一種苯丙素類化合物在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種苯丙素類化合物在制備治療炎癥性疾病的藥 物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 從天然藥物中提取分離得到的成分結(jié)構(gòu)多樣、活性顯著，對(duì)其進(jìn)行分離純化、結(jié)構(gòu) 修飾、改造和全合成，一直是新藥研發(fā)的一個(gè)主要思路。
[0003] TNF-α:是一種能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄 今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強(qiáng)的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常嚴(yán) 重。
[0004] L-Ιβ:在局部低濃度時(shí)協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體，進(jìn) 行免疫調(diào)節(jié)。大量產(chǎn)生時(shí)有內(nèi)分泌效應(yīng):誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。
[0005] IL-6:人類IL-6基因位于第7號(hào)染色體上；IL-6分子量在21~30KD之間。主要由單 核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。能夠刺激活化B細(xì)胞增殖，分泌抗 體;刺激T細(xì)胞增殖及CTL活化;刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng);促進(jìn)血細(xì)胞發(fā) 育。
[0006] IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核一巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、 上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等。IL-6作用的靶細(xì)胞很多，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、靜止的T細(xì) 胞、活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞等;其生物效應(yīng)也十分復(fù)雜。
[0007] 0H為生物系統(tǒng)中最具活性的活性氧物質(zhì)，能導(dǎo)致細(xì)胞及生物體內(nèi)DNA，蛋白質(zhì)和脂 質(zhì)氧化損傷。
[0008] 巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，其中，N0為重要的細(xì)胞炎癥因子，N0 參與多種生理病理過程，過量NO會(huì)促進(jìn)炎癥性疾病的發(fā)生與發(fā)展，并且還能誘導(dǎo)其他炎癥 因子。
[0009] 因此，尋求新的化合物，以抑制細(xì)胞炎癥因子N0的含量，抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-α， IL-li3，IL-6的表達(dá)作用，抑制羥基自由基(-OH)的活性，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，是非常 有必要的。
[0010] 千斤拔藥材為豆科(Leguminosae)千斤拔屬(Flemingl .Roxb.或Moghania)植物大 葉千斤拔(Moghania macrophylla(Willd. )0.Kuntze)的干燥根，在我國主要分布于東南部 地區(qū)。該植物在中國植物志（1995，41:313)、臺(tái)灣植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中國高等植物圖鑒》（1972,2:510)、中國主要植物圖說（1955，？?707)和廣州植物 志（1956，pp361)中均有收錄。千斤拔藥材為廣西地區(qū)的道地藥材，史載于《植物名實(shí)圖考》， 有著廣泛的民間用藥基礎(chǔ)。其性味甘，微澀，平，具有清熱除濕等功效，主要用于治療風(fēng)濕骨 痛、跌打損傷、慢性腎炎、痛經(jīng)和白帶多等婦科疾病。該藥材目前已收載入2005年版《中國藥 典》附錄。
[0011]大葉千斤拔已報(bào)道的成分主要有黃酮類、留類、萜類、蒽醌類、揮發(fā)油類成分，均具 有一定的藥理活性，其藥理活性多樣，報(bào)道較多的有神經(jīng)保護(hù)作用，抗炎、抗氧化作用，對(duì)病 原微生物的驅(qū)蟲作用、類激素作用、細(xì)胞毒作用，抗菌作用以及免疫增強(qiáng)作用、抗疲勞作用。
[0012] 千斤拔目前廣泛應(yīng)用于婦科、風(fēng)濕痹痛等類型的中成藥生產(chǎn)，如婦科千金片、婦科 千金膠囊、金雞沖劑、金雞膠囊等，此類中成藥主要用于婦科病(痛經(jīng)、子宮寒冷不孕、子宮 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白帶多、產(chǎn)后血虛、關(guān)節(jié)痛、產(chǎn)后腰膝痛、缺乳和乳瘡等），虛弱貧血 (婦女貧血，氣血虛弱和病后氣虛等）。近年來，臨床報(bào)道較多的是婦科千金片在治療婦科炎 癥方面的作用。
