干粉吸入器的制造方法
【專利說明】干粉吸入器
[00011 本申請要求2013年10月7日提交的美國臨時申請?zhí)朥S61/887,589和2013年10月8 日提交的美國臨時申請?zhí)朥S 61/888，301的優(yōu)先權。為所有目的將這些申請的公開內容完 整性地引入本文參考。
[0002] 本發(fā)明涉及干粉吸入器且具體地涉及包含氟替卡松和沙美特羅的組合的干粉吸 入器。
[0003] 丙酸氟替卡松是適用于治療哮喘和過敏性鼻炎的皮質類固醇。它還用于治療嗜酸 細胞增多性食管炎。其稱作S_(氟甲基)-6α，9_二氟-11β，17_二羥基-16α-甲基-3-氧代雄 甾-1，4-二烯-17β_硫代羧酸酯-17-丙酸酯并且具有如下結構：
[0005]沙美特羅是長效β2_腎上腺素能受體激動劑，其適用于治療哮喘和慢性阻塞性肺 疾病(C0PD)。其稱作(RS)-2-(羥甲基)-4-{1_羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基）己基氨基]乙基} 苯酚并且具有如下結構：
[0007] 沙美特羅典型地作為昔萘酸鹽施用，其結構是本領域眾所周知的。
[0008] 沙美特羅(作為昔萘酸鹽)和丙酸氟替卡松的組合由Allen&Hanburys在歐洲作為 Seretide_銷售，其使用E.vohale.r?加壓定量吸入器(pMDi)或Accuhaler?干粉吸入 器(dpi)。Accuhaler?使用填充了微粉化活性劑和乳糖一水合物的摻合物的泡罩。它以3 種劑量強度銷售，其各自提供50微克的昔萘酸沙美特羅和100、250或500微克的丙酸氟替卡 松。遞送的劑量較低。在美國，該產品稱作Advair?且吸入器稱作Diskus?。
[0009] 舒利迭適用于定期治療哮喘，其中組合產品（長效β2-激動劑和吸入性皮質類固 醇）的應用是適合的。這是其中：使用吸入性皮質類固醇和如果需要使用短效β2-激動劑不 足以控制患者;或使用吸入性皮質類固醇和長效β2-激動劑已經足以控制患者。
[0010]舒利迭還適用于對癥治療具有⑶PD、具有FEVK預期正常（支氣管擴張藥前）的 60%和反復加劇史的患者，盡管定期使用支氣管擴張藥療法，但是其仍然存在顯著的癥狀。 FEV1是用于呼吸量測定法中使用的測量值，其是指一秒鐘用力呼氣量。這是用力呼氣的第 一秒內可以從肺中用力呼出的氣體量。FEVj^測量值由醫(yī)護人員使用以便測定肺功能。
[0011] 組合產品是本領域充分確立的且已知它們可以改善患者的便利性和依從性。組合 產品的缺陷在于對各活性成分的劑量控制減少。對于吸入性皮質類固醇，這并非嚴重關切， 因為吸入式皮質類固醇的治療窗較寬。即對于患者超過推薦的每日吸入皮質類固醇的攝取 量是困難的。然而，β 2_激動劑被給予更多的關注，因為治療窗較窄且β2_激動劑與嚴重的不 良反應相關，包括心臟副作用。
[0012] 因此，本領域中對改進的氟替卡松/沙美特羅組合產品存在需求，其保留兩種產品 的治療作用，而減少與沙美特羅相關的不良效應。
[0013] 因此，本發(fā)明提供干粉吸入器，其包含:包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特羅和乳 糖載體的干粉藥物;其中每次驅動的沙美特羅的遞送劑量低于50yg;且其中該劑量在接受 該劑量的30分鐘內給患者提供超過150mL的基線調整的FEVu
[0014] 本發(fā)明還提供用于治療患者的哮喘、過敏性鼻炎或C0PD的方法，包含給患者施用 本文所述的任意實施方案的干粉藥物。在一個實施方案中，所述干粉藥物包含丙酸氟替卡 松、昔萘酸沙美特羅和乳糖載體;其中每次驅動的沙美特羅的遞送劑量低于50yg;并且其中 在接受該劑量的30分鐘內給患者提供超過150mL的基線調整的FEV!。該治療方法可以使用 任意的吸入器，包括如本文所述的任意吸入器。在一個實施方案中，該治療方法提供低于25 yg的沙美特羅劑量。在其它實施方案中，該治療方法提供以yg計每次驅動500/12.5、400/ 12.5、250/12.5、200/12.5、100/12.5、50/12.5或25/12.5的氟替卡松/沙美特羅劑量。
[0015] 本發(fā)明還提供測量吸入器的活性劑遞送劑量的方法，包含:將所述吸入器插入接 口管應接器(mouthpiece adapter);啟動吸入器以通過接口管應接器提供遞送的劑量并且 使其進入劑量單元采樣裝置；用溶劑漂洗接口管應接器并且進入劑量單元采樣裝置;在劑 量單元采樣裝置中溶解遞送的劑量;過濾溶解的遞送劑量以提供過濾的溶液;和分析過濾 的溶液以測定活性劑在遞送劑量中的量。該測量方法可以在吸入器壽命的開始、中間和結 束時進行。
