一種多功能微孔止血粉及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多功能微孔止血粉及其制備方法，屬于天然生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論和外科技術(shù)以及設(shè)備的快速發(fā)展，使手術(shù)范圍和種類不斷擴(kuò) 大。出血是外科手術(shù)中常見(jiàn)的問(wèn)題，過(guò)量的出血甚至可以危及生命，而輸血不僅存在著成本 高、血源不足等問(wèn)題，還具有感染丙型肝炎或HIV等血液疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何快速有效的 止血對(duì)于提高手術(shù)的成功率，減少患者就醫(yī)成本以及緩解血源供應(yīng)不足等具有重要意義。 然而傳統(tǒng)的止血方法如壓迫、結(jié)扎、縫合、電烙等，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足越來(lái)越復(fù)雜、精細(xì)的手 術(shù)，以及醫(yī)患對(duì)安全性和有效性越來(lái)越高的要求。
[0003] 隨著生物醫(yī)用材料研究和應(yīng)用的逐步深入，各種新型的生物止血材料也應(yīng)運(yùn)而 生。如明膠類、氧化纖維素、多聚糖類和膠原類等止血材料已經(jīng)在不同的外科領(lǐng)域被醫(yī)生所 應(yīng)用。氧化纖維素類材料降解產(chǎn)物為酸性，會(huì)引起創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)；明膠類一種異物可能增 加傷口的感染率，尤其是污染傷口；膠原類材料為動(dòng)物源性止血材料，具有傳播動(dòng)物源疾病 的風(fēng)險(xiǎn)，歐美地區(qū)對(duì)牛源性的醫(yī)療器械進(jìn)行了嚴(yán)格的限制。
[0004] 理想的術(shù)中止血材料要求其止血速度快、可吸收或可代謝、非人源性及動(dòng)物源性、 無(wú)免疫反應(yīng)、無(wú)毒副作用、無(wú)術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥等。而多糖止血材料，如淀粉和殼聚糖及其衍 生物類止血材料，生物相容性好，無(wú)毒、無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。因此最近幾年，多糖類材料迅 速發(fā)展，在止血領(lǐng)域及其他生物醫(yī)用領(lǐng)域的研究和應(yīng)用也越來(lái)越廣。
[0005] 淀粉類止血材料，尤其是淀粉止血粉，因其所用原料為純植物性來(lái)源、可再生、可 降解、生物相容性好，因此在止血領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。目前市場(chǎng)上的淀粉止血粉，如 Arista?六!1、？61^1〇1:、他61]1〇〇6『1￥、欣速聆等，止血機(jī)理單一，僅依靠淀粉微球吸收水分、濃 縮血液形成凝血塊封堵毛細(xì)血管，從而起到止血的效果，不具備生物止血活性，因此對(duì)材料 的粘附性、吸液性能以及材料吸水后形成凝膠的立體結(jié)構(gòu)有較高的要求。對(duì)于滲血或滲出 液較多的創(chuàng)面，上述止血粉不能直接使用，止血效果不理想，臨床使用前醫(yī)務(wù)人員需要借助 其他材料充分清除創(chuàng)面多余的血液或水分;且常在使用時(shí)因滲出液較多而使止血粉失效， 需追加止血粉，這無(wú)疑給醫(yī)務(wù)人員的手術(shù)帶來(lái)了諸多不便，也增加了患者的就醫(yī)成本。
