可硬化的多部分丙烯酸組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】可硬化的多部分丙烯酸組合物
[0001 ] 本發(fā)明涉及包含不透福射填充劑(radiopacifying filler)的可硬化的多部分液 體丙烯酸組合物，具體地但不排外地涉及具有至少兩個(gè)液體部分的丙烯酸組合物，所述至 少兩個(gè)液體部分在被混合在一起之后彼此反應(yīng)以形成硬化成固體的水泥，例如骨水泥，涉 及容納多部分組合物的至少兩個(gè)管的注射器或填縫槍以及產(chǎn)生多部分組合物的方法。
[0002]通過(guò)將丙烯酸類聚合物和單體混合在一起形成的可硬化的組合物在廣泛范圍的 應(yīng)用中是有用的。特定的效用見(jiàn)于牙科應(yīng)用、醫(yī)學(xué)應(yīng)用、粘合劑應(yīng)用和建筑應(yīng)用中，在這些 應(yīng)用中此類材料已經(jīng)被使用超過(guò)40年。
[0003] 牙科應(yīng)用包括義齒基托(denture base)、義齒基托板(denture base plate)、義 齒內(nèi)襯(denture liner)、義齒修復(fù)、定制托盤(pán)、用于牙冠(crown)和齒橋(bridgework)的飾 面、人造牙、用于天然牙的飾面和修復(fù)以及牙恢復(fù)性填料。醫(yī)學(xué)應(yīng)用包括用于骨腔的骨水 泥，例如假體水泥、顏水泥以及在椎體成形術(shù)（vertebroplasty )和椎體后凸成形術(shù) (kyphoplasty)中的脊椎水泥。另外的應(yīng)用包括在體外(extra-corporeal ly)硬化并且然后 可以被引入體內(nèi)的成形的物品的產(chǎn)生。
[0004] 可硬化的丙烯酸組合物通常包括固體組分和液體組分。固體組分包括從聚合物顆 粒形成的粉末和(如果合適的話)另外的添加劑，例如聚合引發(fā)劑和催化劑、填充劑、顏料以 及著色劑。液體組分包括一種或更多種液體單體和另外的添加劑，例如加速劑 (accelerator)和穩(wěn)定劑。當(dāng)準(zhǔn)備好使用時(shí)，將固體組分和液體組分混合在一起以形成液體 或半固體糊狀物，其在聚合引發(fā)劑和加速劑的作用下，增大粘度并且硬化成固體。
[0005] 然而，有關(guān)液體第一部分和液體第二部分的研究也已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行。這樣的兩部分 組合物可以允許該兩個(gè)部分的更容易的混合。W098/24398(Lautenschlager等人)描述了通 過(guò)將兩個(gè)液體組分混合在一起制備的低孔隙度的骨水泥體系。每個(gè)液體組分由在MMA單體 中的PMMA的溶液組成，并且一個(gè)溶液包含引發(fā)劑(例如，ΒΡ0 )，而另一個(gè)溶液包含活化劑(例 如，DMPT)。此體系具有有限的儲(chǔ)存穩(wěn)定性、相對(duì)高的聚合放熱以及增大的收縮率的缺點(diǎn)，增 大的收縮率是通過(guò)制備該溶液所需的必要地較高水平的MMA產(chǎn)生的。
[0006] W02010/005442(Hasenwinkel等人)試圖通過(guò)將交聯(lián)的PMMA珠并入到該溶液中，克 服這些缺點(diǎn)中的一些。然而，有限的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的缺點(diǎn)依然存在。
[0007] US2011/0054392和EP 2，139,530(Nies)描述了用于包含兩個(gè)組分的活性成分的 改進(jìn)的釋放的植入物材料。第一組分包含聚合物粉末和ΒΡ0引發(fā)劑的混合物，該混合物通過(guò) 添加水、表面活性劑(例如吐溫80)以及水溶性聚合物(例如，羧甲基淀粉)被制成穩(wěn)定的不 沉降的糊狀物。第二組分包含溶解在MMA單體中的PMMA加 DMPT加速劑的溶液。將每個(gè)組分裝 載至雙室注射器的單獨(dú)的隔室并且通過(guò)壓制通過(guò)靜態(tài)混合器混合。高的水含量提供最終的 硬化的產(chǎn)物的高的孔隙度，這有助于活性成分的改進(jìn)的釋放。然而，在最終水泥中，相對(duì)高 的孔隙度(典型地，約16%以及更高)產(chǎn)生降低的機(jī)械性質(zhì)的缺點(diǎn)，例如對(duì)于常規(guī)的骨水泥 不可接受的降低的抗壓強(qiáng)度。
