含有細(xì)胞周期蛋白抑制劑固體分散體的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及包含細(xì)胞周期蛋白抑制劑的藥物制劑及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK)共有13個(gè)成員，都屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家 族，依賴與細(xì)胞周期蛋白（cyclin)的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞周期時(shí)相轉(zhuǎn)變，啟動(dòng)DNA合成以及調(diào)控 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄等關(guān)鍵功能。
[0003] CDKs在所有細(xì)胞包括健康和腫瘤細(xì)胞的增殖與死亡中所起的關(guān)鍵作用，廣譜的 CDK抑制劑，尤其是針對(duì)未經(jīng)過基因篩選的患者很難展現(xiàn)較高的治療窗口。劑量大了毒性 太高，而小了又沒有藥效。所以選擇性地抑制部分CDK就變得格外重要。當(dāng)然因?yàn)榇蟛糠?CDK亞型具有相對(duì)近似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如何提高CDK抑制劑的選擇性又是另外一個(gè)挑戰(zhàn)。
[0004] 式I化合物是一種靶向性CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性 激酶4和6 (CDK4/6)，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌 細(xì)胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位點(diǎn)磷酸化，IC50分別為66nM和63nM。
[0005] 式I化合物水中溶解度約9 μ g/ml，不溶或幾乎不溶，這直接影響了該化合物在體 內(nèi)的吸收和生物利用度。難溶藥的增溶方法主要包括：①微粉化技術(shù)；②成鹽成酯；③固體 分散體、包合物等增溶技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于解決本發(fā)明組合物活性成分作為難溶藥的增溶問題，提供一種 能夠改善體內(nèi)生物利用度的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是通過下列方式實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 藥物組合物，其包含式I化合物所制備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn) 滑劑、助流劑，其中各組分重量比如下：
[0009] 固體分散體 10~80% 崩解劑 1~25% 稀釋劑 10~60% 潤(rùn)滑劑 0.1~5.0% 粘合劑 1-20% 助流劑 1~10%
[0010]
[0011] 任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優(yōu)選的，上述各 組分的重量百分比之和為100%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的各組分重量比如下：
[0013] 固體分散體 20~75% 崩解劑 1-20% 稀釋劑 15~60% 潤(rùn)滑劑 0.1~3,5% 粘合劑 2~20% 助流劑 1-6%
[0014] 任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優(yōu)選的，上述各 組分的重量百分比之和為1〇〇%。
[0015] 優(yōu)選的，固體分散體包含式I化合物、載體材料，所述材料包括聚乙二醇、泊洛沙 姆、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、蟲膠、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯中一種或幾種，優(yōu)選的，所述 式I化合物和載體材料的重量比為1:1~1:6,更優(yōu)選的，所述式I化合物和載體材料的重 量比為1:1~1:4。
[0016] 優(yōu)選的，所述稀釋劑選自糖、糖醇、淀粉和纖維素中的至少一種，更優(yōu)選的，所述稀 釋劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉中的至少一種，其用量為15~50%。
[0017] 優(yōu)選的，所述的粘合劑為纖維素衍生物和聚維酮類中的至少一種，更優(yōu)選的，所述 粘合劑選自羥丙纖維素、聚維酮中的至少一種，其用量為2~10%。
[0018] 優(yōu)選的，所述的崩解劑為纖維素類衍生物和淀粉衍生物中的至少一種，更優(yōu)選的， 所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種，其用量為 1 ~15%〇
[0019] 優(yōu)選的，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鹽，更優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，其用量為 0· 1 ~2. 5%〇
[0020] 優(yōu)選的，所述的助流劑為微粉硅膠和二氧化硅中的至少一種，其用量為1~5%。
[0021] 所述固體分散體是由熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機(jī)或沸騰 制粒干燥機(jī)制備而成的，其中所述藥物劑型為片劑或膠囊。
[0022] 優(yōu)選的，所述固體分散體的制備方法如下：
[0023] (1)將式I化合物和載體材料混合均勻；
[0024] (2)通過熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制粒、噴霧型固體分散體制備機(jī)或沸騰制粒干燥機(jī) 將步驟（1)所得混合物制備成固體分散體。
