用于吸入裝置的給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于吸入裝置的給藥系統(tǒng)
【背景技術(shù)】
[0001]吸入裝置能夠通過肺部將氣霧劑輸入身體的裝置。氣霧劑是分散的小的固體顆粒 或連續(xù)氣相的細液滴。含有生物活性劑或藥物的液體制劑的氣霧劑需要用于大量的醫(yī)療應 用，比如哮喘、囊性纖維化(CF)以及許多其它呼吸道疾病的吸入性治療?？商娲?，吸入裝 置還可以用于預防或診斷制劑的吸入給藥。吸入可以或通過口腔（口腔吸入)或通過鼻（鼻 吸入）；這兩種途徑要求特別形狀的患者接口比如管嘴來減少氣霧劑損失到環(huán)境空氣中。特 別是在針對肺的中部和/或外圍氣道時，更常見的是口腔吸入。
[0002] 在某些情況下，理想的是所施用的氣霧劑甚至到達外圍肺的最小分支比如細支氣 管和肺泡來確保最佳的吸收。為了實現(xiàn)氣相的所需的均勻液滴分布，液體制劑通常由吸入 裝置霧化。在一些情況下，一旦氣霧劑云從吸入裝置排出，所形成的液滴可以在液體載體的 蒸發(fā)時固化以記錄(minute)粉末顆粒。
[0003] 典型的吸入裝置包括干粉吸入器(DPI)、加壓計量吸入器(pMDI)、軟霧吸入器或瑞 利噴霧吸入器(比如Respimat?吸入器、Medspray?)和霧化器(比如超聲霧化器、噴射霧 化器或振動網(wǎng)狀霧化器）。
[0004] 霧化器是能夠通過使用霧化裝置(或噴霧裝置、或氣霧劑發(fā)生器)例如壓電-電驅(qū) 動振動網(wǎng)孔組件以連續(xù)的方式將液體轉(zhuǎn)變成可吸入的氣霧劑的吸入裝置。不像DPI、pMDI和 軟霧吸入器(它們只有在致動時和幾毫秒的很短時間框架內(nèi)發(fā)射計量氣霧劑），霧化器在幾 次呼吸的過程中至約45分鐘（或者如果患者在吸入治療期間需要休息的話則是甚至更長的 時間）連續(xù)運行。在此期間，它們或不斷地或以適于用戶呼吸模式的脈沖發(fā)射氣霧劑;例如 通過開始吸入而被觸發(fā)。氣霧劑脈沖的持續(xù)時間還可適于患者的呼吸模式和/或肺功能參 數(shù)。霧化器進一步不同于前面提到的吸入裝置(DPI、pMDI和軟霧吸入器）的地方在于，它們 本身并不發(fā)射計量的氣霧劑，因為它們連續(xù)運行，除非被關(guān)閉，直到用于液體制劑的儲存器 是空的。
[0005] 計量要被吸入的藥物量的選項是使用預填充單次使用的藥筒，它們被完全清空到 吸入裝置中且隨后被整體霧化。雖然關(guān)于給藥重現(xiàn)和衛(wèi)生是有利的方式，但這種預填充單 次使用的藥筒的給藥靈活性是有限的。
[0006] 在要被吸入的規(guī)定量的藥物不匹配供給在容器中的液體制劑的體積的情況下，理 想的是，霧化器能夠確保只有規(guī)定量的液體以氣霧劑形式被遞送。
[0007] 用于此目的的給藥系統(tǒng)示出在EP1465692B1中，其公開的霧化器包括霧化裝置和 具有計量室和第二室的貯存器。計量室限定了要被霧化的物質(zhì)的體積并且布置成將所述體 積供給至霧化裝置，而超出其體積的被倒入計量室的任何物質(zhì)被接收并保持在第二室中。 換句話說，計量室被填充，直到液體溢入第二室，且僅在計量室內(nèi)的計量體積隨后被霧化。 如在圖1中的現(xiàn)有技術(shù)所示，這種方法也不是十分靈活的。此外，給藥的可重復性可能會受 到負面影響，例如如果用戶在填充或使用期間不保持該裝置處于水平方向上。此外，規(guī)定劑 量的任何改變都需要裝置的實質(zhì)性修改和計量室組件的完全替換。此外，給藥系統(tǒng)不適合 用于計量非常少量的液體，這些液體基本上受到粘合力和內(nèi)聚力的影響并且不容易從一個 室流到另一個室。
[0008] GB2272389A公開了另一給藥系統(tǒng)，配備有手動致動的注射器型計量栗，其包括限 定內(nèi)部體積的氣缸和可移動的活塞。在抽出活塞時，來自較大液體供應罐的液體經(jīng)由入口 閥被填充到氣缸內(nèi)。當推動活塞進入氣缸時，液體液滴(例如20微升)經(jīng)由出口閥排出。實際 計量步驟僅隨活塞的完整入/出行程發(fā)生，使得系統(tǒng)對于給藥體積不靈活。此外，由于手動 操作模式，該系統(tǒng)可能無法提供給藥的準確性和可重復性。