[0008] 另外的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)De Wi jn，J·Biomed.Mater · Res · Symposium,第7期，第625-635頁(yè)（1976 )、US 4，093，576，Boger等人、J · Biomed · Mat · Res · Part B : App 1 i ed Biomaterials,第86B期，第2部分，第474-482頁(yè)（2008)以及W02004/071543討論了在骨水泥 體系中的水的包括，但不是為了經(jīng)由雙室注射器遞送和通過(guò)壓制通過(guò)靜態(tài)混合器混合的目 的。
[0009] De Wijn在J·Biomed.Mater·Res·Symposium,第7期，第625-635頁(yè)（1976)中和在US 4,093,576中描述了常規(guī)的聚合物粉末與呈粉末形式的膠凝劑，例如羧甲基纖維素(CMC)的 混合。然后，添加單體以形成水泥料團(tuán)（cement dough)，隨后是水的添加以產(chǎn)生與CMC的膠 凝化。然后，將獲得的混合物固化以形成多孔材料。據(jù)說(shuō)多孔材料的開(kāi)孔結(jié)構(gòu)允許隨時(shí)間組 織侵入(tissue invasion)以用周?chē)慕Y(jié)締組織或骨進(jìn)一步錨固植入物。然而，相比于常規(guī) 的骨水泥，該材料的多孔性再次產(chǎn)生降低的機(jī)械性質(zhì)的缺點(diǎn)。
[0010] Boger等人在J.Biomed.Mat ·Res ·PartB: Applied Biomaterials，第86B期，第2部 分，第474-482頁(yè)（2008)中和Bisig等人在W02004/071543中描述了用于骨質(zhì)疏松的骨的可 注射的低模量PMMA骨水泥。該體系由三個(gè)組分組成，即常規(guī)的兩個(gè)組分骨水泥的粉末組分 和液體組分、加透明質(zhì)酸的水溶液。被宣稱具有與人類松質(zhì)骨的機(jī)械性質(zhì)接近的機(jī)械性質(zhì) 的多孔材料結(jié)果明顯地低于常規(guī)的骨水泥的機(jī)械性質(zhì)。
[0011] 不透輻射填充劑，例如硫酸鋇在傳統(tǒng)上可以被添加至第一部分或第二部分、或兩 者中的固體-液體骨水泥組合物。然而，填充劑顆粒的引入具有還降低硬化的組合物的機(jī)械 性質(zhì)，例如彎曲性質(zhì)（flexural property)、拉伸性質(zhì)和疲勞性質(zhì)（fatigue property)的傾 向。因此，將不透輻射填充劑引入到液體-液體兩部分組合物中還帶來(lái)明顯的機(jī)械性質(zhì)難 題。
[0012] 當(dāng)將液體第一部分和液體第二部分混合，例如通過(guò)連接至注射器或填縫槍的雙隔 室的靜態(tài)混合器混合時(shí)，如果液體中的一個(gè)或兩個(gè)的粘度太高或液體的粘度明顯地彼此不 同，則出現(xiàn)另外的問(wèn)題。
[0013] 該問(wèn)題的一個(gè)解決方案是降低較高的聚合物含量液體部分的粘度并且使其更接 近地匹配包含較低聚合物或單體的液體部分的粘度。
[0014] 粘度可以通過(guò)增加在液體部分中的液體載體(例如，水)的量來(lái)降低。然而，在反應(yīng) 的兩部分丙烯酸組合物中的較高水平的水增加孔隙度的量并且因此還降低最終骨水泥的 機(jī)械性質(zhì)。不透輻射填充劑當(dāng)其被使用時(shí)趨向增大粘度，這又另外使此粘度問(wèn)題惡化。
[0015] US 4,500,658公開(kāi)了關(guān)于某些類型的金屬填充劑，例如鉛箱、銀合金、金和1 %凝 結(jié)的汞齊(set amalgam)的問(wèn)題是它們?cè)诓迦胛锖蜆?shù)脂之間的界面處引起使材料弱化并且 斷裂的應(yīng)力集中（stress concentration)。
