[0079] (3)壓片，包衣，包裝。
[0080] 實施例6(1000片量）
[0081 ]處方： 跪巧酸曲格列汀 100g 「。。^^預(yù)膠化淀粉 1〇〇g 嫌聚賴 15g 山箭酸甘油釀 5g
[00削制備過程：
[0084] (1)將班巧酸曲格列汀、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬混合均勻后加入純化水濕法制 粒、干燥得混合物一。
[0085] (2)向混合物一中加入山齋酸甘油醋，總混。
[0086] (3)壓片，包衣，包裝。
[0087] 為方便與實施例對比，特列舉W下比較例，進(jìn)行對比研究。
[0088] 比較例1(1000片量）（原研專利處方工藝）
[0089] 處方； 號巧酸曲格列巧 133g 微晶纖維素 PH302 46.7g 交聯(lián)猿甲基纖維素鋼 6.0g 硬謂摸 0.66g 胃」二氧化程 1.〇g 微晶纖維素 KG802 20g 搔丙纖維素 10g 硬脂酸鎊 2.64g
[0091] 制備過程：
[0092] (1)將處方量班巧酸曲格列汀、微晶纖維素 PH302、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、硬脂酸儀 和二氧化娃混合均勻后干法制粒，得混合物一。
[0093] (2)向混合物一中加入微晶纖維素 KG802、徑丙纖維素和硬脂酸儀，總混。
[0094] (3)壓片，包衣，包裝。
[00巧]比較例2(1000片量）
[0096]處方； 跪巧酸曲格列汀 133g 微晶纖維素 73.8g ^ j 交聯(lián)暖甲基纖維繁鋼 11g 硬脂酸摸 2.巧
[009引制備過程：
[0099] (1)將班巧酸曲格列汀、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼混合均勻后加入純化水 濕法制粒、干燥得混合物一。
[0100] (2)向混合物一中加入硬脂酸儀，總混。
[0101] (3)壓片，包衣，包裝。
[0102] 休止角測定方法
[0103] 測量儀器:BT-1000型粉體測定儀(丹東百特儀器有限公司）
[0104] 測量過程:將減振臺器放到儀器中央的定位孔中，再放上接料盤和休止角試樣臺。 將儀器前口關(guān)上，準(zhǔn)備好試樣，將定時器調(diào)到3分鐘左右，開振動篩蓋，打開儀器的電源開關(guān) 和振動篩開關(guān)，用小勺在加料口緩緩加料，物料通過篩網(wǎng)、出料口灑落到試樣臺上，形成錐 體。當(dāng)試樣落滿試樣臺并呈對稱的圓錐體后，停止加料，關(guān)閉振動篩電源，將測角器置于試 樣托盤左側(cè)并靠近料堆，與圓錐形料堆的斜面平齊，測定休止角。測量休止角時應(yīng)從Ξ個不 同位置測定休止角，然后取平均值，該平均值為運(yùn)個樣品的休止角（9r)。
[0105] 堆密度測定方法
[0106] 取50ml量筒一只，置精密電子天平上，清零。取樣品適量，緩緩加入上述量筒中，至 20ml刻度線時停止，精密稱定樣品重量Ml(g)。將量筒置實驗臺上，上下振動若干次，至樣品 體積不再變化，記錄此時樣品的體積VI (ml)。
[0107] 含量檢測方法
[0108] 檢查方法:HPLC法，試驗條件:色譜柱:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，檢測波 長:274皿，柱溫:35°C ;流速：Iml/min，進(jìn)樣量:2化1;運(yùn)行時間：lOmin，流動相:0.1%高氯酸 水溶液:乙臘(90:10)，溶劑:0.1 %高氯酸水溶液:乙臘(90:10)。
[0109] 具體試驗操作：取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于曲格列汀 12.5mg)，置25ml量瓶中，加溶劑溶解，濾過，取續(xù)濾液1ml置10ml容量瓶，加溶劑定容到刻度 搖勻，制成每1ml中約含0.05mg的溶液作為供試品溶液;對照品溶液:取曲格列汀對照品適 量，精密稱定，加溶劑制成每1ml中約含0.05mg的溶液作為對照品溶液;分別精密量取對照 品溶液和供試品溶液20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜，按外標(biāo)法W峰面積計算，即得。
[0110] 有關(guān)物質(zhì)檢測方法
[0111] 檢查方法:HPLC法，試驗條件:色譜柱:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，檢測波 長：274nm; 224nm;柱溫：35°C ;流速：Iml/min，進(jìn)樣量：20μ1;運(yùn)行時間：80min，流動相：0.1 % 高氯酸水溶液:乙臘(90:10 )，溶劑:0.1 %高氯酸水溶液:乙臘(90:10)。