[0016] 本領域中已知幾種類型的干粉吸入器。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，所述 干粉吸入器包含如下特征。
[0017] 優(yōu)選的吸入器包括：用于通過接口管定向（directing)吸入誘導的氣流的遞送通 路;從遞送通路至藥物延伸的通道，且更優(yōu)選用于患者吸入的接口管；用于通過接口管定向 吸入誘導的氣流的遞送通路;從遞送通路延伸的通道和用于包含藥物的貯存器，其中該貯 存器具有連接至通道的分配端口（port)。在一種優(yōu)選的形式中，劑量計量系統(tǒng)包括:通道中 容納的量杯，其在分配端口與遞送通路之間是可移動的；使朝向分配端口和通道之一的量 杯偏倚(bias)的量杯彈簧(cup spring);和在至少兩個位置之間可移動的輒狀物(yoke)。 該輒狀物包括銜接量杯并且防止在輒狀物處于位置之一時移動且在輒狀物處于另一個位 置時允許量杯移動的棘輪。
[0018] 所述吸入器優(yōu)選包括用于打碎活性成分和載體的聚集物的旋風式解聚集器 (cyclone deagglomerator)。這發(fā)生在患者吸入粉末之前。解聚集器包括界定沿著第一端 至第二端的軸延伸的禍旋室(swirl chamber)的內壁;干粉供應端口；入口和出口。
[0019] 供應端口位于用于在吸入器的干粉遞送通路與渦旋室第一端之間提供流體連通 的渦旋室第一端。入口位于與渦旋室第一端相鄰的渦旋式內壁上并且提供解聚集器外部區(qū) 域與渦旋室之間的流體連通。出口提供渦旋室第二端與解聚集器外部區(qū)域之間的流體連 通。在出口處的呼吸誘導的低壓導致氣流通過干粉供應端口和入口進入渦旋室。氣流彼此 撞擊并且與渦旋室壁撞擊，然后通過出口排出，使得活性物從載體(乳糖）中脫離。解聚集器 還包括用于對攜帶的粉末生成另外的撞擊和沖擊的渦旋室的第一端處的葉片。
[0020] 第一呼吸驅動的氣流定向于將干粉從吸入器攜帶入在第一端與第二端之間呈縱 向延伸的室的第一端，第一氣流以縱向定向。
[0021] 第二呼吸驅動的氣流以基本上橫切方式定向進入室的第一端，使得氣流撞擊且基 本上合并。
[0022] 然后，部分合并的氣流以基本上與室的第二端縱向的方式轉向，且剩余部分的合 并氣流在螺旋路徑中定向于室的第二端。全部合并的氣流和其中攜帶的任意的干粉隨后從 室的第二端被遞送至患者口腔。
[0023] 解聚集器確保活性物的顆粒足夠小以便充分使粉末在患者吸入過程中透入患者 肺部的支氣管區(qū)域。
[0024] 因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，解聚集器包含:界定沿著第一端至第二端的軸 延伸的渦旋室的內壁；用于在吸入器的干粉遞送通路與渦旋室第一端之間提供流體連通的 渦旋室第一端中的干粉供應端口；提供與解聚集器外部區(qū)域與渦旋室第一端之間流體連通 的渦旋室第一端相鄰的渦旋室內壁中的至少一個入口；提供渦旋室第二端與解聚集器外部 區(qū)域之間的流體連通的出口；和從室的軸向外部分呈放射狀延伸的渦旋室第一端上的葉 片，所述葉片各自具有至少部分以與軸橫切的方向面對的傾斜的表面；由此在出口處呼吸 誘導的低壓導致氣流通過干粉供應端口和入口進入渦旋室。
[0025] 吸入器優(yōu)選具有用于包含藥物的貯存器和用于從貯存器中遞送定量劑量的藥物 的裝置。該貯存器典型地是壓力系統(tǒng)。該吸入器優(yōu)選地包括:包括分配端口的密封的貯存 器;與分配端口連通且包括壓力釋放端口的通道;提供密封的貯存器內部與通道的壓力釋 放端口之間的流體連通的導管;和可移動地容納在通道中的量杯組件和其包括在與分配端 口對齊時適合于容納藥物的凹槽、在凹槽不與分配端口對齊時適合于密封分配端口的第一 密封表面以及在凹槽與分配端口對齊時適合于密封壓力釋放端口且在凹槽不與分配端口 對齊時不密封壓力釋放端口的第二密封表面。
[0026] 吸入器優(yōu)選地具有劑量計數器。該吸入器包括用于患者吸入的接口管、劑量-計量 裝置(包括在劑量-計量裝置將藥物劑量計量至接口管的過程中沿著預定路徑可移動的棘 爪(pawl))和劑量計數器。
[0027] 在一種優(yōu)選的形式中，劑量計數器包括筒管、可旋轉的線軸和筒管上容納的乳制 的帶狀物(rolled ribbon)，其可沿筒管的軸旋轉。該帶狀物在其上具有在與線軸固定的帶 狀物第一端與位于筒管上的帶狀物第二端之間連續(xù)延伸的標記。劑量計數器還包括從線軸 向外呈放射狀地延伸進入棘爪的預定路徑的齒狀物，使得線軸被棘爪旋轉且?guī)钗镌趧┝?計量至接口管的過程中向前至線軸上。
[0028]優(yōu)選的吸入器包括:簡單、精