[0006] CN201410621755.3中公開了一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球及其制備方法，該方法 采用環(huán)氧氯丙烷化學(xué)交聯(lián)的方法制備淀粉微球。現(xiàn)有的專利和文獻(xiàn)中，淀粉微球的制備方 法多為化學(xué)交聯(lián)?；瘜W(xué)交聯(lián)法制備的淀粉微球結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較好，但是使用的交聯(lián)劑如表氯 醇、環(huán)氧氯丙烷、戊二醛、甲醛等，會(huì)對(duì)制造者、環(huán)境以及患者造成安全隱患。 CN200710141944.0中公開一種變性淀粉可吸收止血材料及其制備方法，CN200810032631.6 公共了一種生物相容性止血、防黏連、促愈合、外科封閉的變性淀粉材料，這兩個(gè)專利所述 內(nèi)容的大致相同，為同一申請(qǐng)人或發(fā)明人。專利以各種變性淀粉為原料，以水為粘結(jié)劑，通 過(guò)噴霧造粒法制備淀粉微球。該方法綠色環(huán)保、安全性高，但是淀粉微球結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，隨 著水分的揮發(fā)，微球會(huì)崩散成粉末，止血過(guò)程中易出現(xiàn)膠包粉現(xiàn)象，吸液性能急劇降低，甚 至容易吸濕抱團(tuán)，止血效果大大減弱。
[0007] 羧甲基殼聚糖因其具有生物相容性好、粘附性好、抗菌消炎、促進(jìn)傷口愈合等優(yōu) 點(diǎn)，因此在臨床具有廣泛的應(yīng)用，目前包括殼聚糖基可吸收止血非織布、外科手術(shù)用防粘連 液等近10款3類醫(yī)療器械產(chǎn)品獲得CFDA批準(zhǔn)上市。羧甲基殼聚糖中的氨基帶正電，可以與表 面帶負(fù)電的血細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)血細(xì)胞的迅速粘附和聚集，另外羧甲基殼聚糖吸液后能夠形 成一層凝膠膜均勻粘附在創(chuàng)傷組織表面，從而發(fā)揮全面的止血功能。
[0008] 將變性淀粉和羧甲基殼聚糖進(jìn)行復(fù)配，不僅提高了淀粉止血粉的止血效果，同時(shí) 還具有抗菌消炎、粘附性好、促進(jìn)傷口愈合等諸多生物活性功能。CN200910016401.5中公開 了一種醫(yī)用復(fù)合微孔多聚糖及其用途。該方法以化學(xué)交聯(lián)的方法制備淀粉和羧甲基殼聚糖 的復(fù)合微球，同樣存在交聯(lián)劑殘留帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。其所用交聯(lián)劑醛類和環(huán)氧氯丙烷可與羧甲 基殼聚糖中的氨基可發(fā)生副反應(yīng)，降低了羧甲基殼聚糖在止血和抗菌消炎等方面的生物活 性。專利中利用交聯(lián)法制成的復(fù)合微孔多聚糖顆?？紫堵实?，吸液效果有限，僅適用于滲血 性或彌漫性出血的創(chuàng)面，不適用于出血量較大的創(chuàng)面。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種多功能微孔止血粉及其制備方法，該方法采用離子交聯(lián) 和微波處理的雙重交聯(lián)方法，保留了羧甲基殼聚糖中氨基的生物活性，微波處理可進(jìn)一步 提高多糖顆粒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而提高止血粉的吸液速度顯著優(yōu)化止血效果，同時(shí)也有利 于降低初始污染菌水平從而降低滅菌劑量;此外通過(guò)添加致孔劑進(jìn)行致孔的方法，制備得 到的止血粉的表面和內(nèi)部均具有大量的微孔結(jié)構(gòu)，使其具備相對(duì)更大的比表面積，增強(qiáng)三 維空間的分子篩功能，提升吸液能力，大大提高止血速度。
[0010] 本發(fā)明提供的一種止血粉的制備方法，它包括如下步驟：
[0011] (1)將淀粉與水混合，經(jīng)溶解后制備得到淀粉溶液或經(jīng)溶脹后制備得到淀粉糊液；
[0012] (2)將羧甲基殼聚糖與水混合，經(jīng)過(guò)濾除去不溶物后制備得到羧甲基殼聚糖溶液；
[0013] (3)將步驟(1)中所述淀粉溶液或所述淀粉糊液與步驟(2)所述羧甲基殼聚糖溶液 混合，得到共混溶液；
[0014] (4)將致孔劑分散在步驟(3)中所述的共混溶液，得到共混分散液；
[0015] (5)在攪拌條件下，將離子交聯(lián)劑逐滴加入步驟(4)中所述的共混分散液中，將得 到的混合體系與分散劑和乳化劑混合，經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)后抽濾；
