用于治療皮膚病癥的組合物、方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于治療皮膚病癥的組合物、方法和系統(tǒng)
[0001] 交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年8月21日提交的美國臨時申請序列號61/868,525的優(yōu)先權(quán)， 該申請通過引用結(jié)合在此。
【背景技術(shù)】
[0003] 疣是由病毒性感染引起的小的表皮皮膚生長，常見于手或腳。最常見的疣類型稱 作尋常疏(Verruca vulgaris)，其可由人乳頭瘤病毒(HPV)的多種不同菌株引起。在身體的 大部分部位上，這些疏可稱作尋常疏(common wart);然而，當在腳上時，腳上的疏可稱作妬 疣，或當在生殖器上時，稱作生殖器疣或尖銳濕疣。其他表皮病毒性病狀諸如傳染性軟疣狀 疣而是由不同病毒引起的。這些病毒介導的皮膚生長可能是不雅觀的并且可具有癌性轉(zhuǎn)化 以及擴散的顯著風險，這使它們的去除是令人期望的。其他淺表過度增殖性病癥狀疣而是 由非病毒機制引起的并且包括脂溢性角化病、光化性角化病以及汗孔角化病。
[0004]已使用多種方式來去除疣和相關(guān)疾病，包括冷凍療法；外科手術(shù)刮除術(shù);激光治 療;刺激物諸如水楊酸和氧化鋅;酸諸如硝酸和方酸，免疫治療劑諸如咪喹莫特、2，4-二硝 基氯苯以及念珠菌抗原，以及化學治療劑諸如博來霉素、鬼白毒素以及5-氟尿嘧啶。這些療 法中的許多會是疼痛的，而其他療法可留下毀容疤痕和/或需要每日施用。然而，可能最麻 煩的是這些皮膚病癥中的許多甚至在多次后續(xù)治療后保持頑固性。小分子斑蝥素可用于成 功治療這些皮膚病癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本披露提供用于治療皮膚病狀諸如疣的配制品、裝置、系統(tǒng)、方法以及試劑盒。本 披露提供用于治療疣和其他皮膚疾病的斑蝥素配制品。斑蝥素配制品可含有斑蝥素(一種 表皮內(nèi)發(fā)泡劑）。本披露的斑蝥素配制品可具有許多勝過傳統(tǒng)療法的優(yōu)勢，包括高的單一施 用效率、不結(jié)疤以及輕度疼痛特征(profile)。在此使用的斑蝥素配制品勝過先前使用的斑 蝥素配制品的優(yōu)勢包括高揮發(fā)性和腐蝕性溶劑的去除、改善的安全性以及與常見用于易于 遞送的塑料的相容性。由于先前描述的斑蝥素配制品中所使用的溶劑的性質(zhì)，斑蝥素的施 用被限制于具有大量限制的玻璃容器。在此提供的裝置可用于精確施用用于治療疣和其他 局部跡象的斑蝥素配制品。
[0006] 本披露的一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包 括一個貯存器和一個敷抹器單元。該貯存器可包括具有該斑蝥素配制品的一個空腔。該貯 存器可具有小于或等于約10毫升(mL)的體積。該貯存器可以是可壓縮的以便誘導該貯存器 中的壓力增加超過約1.0個大氣壓(atm)。該敷抹器單元可包括一個接合器和一個敷抹器尖 端。該敷抹器尖端可包括與該貯存器流體聯(lián)通的一個開口和/或一個通道。該敷抹器尖端可 被構(gòu)造成將該斑蝥素配制品從該貯存器轉(zhuǎn)移至該敷抹器尖端外部的一個位置上。該敷抹器 單元可包括被構(gòu)造成覆蓋該敷抹器尖端的一個透明帽。該敷抹器單元可包括該開口上的一 個阻擋件。該透明帽可包括被構(gòu)造成穿刺該阻擋件的一個穿刺器具。該接合器可鎖定到該 貯存器的螺絲帽中。