[0025] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備所述藥物組合物的方法，所述組合物是通 過濕法制粒的，方法如下：
[0026] (1)將權(quán)利要求12步驟（2)所得固體分散體與稀釋劑、崩解劑混合均勻，加粘合劑 制粒，45°C干燥lh ;
[0027] (2)任選的，干燥篩分步驟（1)干燥的顆粒；
[0028] (3)在混合機(jī)中混合步驟（2)干燥的顆粒、助流劑與潤(rùn)滑劑，獲得最終混合物；
[0029] (4)任選的，通過合適的膠囊灌裝機(jī)灌裝上述步驟（3)的混合物，制備膠囊劑；
[0030] (5)任選的，通過在合適的壓片機(jī)上壓制上述步驟（3)的混合物，將其壓片，從而 制得片芯；
[0031] (6)任選的，用膜包衣對(duì)步驟（5)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。
[0032] 本發(fā)明的另一目的還在于提供另一種替代的制備所述藥物組合物的方法，所述組 合物是通過干法制粒的，方法如下：
[0033] (1)在合適的滾筒壓制機(jī)中壓實(shí)權(quán)利要求12步驟（2)所得固體分散體、稀釋劑、崩 解劑和粘合劑；
[0034] (2)通過合適的研磨或篩分步驟，將步驟⑴期間獲得的帶狀物碎成顆粒；
[0035] (3)任選的，在混合機(jī)中混合步驟（2)、潤(rùn)滑劑和助流劑，獲得最終混合物；
[0036] (4)任選的，通過合適的膠囊灌裝機(jī)灌裝上述步驟（3)的混合物，制備膠囊劑；
[0037] (5)任選的，通過在合適的壓片機(jī)上壓制上述步驟（3)的混合物，將其壓片，從而 制得片芯；
[0038] (6)任選的，用膜包衣對(duì)步驟（5)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。
[0039] 本發(fā)明的另一目的還在于提供另一種替代的制備所述藥物組合物的方法，所述組 合物是通過直接混合的方法制得的，步驟如下：
[0040] (1)在料斗混合機(jī)中混合權(quán)利要求12步驟（2)所得固體分散體、粘合劑、稀釋劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，獲得混合物；
[0041] (2)任選的，通過合適的膠囊灌裝機(jī)灌裝上述步驟（1)的混合物，制備膠囊劑；
[0042] (3)任選的，通過在合適的壓片機(jī)上壓制上述步驟（1)的混合物，將其壓片，從而 制得片芯；
[0043] (4)任選的，用膜包衣對(duì)步驟（3)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。
[0044] 本發(fā)明的另一目的還在于提供另外一種藥物組合物，其包括式I化合物所制備的 環(huán)糊精包合物。
[0045] 優(yōu)選的，所述包合物的制備方法選自噴霧干燥或冷凍干燥中的一種。
[0046] 本發(fā)明提供了 一種式I化合物的固體分散體、包合物技術(shù)及其制備方法，大量研 究顯示，本發(fā)明制備的固體分散體和包合物能夠顯著增加化合物的溶解度，提高體內(nèi)生物 利用度。
[0047] 發(fā)明人在進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，采用熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制粒、噴霧型固體分散 體制備機(jī)或沸騰制粒干燥機(jī)將活性成分和載體材料制成含活性成分的固體分散體后，能顯 著的增加藥物的溶解度，增加藥物的吸收和改善藥物體內(nèi)生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。下面實(shí)施例僅用于 說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
[0049] 實(shí)施例1
[0050] 1. 1制備方法
[0051] 將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉 碎過100目篩，待用。
[0052] 1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖50g、微晶纖維素15g、羥丙纖維 素8g、羧甲淀粉鈉8g，投入濕法制粒機(jī)中，攪拌20min，加50%乙醇水制粒，50°C流化床干燥 lOmin，1. 0mm篩網(wǎng)整粒，加入二氧化硅4g和硬脂酸鎂lg，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
[0053] 1. 2溶解度
[0054]
[0055] 1.3溶出結(jié)果
[0056] 以上述膠囊劑進(jìn)行溶出度考察，參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法， 攪拌速度為75rpm，溶出介質(zhì)為900mL pH4. 5緩沖液，取樣時(shí)間點(diǎn)為45min。
[0057]
[0058] 實(shí)施例2
[0059] 2. 1制備方法
[0060] 將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉 碎過100目篩，待用。
[0061] 1000片/粒處方：稱取上述固體分散體200g、乳糖50g、微晶纖維素25g、羥丙纖維 素4g、羧甲淀粉鈉4g，投入濕法制粒機(jī)中，攪拌20min，加50%乙醇水制粒，50°C流化床干燥 lOmin，1. Omm篩網(wǎng)整粒，加入二氧化硅2g和硬脂酸鎂lg，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
[0062] 2. 2溶出結(jié)果
[0063] 以上述膠囊劑進(jìn)行溶出度考察，參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法， 攪拌速度為75rpm，溶出介質(zhì)為900mL pH4. 5緩沖液，取樣時(shí)間點(diǎn)為45min。
[0064]
[0065] 實(shí)施例3
[0066] 3· 1制備方法
[0067] 將200g API、200gPEG