[0013] 目前，在千斤拔的文獻(xiàn)中，報(bào)道苯丙素類化合物的文獻(xiàn)極少，尋找有效的苯丙素類 新化合物，對(duì)其進(jìn)行分離純化、結(jié)構(gòu)修飾和合成，開發(fā)新藥，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，意義 重大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，尋找一種有效成分，其能抑制細(xì)胞炎癥因子N0的含 量，抑制細(xì)胞炎癥因子IL-li3，IL-6的表達(dá)作用，抑制羥基自由基的（-OH)的活性，能應(yīng)用于 制備治療炎癥性疾病的藥物。本發(fā)明提供一種苯丙素類化合物，其可以抑制細(xì)胞炎癥因子 N0的含量，抑制細(xì)胞炎癥因子E-liML-6的表達(dá)作用，抑制羥基自由基的（-OH)的活性，進(jìn) 而具有抗炎活性，為抗炎藥物的開發(fā)提供方向，用于治療相關(guān)炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮 內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等。
[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種苯丙素類化合物的醫(yī)藥應(yīng)用。
[0016] 提供一種苯丙素類化合物作為制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述苯丙素 類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：
[0017]
[0018] 優(yōu)選地，所述苯丙素類化合物在制備抑制細(xì)胞炎癥因子N0的含量，或抑制細(xì)胞炎 癥因子IL-li3，IL_6的表達(dá)，或抑制羥基自由基的活性的藥物中的應(yīng)用。應(yīng)用于治療炎癥性 疾病的藥物中。
[0019] 優(yōu)選地，所述炎癥性疾病為宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān) 節(jié)炎。
[0020] 所述藥物包含有藥學(xué)上允許的輔料和/或載體。
[0021] 優(yōu)選地，所述藥物還含有其他藥效成分。
[0022] 優(yōu)選地，所述藥物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當(dāng)歸、黨參中的 一種或幾種。
[0023] 優(yōu)選地，所述藥物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當(dāng)歸、黨參中的 一種或幾種的提取物。
[0024] 所述提取物為按專利公告號(hào) CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〇附296071(：、0附321631(：、0附296072(：、0價(jià)296073(：的任意一件或幾件專利文件中所述的提 取方法制備得到。
[0025] 所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿 劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
[0026] 本發(fā)明的目的是從傳統(tǒng)的中藥處方中，通過從婦科千金片及婦科千金膠囊的處方 中，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化制得一種新化合物，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 其可以應(yīng)用于炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等 疾病的治療。
[0027] 具體地，發(fā)明人通過從婦科千金片、婦科千金膠囊的處方中，選取大葉千斤拔的干 燥根，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化，得到本發(fā)明所述苯丙素類化合物， 然后對(duì)該化合物進(jìn)行細(xì)胞試驗(yàn)，測(cè)定其對(duì)細(xì)胞炎癥因子N0，IL-liUL-6及羥基自由基(-OH) 的抑制程度，實(shí)驗(yàn)表明，該化合物在濃度(7.82-14.08yg/mL)范圍內(nèi)對(duì)LPS刺激引起的N0含 量升高有明顯的抑制作用，并表現(xiàn)出明顯的劑量依賴關(guān)系;在濃度（1.56 -14.08yg/mL)范圍 內(nèi)對(duì)炎癥因子IL- 1β含量有明顯的抑制作用（p < 0.05 )，表現(xiàn)出明顯的劑量依賴關(guān)系；在濃 度（10.95-14.08以8/1^)范圍內(nèi)對(duì)炎癥因子11^-6含量有明顯的抑制作用(？<0.05)，無劑量 依賴關(guān)系;在濃度(4.69 -14.08yg/mL)范圍內(nèi)對(duì)LPS引起的0Η含量變化有明顯的抑制作用(ρ < 0.05 )，并表現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系。
[0028]本發(fā)明的有益效果：
[0029] 本發(fā)明從傳統(tǒng)中藥處方角度出發(fā)，從傳統(tǒng)中藥婦科千金片、婦科千金膠囊中提取、 分離、純化得到一種苯丙素類化合物，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，該化合物顯示可以抑制細(xì)胞炎癥因子N0 的含量，抑制細(xì)胞炎癥因子IL-1 β，IL-6的表達(dá)作用，具有對(duì)羥基自由基的（-OH)的抑制作 用，進(jìn)而具有抗炎及抗氧化活性，為炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽 喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等疾病的治療藥物的開發(fā)提供了方向。
[0030] 本發(fā)明提供的新的苯丙素類化合物