該敷抹器尖端的該開口具有小于或等于5mm的直徑。該斑蝥素配制品可 包含至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素配制品可包含至少約0.01 %、 0.1 %或1%的斑蝥素。該斑蝥素配制品可包含大于或等于l%(w/v)的賦形劑。該貯存器可 具有小于或等于約10mL的體積。該斑蝥素配制品可包含小于或等于5% (w/v)的組合的斑蝥 素、斑蝥酸、去甲斑蝥素或單甲斑蝥素(palasonin)。該受試者可被診斷患有一種皮膚疾病。 該貯存器可在一端上具有一個螺絲帽。
[0007] 本披露的另一個方面提供一種用于遞送斑蝥素配制品的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一種斑 蝥素配制品和一個敷抹器裝置。該斑蝥素配制品可含有一種賦形劑。該敷抹器裝置可被構(gòu) 造成遞送該斑蝥素配制品。該斑蝥素配制品包含至少約〇.001% (w/v)的斑蝥素。在一些情 況下，該斑蝥素配制品可包含至少約0.01 %、〇. 1 %或1 %的斑蝥素。該斑蝥素配制品可包含 大于或等于l%(w/V)的一種賦形劑。該敷抹器裝置可包括一個敷抹器單元和一個或多個貯 存器。每個貯存器可包括與該敷抹器單元流體聯(lián)通的一個或多個空腔。該貯存器可在一端 上包括一個螺絲帽。該貯存器可具有小于或等于5mL的體積。該貯存器可以是可壓縮的以便 誘導該貯存器中的壓力增加超過約l.Oatm。該敷抹器單元可包括一個敷抹器尖端。該敷抹 器尖端可包括與該貯存器流體聯(lián)通的一個開口和/或一個內(nèi)部通道。該敷抹器尖端可被構(gòu) 造成將該斑蝥素配制品從該貯存器轉(zhuǎn)移至該敷抹器尖端外部的一個位置上。
[0008] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的敷抹器裝置， 該敷抹器裝置包括一個敷抹器單元和一個或多個貯存器。該敷抹器單元可將該斑蝥素配制 品遞送至該受試者。該一個或多個貯存器可各自包括與該敷抹器單元流體聯(lián)通的一個或多 個空腔。這些空腔中的至少一個可含有該斑蝥素配制品。該貯存器可在一端上包括一個螺 絲帽。該貯存器可具有小于或等于5mL的體積。該貯存器可以是可壓縮的以便誘導該貯存器 中的壓力增加超過約l.Oatm。該敷抹器單元可包括一個敷抹器尖端。該敷抹器可包括與該 貯存器流體聯(lián)通的一個開口和/或一個內(nèi)部通道。該敷抹器尖端可被構(gòu)造成將該斑蝥素配 制品從該貯存器轉(zhuǎn)移至該敷抹器尖端外部的一個位置上。接合器可與該敷抹器尖端相鄰， 其中該內(nèi)部通道從該敷抹器尖端穿過該接合器導向至該貯存器。該敷抹器單元可包括被構(gòu) 造成覆蓋該敷抹器尖端的一個透明帽。該敷抹器單元可包括該開口上的一個阻擋件，并且 其中該透明帽包括被構(gòu)造成穿刺該阻擋件的一個穿刺器具。該接合器可鎖定到該貯存器的 螺絲帽中。該敷抹器尖端的該開口可具有小于或等于約5_的直徑。該斑蝥素配制品可含有 至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.01 %、 0.1 %或1%的斑蝥素。該斑蝥素配制品可含有大于或等于約1 % (w/v)的一種賦形劑。該貯 存器可具有小于或等于約lmL的體積。該斑蝥素配制品可含有小于或等于約5% (w/v)的斑 蝥素。