[0016] 另一方面，外部附接至珠的重金屬化合物是不便利的。此外，有人指出，在樹(shù)脂中 致使其不透輻射的高水平的硫酸鋇是必需的，但在這些水平下，對(duì)材料的強(qiáng)度有負(fù)面影響。 該文獻(xiàn)描述了使用懸浮聚合，填充劑可以被封裝且均勻地被分散在珠中。珠被認(rèn)為在生物 醫(yī)學(xué)應(yīng)用中對(duì)生物醫(yī)學(xué)材料和裝置著色是有用的。提出一個(gè)實(shí)例是將珠顆?；旌系接糜诠?體-液體義齒組合物的干粉末中。珠在組合物中使用之前可以被碾碎。具有公開(kāi)的單體的混 合物意指珠的大部分被溶解在單體中，從而允許被封裝的不透輻射顏料分散在單體中。因 此，該文獻(xiàn)僅僅教導(dǎo)了將不透明劑(opacifer)遞送至最終聚合物的基質(zhì)的方式。然而，沒(méi)有 提及的是將珠顆粒用在液體-液體體系中以及這樣做的任何優(yōu)點(diǎn)。
[0017] EP0218471教導(dǎo)了并入到甲基丙烯酸乙酯珠的硫酸鋇不透輻射劑可以給出關(guān)于在 固體液體體系中的甲基丙烯酸正丁酯單體的改進(jìn)的機(jī)械性質(zhì)。沒(méi)有提及通過(guò)封裝在丙烯酸 類聚合物珠顆粒內(nèi)降低不透輻射填充劑顆粒的濃度的可能性，他們也沒(méi)有提及當(dāng)其僅被用 作骨水泥粉末的組分時(shí)對(duì)液體-液體骨水泥體系的粘度的任何影響。此外，在混合之后，珠 聚合物被認(rèn)為幾乎完全被溶解在單體中，使得沒(méi)有意圖保持封裝在最終產(chǎn)物中。
[0018] 本發(fā)明的目的中的一個(gè)或更多個(gè)是提供上文問(wèn)題中的一個(gè)或更多個(gè)的解決方案。
[0019] 令人驚訝地，可硬化的液體-液體多部分組合物和其產(chǎn)生方法已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，在不依 靠有害的方法，例如增加作為液體載體的水的量的情況下，引入不透輻射填充劑而不明顯 影響硬化的組合物的機(jī)械性質(zhì)并且還不明顯增大包含不透輻射填充劑的液體部分的粘度。 有利地，因此，組合物被提供有改進(jìn)的機(jī)械性質(zhì)，例如改進(jìn)的彎曲性質(zhì)、拉伸性質(zhì)和疲勞性 質(zhì)。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種可硬化的多部分丙烯酸組合物，所述可硬化 的多部分丙烯酸組合物包含儲(chǔ)存穩(wěn)定的液體第一部分、儲(chǔ)存穩(wěn)定的液體第二部分以及任選 地第三或另外的液體部分，這些部分是可操作的以在將這些部分混合在一起之后形成硬化 成固體的水泥，組合物還包含丙烯酸單體組分、引發(fā)劑組分、丙烯酸類聚合物顆粒以及不透 輻射填充劑，引發(fā)劑組分以在與丙烯酸單體組分混合和/或活化之后有效使丙烯酸單體組 分聚合的量存在，其特征在于不透輻射填充劑中的至少某些被封裝在液體部分中的丙烯酸 類聚合物顆粒內(nèi)和/或被吸附在液體部分中的丙烯酸類聚合物顆粒上。
[0021] 如所指示的，組合物可以包括多于兩個(gè)部分，例如引發(fā)劑組分可以被儲(chǔ)存在單獨(dú) 的第三部分中，但本文為了方便，本發(fā)明的任何方面中的多部分丙烯酸組合物通常僅是兩 部分組合物，即沒(méi)有第三部分或另外的部分。
[0022] 丙烯酸類聚合物顆粒組合物可以包括丙烯酸類聚合物顆粒的兩個(gè)或更多個(gè)子群。 通過(guò)一種或更多種性質(zhì)，例如分子量(MW)、分子量分布、孔隙度、（共聚單體)單體殘余物的 特性和分布、粒度、粒度分布和/或類型、殘余的引發(fā)劑的存在或不存在以及殘余的引發(fā)劑 (如果存在）的量和類型，子群可以大體上區(qū)別于其他子群。如果存在丙烯酸類聚合物顆粒 的兩個(gè)或更多個(gè)子群，它們因此可以是一個(gè)或更多個(gè)類型，例如懸浮聚合的、乳液聚合的、 溶液聚合的和/或分批聚合的。通常，如果是懸浮聚合的、本體聚合(bulk polymerize)的或 溶液聚合的，則子群作為聚合物珠存在，而如果是乳液聚合的，則子群作為乳液顆粒存在， 該乳液顆粒可以被聚結(jié)在一起、被凝聚在一起或是單獨(dú)的。
[0023]儲(chǔ)存穩(wěn)定的液體第一部分和儲(chǔ)存穩(wěn)定的液體第二部分優(yōu)選地在0°C和30°C之間， 更優(yōu)選地在18°C至25°C之間，最優(yōu)選地在20°C至23°C之間以及在任何情況下典型地在標(biāo)準(zhǔn) 大氣壓范圍下被儲(chǔ)存和被反應(yīng)。從將液體第一部分和液體第二部分混合制備水泥可以以將 被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的各種方式進(jìn)行，例如通過(guò)手動(dòng)混合或通過(guò)將單獨(dú)的部分注射通過(guò) 靜態(tài)混合器進(jìn)行。