[0016] (6)去除步驟(5)中得到的產(chǎn)物中的致孔劑并干燥；
[0017] (7)對(duì)步驟(6)中得到的產(chǎn)物進(jìn)行微波處理，即可得到所述止血粉。
[0018]上述的制備方法，步驟（1)中，所述淀粉與水的質(zhì)量比可為1:(10~50)，具體可為 1: (25~40)、1:25或1:40;所述淀粉滿足下述條件:25°C時(shí)，質(zhì)量百分含量為2%的淀粉溶液 或淀粉糊液的粘度為200~lOOOmpas，如200~500mpas、200mpas或500mpas;本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)選擇淀粉的種類，本發(fā)明選擇了變性淀粉，所述變性淀粉是指經(jīng)過(guò) 加工，淀粉的性質(zhì)滿足本發(fā)明要求的淀粉，具體可為羧甲基淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉、預(yù)凝膠 淀粉、預(yù)膠化淀粉、陽(yáng)離子淀粉和預(yù)糊化羥丙基二淀粉磷酸酯中的至少一種;若選用羧甲基 淀粉和/或交聯(lián)羧甲基淀粉，取代度要求為〇. 5~1.2，如0.5。所述溶解或溶脹在20°C~90 °C 的水浴條件下進(jìn)行。
[0019] 上述的制備方法，步驟(2)中，所述羧甲基殼聚糖與水的質(zhì)量比可為1:(10~100)， 具體可為1:(30~60)、1:30或1:60;所述羧甲基殼聚糖滿足下述條件：25°C時(shí)，質(zhì)量百分含 量為1 %的羧甲基殼聚糖的水溶液的粘度不低于lOOmpas (如100~200mpas、lOOmpas或 200mpas)，其它理化指標(biāo)應(yīng)滿足YY0953-2015醫(yī)用羧甲基殼聚糖的標(biāo)準(zhǔn)。
[0020] 上述的制備方法，步驟(3)中，所述淀粉溶液或所述淀粉糊液與所述羧甲基殼聚糖 溶液的質(zhì)量比可為1:(0.1~10)、1:0.1、1:1或1:10。
[0021] 上述的制備方法中，步驟(4)中，致孔劑的添加可使得制備得到的止血粉具有大量 的微孔，賦予了止血粉在止血過(guò)程中很強(qiáng)的毛細(xì)管效應(yīng)，從而使得本發(fā)明止血粉具有很強(qiáng) 的吸液能力和導(dǎo)液能力，減少止血粉的用量;所述致孔劑質(zhì)量與所述淀粉和所述羧甲基殼 聚糖的質(zhì)量之和(所述淀粉和所述羧甲基殼聚糖的質(zhì)量之和，簡(jiǎn)稱"多糖固含量"）的比例可 為1: (5~500)，具體可為1: (100~200)、1:100或1: 200;所述致孔劑包括但不僅限于玉米 月元、CaC〇3和MgC〇3等，所述致孔劑的粒徑可為1~ΙΟμπι，具體可為2~5μηι、2μηι或5μηι;
[0022] 上述的制備方法中，步驟(5)中，采用離子交聯(lián)劑有利于保留羧甲基殼聚糖中氨基 的生物活性，所述離子交聯(lián)劑以水溶液的形式進(jìn)行添加，所述水溶液與所述共混分散液的 質(zhì)量比可為1: (5~100)，具體可為1:(30~50)、1:30或1:50;所述離子交聯(lián)劑的水溶液的質(zhì) 量百分含量可為0.5~40%，具體可為2~10%、2%或10%;本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng) 域常識(shí)選擇離子交聯(lián)劑的種類，本發(fā)明選擇生物無(wú)毒的離子交聯(lián)劑，包括但不限于鈣鹽、鋅 鹽、鋁鹽、鐵鹽和鎂鹽中的至少一種;和/或，
[0023]所述共混分散液與所述分散劑的質(zhì)量比可為1: (1~30)，具體可為1: (15~20)、1: 15或1:20;所述乳化劑和所述分散劑的質(zhì)量比可為1:(10~100)，具體可為1:(20~50);所 述分散劑可為石油醚、液體石蠟、二氯甲烷、環(huán)己烷和航空煤油中的至少一種;所述乳化劑 可為吐溫(如吐溫60)和/或司班(如司班80或司班60);和/或，
[0024] 所述交聯(lián)反應(yīng)的溫度可為0~30°C，具體可為15~30°C、15°C或30°C，時(shí)間可為2~ 48h，具體可為30~36h、30h或36h。
[0025] 上述的制備方法中，步驟(6)中，所述致孔劑的去除方法可為下述1)或2):
[0026]