[0009] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的方法，該方法 通過提供包括一個貯存器和一個敷抹器單元的一個敷抹器裝置，并且將該斑蝥素配制品從 該貯存器遞送至該受試者來進行。該貯存器可含有該斑蝥素配制品。該敷抹器單元可包括 與該貯存器流體聯(lián)通的一個通道。該斑蝥素配制品可含有至少約0.001 % (w/V)的斑蝥素。 在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.01%、0.1%或1%的斑蝥素。該斑蝥素配制 品可含有大于或等于約1 % (W/V)的賦形劑。該受試者可被診斷患有一種皮膚疾病。該皮膚 疾病可引起表皮疣。該表皮疣可在遞送該斑蝥素配制品之后的兩周內(nèi)從該受試者中去除。
[0010] 本披露的另一個方面提供一種用于治療受試者中的表皮疣、傳染性軟疣或其他皮 膚疾病的方法，該方法通過使用包括一個貯存器和一個敷抹器單元的一個敷抹器裝置而向 該受試者給予該斑蝥素配制品來進行。該貯存器可含有一種斑蝥素配制品。該敷抹器單元 可與該貯存器流體聯(lián)通。該斑蝥素配制品可含有至少約0.001 % (W/V)的斑蝥素。在一些情 況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.01%、0.1%或1%的斑蝥素。該斑蝥素配制品可含有 大于或等于約l%(w/ V)的賦形劑。表皮病變可在遞送該斑蝥素配制品之后的兩周內(nèi)從該受 試者中去除。
[0011] 本披露的另一個方面提供一種用于向受試者給予斑蝥素配制品的試劑盒。該試劑 盒可包括多個分開包裝的、可單獨移除的呈液體形式或凝膠形式的劑量單位。在一些實例 中，劑量單位是在一種遞送裝置或系統(tǒng)中。在一些情況下，劑量單位是在一種包裝單元(例 如，安瓿)中。
[0012] 在一些情況下，劑量單位可含有從約O.lmL至約10mL的量的該斑蝥素配制品。該斑 蝥素配制品含有至少約0.001 %的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約 0.01%、0.1%或1%的斑蝥素。該試劑盒可用于給予這些活性劑量單位中的每一個。包含該 斑蝥素配制品的這些劑量單位可在治療上有效于治療該受試者中的表皮疣或其他病變。該 試劑盒可包括至少三個包裝單元。含有該斑蝥素配制品的該劑量單位可在通過約7天的時 期內(nèi)使表皮疣或其他病變減少至少約50% (按體積計)方面是治療上有效的。
[0013] 本披露的另一個方面提供用于最佳治療進度表的說明。未通過其他方法徹底測試 斑蝥素的不同劑量、為皮膚做準備、施用至皮膚的頻率和數(shù)量、施用之后如何護理皮膚以及 留下與皮膚接觸的斑蝥素的時間量，并且不如通過相應同類出版物中的變化性所證明的為 本領(lǐng)域的技術(shù)人員所直觀地清楚。在此的方法允許使用一種斑蝥素配制品最佳有效治療 疣、軟疣和/或其他皮膚病癥。
[0014] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的系統(tǒng)，該系統(tǒng) 可包括帶有至少一個具有該斑蝥素配制品的空腔的一個貯存器，其中該貯存器可具有小于 或等于約10毫升(mL)的體積，并且其中該貯存器可以是可壓縮的以便誘導該貯存器中的壓 力增加至超過約1個大氣壓(atm)的壓力。該系統(tǒng)可進一步包括一個敷抹器單元，該敷抹器 單元可包括一個接合器和一個敷抹器尖端，其中該敷抹器尖端可包括與該貯存器流體聯(lián)通 的一個開口和一個通道，并且其中該敷抹器尖端可將該斑蝥素配制品從該貯存器轉(zhuǎn)移至該 敷抹器尖端外部的一個位置上。