[0024] 典型地，引發(fā)劑組分以有效地完全使單體組分聚合的量存在。例如，有效地至少使 85 % w/w的單體組分，更典型地至少90 % w/w，最典型地95 %-98 % w/w的單體組分聚合。此 外，引發(fā)劑組分可以以超過(guò)將有效地完全使單體組分聚合的量存在。
[0025] 具有被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的丙烯酸類聚合物顆?？梢栽谝后w 第一部分和/或液體第二部分中的液體載體中存在。液體載體可以是水或其他液體，例如單 體、有機(jī)溶劑、增塑劑、液體聚合物、稀釋劑，更典型地，水或丙烯酸單體。
[0026] 在這方面，將理解，本發(fā)明的丙烯酸單體通常作為液體存在并且因此丙烯酸單體 可以是用于丙烯酸類聚合物顆粒和不透輻射填充劑的液體載體。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選的 方面，用于丙烯酸類聚合物顆粒和被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的液體載體不 同于單體，更優(yōu)選地是用于具有被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的丙烯酸類聚合 物顆粒的大體上非溶劑化的載體（substantially non-solvating carrier)，最優(yōu)選地是 水。因此，根據(jù)本發(fā)明的任何方面的特征部分，優(yōu)選地，不透輻射填充劑中的至少某些被封 裝在液體部分中的懸浮液中的丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)和/或被吸附在液體部分中的懸浮液 中的丙烯酸類聚合物顆粒上。
[0027] 懸浮液意指呈非溶劑化的形式并且包括分散體和乳液。
[0028] 在這方面，對(duì)于液體部分可能的是丙烯酸單體組分，如果其用聚合物來(lái)飽和使得 丙烯酸類聚合物顆粒可以懸浮于其中而不溶劑化，然而丙烯酸類聚合物，通常，非溶劑化的 液體載體被用于具有被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的顆粒。
[0029] 典型地，在組合物中以及因此典型地也在最終的硬化的組合物中存在的、總的不 透輻射填充劑的至少25%w/w被封裝在丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)和/或被吸附在丙烯酸類聚 合物顆粒上，更典型地至少50 % w/w，最典型地至少75 % w/w這樣被封裝和/或被吸附。
[0030] 因此，在組合物中以及因此典型地也在最終的硬化的組合物中的、不透輻射填充 劑的在20%w/w和100%w/w之間，更典型地在30%w/w和100%w/w之間，最典型地在60%w/w 和100%w/w之間被封裝在丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)和/或被吸附在丙烯酸類聚合物顆粒上。 雖然對(duì)于被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的水平優(yōu)選的是被保持在最終的硬化的 組合物中，然而可以存在載體顆粒在單體中的一些溶解并且相應(yīng)地，在可選方案中，在最終 的硬化的組合物中的、被封裝在丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)和/或被吸附在丙烯酸類聚合物顆 粒上的不透福射填充劑的水平是在10%w/w和100%w/w之間，更典型地在20 %w/w和95 %w/ w之間，最典型地在50%w/w和90%w/w之間。