[0112] 具體試驗操作:取本品適量，精密稱定，加稀釋劑溶解并稀釋制成每1ml中約含曲 格列汀0.5mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取供試品溶液適量，用稀釋劑定量稀釋制成 每1ml中約含0.化g的溶液，作為對照溶液。精密量取對照品溶液20μ1注入，記錄色譜圖，雜 質(zhì)Ε、雜質(zhì)F、曲格列汀依次出峰，各峰之間的分離度應(yīng)符合要求;取對照溶液20μ1注入液相 色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%。精密量取供試品溶液 及對照溶液各20μ1注入液相色譜儀，W274nm和224nm為檢測波長，記錄色譜圖。
[011引溶出度檢測方法
[0114] 檢查方法:溶出度測定法:獎法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），檢測方 法:UV法。試驗條件:溶出儀，紫外可見分光光度計（比色皿0.1 cm)，波長:278nm;溶出介質(zhì)： 水;溶出介質(zhì)體積:900ml;溶出介質(zhì)溫度:37 °C ;轉(zhuǎn)速:50轉(zhuǎn)/min;取樣時間：15min。
[0115] 具體試驗操作：取供試品6片，按上述溶出條件進(jìn)行測定，經(jīng)15min取溶液適量，濾 過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取曲格列汀對照品27.50mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加水 溶解并稀釋至刻度，精密量取1ml，置25ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，制成每1ml中約 含O.llmg的溶液，作為對照品溶液。分別取對照品溶液和供試品溶液，照紫外分光光度法， W外標(biāo)法計算每片的溶出度。
[0116] 脆碎度檢測方法
[0117] 檢查方法:片劑脆碎度檢查法（中國藥典2010年版二部附錄XG)。
[0118] 具體試驗操作:取供試品6.5g，用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn) 動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂龜裂及粉碎 的片。本項考察指標(biāo)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為0.5%。
[0119] 表2原料制粒前后(實施例1~6)堆密度、休止角對比結(jié)果
[0120]
[0122] *: -般認(rèn)為休止角<40°可w適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0123] 由表2可知，原料制粒后，實施例1~6的顆粒的堆密度有顯著增加，休止角也已經(jīng) 小于40，流動性得到明顯改善。
[0124] 表3干法制粒與濕法制粒(比較例1與實施例1~6)物料可壓性對比結(jié)果
[0125]
[0126] 由表3可知，按照原研處方工藝（比較例1)干法制粒的片劑需要加入壓片助劑才能 使片劑硬度明顯增大，而使用本發(fā)明濕法制粒的自制樣品片劑則無需加入壓片助劑就可W 使片劑硬度大于200N。
[0127] 表4使用本發(fā)明特定輔料制備的片劑(實施例1~6)與其他輔料制備的片劑(比較 例2)在高溫60°C條件下5天雜質(zhì)對比情況
[012 引
[0129] *原研制劑與自制樣品原料來源不同，故雜質(zhì)譜不一致。
[0130] 由表4可知，使用微晶纖維素和交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的比較例2在高溫60°C條件下 放置5天，雜質(zhì)G明顯增大（由0增加到0.21%)，已經(jīng)超過限度要求。使用本發(fā)明特定輔料制 備的片劑在高溫條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)G和總雜遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于比較例2,可見本發(fā)明的特定輔料對制 劑的穩(wěn)定效果十分顯著。
[0131 ]表5實施例1加速實驗條件下(40°C /75 %畑)穩(wěn)定性情況。
[0132]
[0133] 表6實施例2加速實驗條件下(40°C /75 % RH)穩(wěn)定性情況。
[0134]