[0015] 在一些情況下，該敷抹器單元可包括覆蓋該敷抹器尖端的一個透明帽。在其他情 況下，該敷抹器單元可包括該開口上的一個阻擋件，并且其中該透明帽可包括穿刺該阻擋 件的一個穿刺器具。該敷抹器尖端的該開口可具有小于或等于5毫米(mm)的直徑。
[0016] 該斑蝥素配制品可含有至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素 配制品可含有至少約〇.〇1 %、〇.1 %或1 %的斑蝥素。該斑蝥素配制品可進一步含有大于或 等于l%(w/v)的賦形劑。該斑蝥素配制品可進一步含有一種調(diào)味劑和/或一種著色劑。
[0017] 在一些情況下，該貯存器可具有小于或等于約10mL的體積并且該斑蝥素配制品可 含有小于或等于5% (w/v)的組合的斑蝥素、斑蝥酸、去甲斑蝥素或單甲斑蝥素。該貯存器在 一端上可具有一個螺絲帽或摁扣帽。該接合器可鎖定到該螺絲帽或摁扣帽中。該貯存器可 以是可壓縮的以便誘導該貯存器中的壓力增加至小于約l〇atm的壓力。
[0018] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的系統(tǒng)，該系統(tǒng) 可包括具有一種斑蝥素配制品的一個貯存器，該斑蝥素配制品可具有至少約〇.001% (W/V) 的斑蝥素和一種賦形劑。該系統(tǒng)可進一步包括與該貯存器流體聯(lián)通的一個敷抹器單元，其 中該敷抹器單元可遞送小于或等于約10毫升(mL)體積的該斑蝥素配制品。
[0019] 該斑蝥素配制品可含有至少約0.01%、0.1%、0.5%或1%的斑蝥素。該斑蝥素配 制品可進一步含有大于或等于約0.001%(￥八）、0.01%、0.1%或1%的該賦形劑。
[0020] 在一些情況下，該貯存器可在一端上包括一個螺絲帽或摁扣帽，（ii)可具有小于 或等于約5mL的體積，和/或（iii)可以是可壓縮的以便誘導該貯存器中的壓力增加至超過 約1.0個大氣壓的壓力。
[0021 ] 該敷抹器單元可包括一個敷抹器尖端，該敷抹器尖端可包括與該貯存器流體聯(lián)通 的一個開口和一個內(nèi)部通道，并且其中該敷抹器尖端可將該斑蝥素配制品從該貯存器轉(zhuǎn)移 至該敷抹器尖端外部的一個位置上。
[0022] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的敷抹器裝置， 該敷抹器裝置可包括一個或多個貯存器，該一個或多個貯存器各自包括一個或多個空腔， 其中該一個或多個空腔中的至少一個含有一種斑蝥素配制品。該敷抹器裝置可進一步包括 與該一個或多個貯存器流體聯(lián)通的一個敷抹器單元，其中該敷抹器單元可將一種斑蝥素配 制品以每次使用不多于約10毫升(mL)的量的該斑蝥素配制品受控地遞送至受試者。
[0023] 在一些情況下，該貯存器可在一端上包括一個螺絲帽或摁扣帽，（ii)可具有小于 或等于約5mL的體積，和/或（iii)可以是可壓縮的以便誘導該貯存器中的壓力增加超過約 1. 〇個大氣壓。該敷抹器單元可包括一個敷抹器尖端，該敷抹器尖端可包括與該貯存器流體 聯(lián)通的一個開口和一個內(nèi)部通道，并且其中該敷抹器尖端可被構(gòu)造成將該斑蝥素配制品從 該貯存器轉(zhuǎn)移至該敷抹器尖端外部的一個位置上。
[0024] 在一些情況下，該敷抹器裝置可進一步包括與該敷抹器尖端相鄰的一個接合器， 其中該內(nèi)部通道從該敷抹器尖端穿過該接合器導向至該貯存器。該敷抹器單元可包括可被 構(gòu)造成覆蓋該敷抹器尖端的一個透明帽。該敷抹器單元可包括該開口上的一個阻擋件，并 且其中該透明帽可包括可被構(gòu)造成穿刺該阻擋件的一個穿刺器具。該接合器可鎖定到該貯 存器的該螺絲帽中。該敷抹器尖端的該開口可具有小于或等于約5_的直徑。
