥治療，包括口 月艮、腸胃外（例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下）、透皮、眼內(nèi)和局部。根據(jù)本發(fā)明，通常優(yōu)選通過口 服給藥治療疾病。
[0037] 本發(fā)明的化合物可以作為單一的活性制劑，也可組合使用本發(fā)明的一種或多種化 合物或其它藥劑。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，該治療劑可以配制成單獨(dú)的組合物在同一時(shí)間或不同時(shí) 間給藥，或治療劑可作為單一組合物給藥。
[0038] 本發(fā)明描述的基于由治療有效量的上述化合物組成的藥物組合物，任選自與藥學(xué) 上可接受的添加劑、載體和/或賦形劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明所述的一種 或多種化合物的治療有效量，會(huì)隨著需要治療的感染或病癥、疾病的嚴(yán)重