[013引表8實施例4加速實驗條件下(40°C/75%畑)穩(wěn)定性情況。
[0139]
[0143]表10實施例6加速實驗條件下(40°C /75 % RH)穩(wěn)定性情況。
[0144]
[0147] 由上述實驗結(jié)果可見，實施例1~5的15分鐘溶出度均大于85%，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但 實施例6的15分鐘溶出度勉強(qiáng)達(dá)到85%，因此實施例6的溶出效果最差。實施例5的15分鐘溶 出度小于90%，不滿足完全溶出的標(biāo)準(zhǔn)，不作為優(yōu)選。
[0148] 表12各實施例脆碎度對比
[0149]
[0150] 由上述實驗結(jié)果可見，實施例1~5的脆碎度雖然都符合1%的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但實施例 4的脆碎度超出0.5 %的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，且實施例1~3的數(shù)值差距不大。從溶出度和脆碎度綜合 考慮，確定稀釋劑最佳比例。
【主權(quán)項】
1. 一種琥珀酸曲格列汀固體制劑，含有琥珀酸曲格列汀、至少一種稀釋劑、至少一種崩 解劑和至少一種潤滑劑，其特征在于，各成分按固體制劑總重量計：2. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，優(yōu)選的各成分按固體制劑總重量計：3. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，該制劑為適合口服的速釋藥物制劑，可 以是普通薄膜衣片、口腔崩解片、膠囊劑等，優(yōu)選片劑，特別優(yōu)選普通薄膜衣片。4. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，該制劑中的稀釋劑選自預(yù)膠化淀粉或甘 露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物，優(yōu)選甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物。甘露醇和預(yù)膠化淀粉的 重量比為1:2~8:1，優(yōu)選1:1~6:1。5. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，該制劑中的崩解劑為交聯(lián)聚維酮。6. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，該制劑中的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂 酸、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和聚乙二醇類中一種或幾種的混合物，優(yōu)選 硬脂酸鎂。7. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，該制劑中還含有潤濕劑，潤濕劑為純化 水。8. 如權(quán)利要求1~7中任何一項的固體制劑的制備方法為濕法制粒，其特征在于，該方 法包括如下制備步驟： (1)將琥珀酸曲格列汀、稀釋劑、崩解劑混合均勻后加入潤濕劑濕法制粒，干燥得混合 物一； ⑵向混合物一中加入潤滑劑，總混，壓片。 (3)可選擇性的對步驟(2)制得的片劑進(jìn)行包衣。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種琥珀酸曲格列汀固體制劑及其制備方法，該琥珀酸曲格列汀固體制劑包括：占該制劑總重量13-84wt％的琥珀酸曲格列汀，占該制劑總重量10-84wt％的甘露醇和預(yù)膠化淀粉的混合物，制備該固體制劑的方法為濕法制粒，具體工藝為：(1)將琥珀酸曲格列汀、稀釋劑、崩解劑混合均勻后加入潤濕劑濕法制粒、干燥得混合物一，(2)向混合物一中加入潤滑劑，總混，壓片。該固體制劑通過將原料與輔料濕法制粒的方法，解決了原料疏松質(zhì)輕、流動性和可壓性差的問題，采用特定的輔料避免了原料在濕熱條件下雜質(zhì)的產(chǎn)生。
【IPC分類】A61K47/12, A61P3/10, A61K47/36, A61K47/32, A61K31/513, A61K9/28
【公開號】CN105596341
【申請?zhí)枴緾N201610143310
【發(fā)明人】殷殿書, 趙曉雷, 魏賽麗, 閆永娜, 陳雪桃, 趙毅莎, 周康
【申請人】石家莊四藥有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年3月14日