[0025] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可包含至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。該斑蝥素 配制品可包含至少約0.01 %、0.1 %或1 %的斑蝥素。該斑蝥素配制品可進一步包含大于或 等于約1 % (w/v)的一種賦形劑。該貯存器可具有小于或等于約lmL的體積并且該斑蝥素配 制品可含有小于或等于約5% (w/v)的斑蝥素。
[0026] 本披露的另一個方面提供一種用于將斑蝥素配制品遞送至受試者的方法，該方法 包括提供一種敷抹器裝置，該敷抹器裝置包括(i) 一個貯存器，該貯存器包含該斑蝥素配制 品和（i i) 一個敷抹器單元，該敷抹器單元包括與該貯存器流體聯(lián)通的一個通道;并且將該 斑蝥素配制品從該貯存器穿過該通道遞送至該受試者。
[0027] 該斑蝥素配制品可含有至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素 配制品可含有至少約〇.〇1 %、〇.1 %或1 %的斑蝥素。該斑蝥素配制品可進一步含有大于或 等于約1 % (w/v)的賦形劑。該受試者可被診斷患有一種皮膚疾病。該皮膚疾病可表現(xiàn)為一 種表皮疣。該表皮疣可在遞送該斑蝥素配制品之后的兩周內(nèi)從該受試者中去除。
[0028] 在一些情況下，施用(或遞送)可包括遞送小于或等于約10毫升(mL)的該斑蝥素配 制品。該施用可包括遞送小于或等于約5mL的該斑蝥素配制品。該施用可包括遞送小于或等 于約4mL的該斑蝥素配制品。該施用可包括遞送小于或等于約3mL的該斑蝥素配制品。該施 用可包括遞送小于或等于約2mL的該斑蝥素配制品。該施用可包括遞送小于或等于約lmL的 該斑蝥素配制品。
[0029] 本披露的另一個方面提供一種用于治療受試者上的表皮疣(或其他皮膚病痛）的 方法，該方法包括使用一種敷抹器裝置，該敷抹器裝置包括i) 一個貯存器，該貯存器含有一 種斑蝥素配制品，和i i)一個敷抹器單元，該敷抹器單元與該貯存器流體聯(lián)通以向該受試者 受控地給予該斑蝥素配制品。
[0030] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.001 % (w/v)的斑蝥素。在一些情 況下，該斑蝥素配制品可含有至少約〇.01%、0.1%或1%的斑蝥素。該斑蝥素配制品可進一 步含有大于或等于約l%(w/v)的賦形劑。表皮疣可在遞送該斑蝥素配制品之后的兩周內(nèi)從 該受試者中去除。
[0031] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可在小于或等于約30秒的時間段內(nèi)給予。該斑蝥 素配制品可在小于或等于約20秒的時間段內(nèi)給予。該斑蝥素配制品可在小于或等于約10秒 的時間段內(nèi)給予。該斑蝥素配制品可在小于或等于約5秒的時間段內(nèi)給予。
[0032] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可以小于或等于約10毫升(mL)的該斑蝥素配制品 的體積給予。在其他情況下，該斑蝥素配制品可以小于或等于約5mL的該斑蝥素配制品的體 積給予。