[0009] 另一給藥系統(tǒng)公開在EP1205199A1和US2012/0216800A1中。在這兩個文件中所示 的給藥系統(tǒng)包括具有較寬頂部和較窄底部的圓筒形填充室，在其底端由閥關(guān)閉。柱塞沿著 室的縱向軸線從其較寬頂端插入填充室。一旦柱塞到達較窄底部，就在柱塞與底部的內(nèi)壁 之間形成密封，使得液體不能再被移位朝向較寬頂端。因此在柱塞繼續(xù)插入時，計量的量的 液體通過閥被推出填充室的底部，而多余的液體保留在密封上方的填充室中。當柱塞從底 部縮回時，此多余的液體可流入底部，并且還可以在柱塞被插入一次或多次以上時通過閥 被推出。
[0010] 這在填充室被刻意填充多劑量量的液體且給藥系統(tǒng)應被反復致動的情況下可能 是有利的。然而，在這種再次給藥是意外和/或甚至可能因過多給藥而有害的情況下是非常 不希望的；例如當通常市售體積的僅特定分數(shù)應被施用給新生兒、嬰兒、兒童或具有改善健 康狀況的受試者。例如，霧化器溶液可能僅在含有1毫升或更多的安瓿中是可用的，雖然受 試者應當僅接收200微升。上述給藥系統(tǒng)或允許意外地將額外的800微升施用給受試者，或 他們由于計量室中粘附和凝聚力造成的損失而不會霧化所有的預期200微升。
[0011] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于吸入裝置的給藥系統(tǒng)，其克服了現(xiàn)有技術(shù)中 的任何局限；例如通過允許更高劑量的靈活性，通過較小的處理錯誤減少給藥偏差和/或顯 著降低意外重新給藥的風險。另一個目的是提供一種給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)對于用戶來說易于 組裝和/或使用并且具有有限的（易失的）部件。另一個目的是提供一種即使對于小體積亦 具有高給藥精度的給藥系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種根據(jù)權(quán)利要求1和13所述的給藥系統(tǒng)、一種具有所述給藥系統(tǒng) 的吸入裝置以及一種根據(jù)權(quán)利要求15所述的計量方法，滿足了一個或多個目標。在從屬權(quán) 利要求中提供了有利實施例。
[0013] 特別地，本發(fā)明提供了一種用于吸入裝置的給藥系統(tǒng)，包括：
[0014] (a)用于接收要被霧化的液體的填充室，所述填充室具有側(cè)壁、入口開口和出口開 口，閉合裝置用于關(guān)閉所述出口開口；
[0015] (b)溢流室，其圍繞著所述填充室的入口開口；以及
[0016] (c)柱塞，其可至少部分地插入所述填充室，并且其密封地接觸所述側(cè)壁同時至少 部分地插入所述填充室，以便在填充室已經(jīng)接受至少預定填充體積的液體之后通過所述出 口開口將計量體積的液體從所述填充室推出，其中，所述計量體積小于所述填充體積。所述 吸入裝置可以是或者包括從振動網(wǎng)孔霧化器、噴射霧化器、超聲霧化器或瑞利(Rayleigh) 噴射霧化器中選擇的霧化器，優(yōu)選的是振動網(wǎng)孔霧化器。在另一實施例中，霧化器選自噴射 霧化器、超聲波霧化器和振動網(wǎng)孔霧化器。在這種情況下，所述振動網(wǎng)孔霧化器的網(wǎng)孔可以 定位在所述出口開口下方，并且其可以具有水平方向，而吸入裝置保持在操作方向。
[0017] 在操作方向上，入口開口可以位于填充室的上端。出口開口可以位于填充室的下 端，并且可以可通過毛細管、液體流動電阻器、噴嘴、閥、單向閥、鴨嘴閥、狹縫閥或球閥關(guān) 閉。
[0018] 所述填充室、或者其中插入有所述柱塞或所述柱塞的可插入部分的填充室的部 分;和/或所述柱塞、或者可插入所述填充室的柱塞的部分，可以基本上是圓柱形的和/或由 柔性材料制成。