[0031] 典型地，在本發(fā)明的可硬化的多部分組合物中的不透輻射填充劑的水平是在1 % w/w和50%w/w之間，更典型地在5%w/w和40%w/w之間，最典型地在6.5%w/w和30%w/w之 間。優(yōu)選地，不透輻射填充劑以被封裝在丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)或被吸附在丙烯酸類聚合 物顆粒上所指定的組合水平存在。典型地，不透輻射填充劑以在硬化的水泥（即完全聚合的 產(chǎn)物）中的被封裝在丙烯酸類聚合物顆粒內(nèi)或被吸附在丙烯酸類聚合物顆粒上所指定的組 合水平或大約該組合水平存在。因此，被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地 不被釋放到基質(zhì)單體中并且因此典型地以在可硬化的組合物的液體部分中的懸浮液中的 丙烯酸類聚合物顆粒中或在其上所指定的組合水平存在。然而，在混合期間，被吸附的不透 輻射填充劑的某些可以移動(dòng)到單體中，并且此外，聚合物顆粒中的某些可以溶解因此將不 透輻射填充劑釋放到基質(zhì)單體中。因此，在最終的硬化的水泥中存在的被封裝的不透輻射 填充劑的水平可以從上文的組合水平被降低多達(dá)40%，更典型地多達(dá)20%。
[0032] 有利地，在最終的硬化的產(chǎn)物中的高水平的封裝還通過(guò)將具有比具有被封裝的 和/或被吸附的不透福射填充劑的子群的平均粒度(average particle size)低的平均粒 度的丙烯酸類聚合物顆粒的一個(gè)或更多個(gè)子群并入到組合物中來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些較低平均粒度 的丙烯酸類聚合物顆粒的平均粒度典型地是<30μπ?，更典型地<20μπ?，最典型地〈ΙΟμL?。典型 的較低平均粒度的子群范圍是0.01-30μπι，更典型地0.02-20μπι，最典型地0.1-10μπι。此類較 低平均粒度的子群可以在可硬化的組合物的任何液體部分中存在，但通常保持遠(yuǎn)離單體使 得它們?cè)诨旌现髢?yōu)先地溶解在單體中，從而防止或降低具有被封裝的和/或被吸附的不 透輻射填充劑的子群的溶解。因此，具有被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的較大平 均粒度的丙烯酸類聚合物顆粒在單體中不溶解或在單體中不溶解至與較低平均粒度的子 群相同的程度。
[0033]因此，在乳液顆粒的情況下，較低平均粒度的子群的Z平均粒度優(yōu)選地是在Ο.ΟΙμπι 至2μηι，更優(yōu)選地0 · 02μηι至Ιμπι，最優(yōu)選地0 · 05μηι至0 · 5μηι，尤其0 · Ιμπι至0 · 45μηι范圍內(nèi)。
[0034]在珠顆粒的情況下，較低平均粒度的子群的平均粒度(mean particle size)優(yōu)選 地是在1_30μπι，更優(yōu)選地2-20μπι，最優(yōu)選地2.5-15μπι范圍內(nèi)。
[0035] 雖然任何丙烯酸類聚合物顆粒都可以被用作較低平均粒度的子群，但優(yōu)選的是如 本文定義的乳液顆粒被使用。
[0036] 具有被封裝的和/或被吸附的不透輻射填充劑的子群的平均粒度優(yōu)選地是在ΙΟμπι 至ΙΟΟΟμηι，更優(yōu)選地20μηι至600μηι，最優(yōu)選地25μηι至200μηι范圍內(nèi)。通常，在這樣的范圍內(nèi)，這 應(yīng)當(dāng)被視為指的是平均粒度。
[0037] 通常，本文平均粒度通過(guò)適于被表征的顆粒的大小的技術(shù)來(lái)確定。因此，較低平均 粒度的子群可以使其平均粒度通過(guò)不同于其正在比較的子群的技術(shù)來(lái)表征。然而，這在相 關(guān)子群的平均粒度是清楚地可區(qū)分的情況下是合適的。在平均粒度是相對(duì)接近的情況下， 可以合適的是僅使用相同的技術(shù)。例如，亞微米顆?？梢酝ㄟ^(guò)其Ζ平均粒度來(lái)表征，而>10μπι 的顆?？梢酝ㄟ^(guò)其平均粒度來(lái)表征。在lwn和1 Ομπι之間的顆?？梢酝ㄟ^(guò)任一測(cè)量法來(lái)表征 并且如果用于比較的兩個(gè)子群都落在此范圍內(nèi)，那么相同的技術(shù)應(yīng)當(dāng)被采用。因此，在本文 中，乳液顆粒優(yōu)選地通過(guò)其Ζ平均粒度來(lái)表征并且珠顆粒優(yōu)選地通過(guò)其平均粒度來(lái)表征。
[0038] 優(yōu)選地，較低平均粒度的子群粒度充分地低于具有被封裝的和/或被吸附的不透 輻射填充劑的子群粒度以延遲后者在單體中的溶解。優(yōu)選地，平均粒度低于較大的顆粒的 平均粒度的至少10 %。
[0039] 盡管有以上所述，但對(duì)于某些不透輻射填充劑還可能的是在組合物和/或硬化的 水泥中以不被封裝和/或吸附在丙烯酸類聚合物顆粒中或上(例如在液體第一部