[0019] 所述填充室可以在吸入裝置的操作之前和過程中關(guān)閉。為此，所述柱塞可連接到 蓋或蓋的組成部分，并且其尺寸和形狀可被確定成使得能夠關(guān)閉所述填充室。所述蓋是倒 裝頂蓋。可選地，所述柱塞可連接到所述蓋或是蓋的組成部分，其中所述蓋能夠關(guān)閉所述填 充室。
[0020] 所述柱塞在關(guān)閉所述蓋時至少部分地插入所述填充室，從而將計量體積的液體一 其小于所述填充體積一通過所述出口開口從所述填充室推出并且進入霧化器和/或到霧化 裝置上。在該至少部分插入填充室過程中，所述柱塞可以朝向所述入口開口密封所述填充 室，使得沒有液體通過所述入口開口離開所述填充室。
[0021] 所述給藥系統(tǒng)的出口開口可以進一步由殘余凹處包圍，該殘余凹處位于所述出口 開口的下方且所述柱塞不能插入其中。
[0022] 除了填充室的側(cè)壁之外，所述給藥系統(tǒng)還包括溢流室的外壁，這兩個壁都具有相 應的上端。隆起可以形成在側(cè)壁的上端和/或在溢流室的外壁的上端。此外，所述側(cè)壁具有 外側(cè)且所述外壁具有內(nèi)側(cè)，二者都面向溢流室。所述外側(cè)和/或所述內(nèi)側(cè)可以是凹形彎曲的 或傾斜朝向所述溢流室。
[0023] 本發(fā)明還包括一種用于吸入裝置的給藥系統(tǒng)，包括：
[0024] (a)霧化器室(7);
[0025] (b)氣霧劑頭部件（14);
[0026] (c)用于接收要被霧化的液體的填充室，其由所述霧化器室(7)和所述氣霧劑頭部 件（14)形成，所述填充室具有側(cè)壁、入口開口、出口開口和固定到所述出口開口（3)的網(wǎng)孔 (8);以及
[0027] (d)柱塞(4)，其可至少部分地插入所述填充室，并且其在所述填充室已經(jīng)接受至 少預定填充體積的液體之后在至少部分地插入所述填充室時密封地接觸所述填充室的側(cè) 壁，以便隔離計量體積的液體;其中，所述計量體積小于所述填充體積。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種具有上述給藥系統(tǒng)的吸入裝置。
[0029] 本發(fā)明還提供了一種計量要被霧化的液體的方法，包括以下步驟：
[0030] (1)提供用于接收要被霧化的液體的填充室，所述填充室具有(a)側(cè)壁、（b)入口開 口和(c)出口開口，閉合裝置用于關(guān)閉所述出口開口；
[0031] (2)提供溢流室，其圍繞著所述填充室的入口開口；以及
[0032] (3)提供柱塞，其可至少部分地插入所述填充室，并且其密封地接觸所述側(cè)壁同時 至少部分地插入所述填充室，以便在填充室已經(jīng)接受至少預定填充體積的液體之后通過所 述出口開口將計量體積的液體從所述填充室推出；以及
[0033] (4)將所述填充室填充有至少預定填充體積的液體;以及
[0034] (5)至少部分地插入所述柱塞，以便通過所述出口開口將計量體積的液體從所述 填充室推出，其中，所述計量體積小于所述填充體積。
[0035] 下面更加詳細地說明所述裝置的進一步有利實施例、任選的特征、有益效果以及 用途。
[0036] 釋義
[0037] 參照任何特征的術(shù)語"包括"意味著相應的特征必須存在，但不排除存在其他特 征。
[0038] "一"或"一個"不排除多個。
[0039] 與屬性或值相關(guān)的"基本上"、"大約"、"近似"等包括確切的屬性或精確值以及通 常被認為落在所關(guān)注的技術(shù)領(lǐng)域中可接受的正常范圍或變化內(nèi)的任何屬性或值。
[0040] "上"和"下"比如在"上端"和"下端"以及指定位置、定向或方向的所有類似術(shù)語比 如左、右、前、后、頂部、底部、上、下、上方、下方等都應在正常工作條件下參照吸入裝置或其 部件的定向且通常是從用戶的角度來理解。這種定向也稱為操作方向，并且描述用戶應該 如何在操作期間保持所述裝置，其中允許微小的偏差。
[0041 ]如本文所用，"預定