[0033]本披露的另一個方面提供一種用于向受試者給予斑蝥素配制品的試劑盒，該試劑 盒包括多個分開包裝的、可單獨移除的呈液體形式或凝膠形式的劑量單位，其中這些劑量 單位可以是包裝單元，其中這些劑量單位各自含有從約O.OlmL至10mL的量的該斑蝥素配制 品。該斑蝥素配制品可含有至少約0.001% (w/v)的斑蝥素。在一些情況下，該斑蝥素配制品 可含有至少約〇.〇1%、〇.1%或1%的斑蝥素。
[0034] 在一些情況下，該試劑盒可進一步包括用于給予該斑蝥素配制品的說明材料。該 說明材料可使該受試者能夠自我給予該斑蝥素配制品。該說明材料可用于治療該受試者中 的表皮疣。該試劑盒可包括至少三個包裝單元。該斑蝥素配制品可適用于在遞送包含該斑 蝥素配制品的劑量單位之后的兩周內(nèi)將表皮疣從該受試者中去除。
[0035] 本披露的另一個方面提供一種配制品，該配制品含有至少約0.001% (w/v)的斑蝥 素、在該受試者攝入該配制品之后可在受試者中誘導苦味的一種調(diào)味劑、以及可使該受試 者能夠進行可見的該配制品檢測的一種著色劑。該配制品可具有至多約10毫升(mL)的體 積。
[0036] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.001%的斑蝥素。該斑蝥素配制品 可含有至少約〇.〇1 %、〇.1 %、〇. 5%或1 %的斑蝥素。該調(diào)味劑和/或著色劑可以是至多約 1 % (w/v)的濃度。該體積可以是小于或等于約5mL。該配制品在25°C下可具有小于約1500的 雷諾數(shù)。該配制品可進一步包含一種膠凝劑。該配制品可具有小于約1 %的錳或鎂離子濃 度。該調(diào)味劑可選自下組，該組由以下各項組成:地那銨、苦杏苷、龍膽苦苷、蔗糖八乙酸酯、 槲皮素、馬錢子堿以及苦木素。該著色劑可選自下組，該組由以下各項組成:D&C紫、異硫藍、 亞甲基藍、甲基紅、甲基橙、剛果紅、茜素黃、溴甲酚綠以及龍膽紫。
[0037] 本披露的另一個方面提供一種用于治療受試者皮膚(或皮膚位置)上的皮膚病痛 (例如疣）的方法，該方法包括a)提供一種斑蝥素配制品，該斑蝥素配制品包含（i)至少約 0.001% (w/v)的斑蝥素，（ii)在該受試者攝入該配制品之后可在受試者中誘導苦味的一種 調(diào)味劑，以及可使該受試者能夠進行可見的該配制品檢測的一種著色劑，并且b)向該皮膚 上含有或懷疑含有該皮膚病痛的位置處提供該斑蝥素配制品。該配制品可具有至多約10毫 升(mL)的體積。
[0038] 在一些情況下，該斑蝥素配制品可含有至少約0.001%的斑蝥素。該斑蝥素配制品 可含有至少約〇.〇1 %、〇.1 %、〇. 5%或1 %的斑蝥素。該調(diào)味劑和/或著色劑可以是至多約 1 % (w/v)的濃度。該體積可以是小于或等于約5mL。該配制品在25°C下可具有小于約1500的 雷諾數(shù)。該方法可進一步包括一種膠凝劑。該配制品可具有小于約1%的錳或鎂離子濃度。 該調(diào)味劑可選自下組，該組由以下各項組成:地那銨、苦杏苷、龍膽苦苷、蔗糖八乙酸酯、槲 皮素、馬錢子堿以及苦木素。該著色劑可選自下組，該組由以下各項組成:D&C紫、異硫藍、亞 甲基藍、甲基紅、甲基橙、剛果紅、茜素黃、溴甲酚綠以及龍膽紫。該皮膚病痛可選自下組，該 組由以下各項組成:疣、傳染性軟疣、脂溢性角化病以及光化性角化病。
[0039]從以下詳細描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于清楚本披露的另外的方面和優(yōu)勢，其 中僅示出并且描述本披露的說明性實施例。應當認識到，本披露能夠具有其他和不同的實 施例，并且在不背離本披露的情況下，它的若干細節(jié)能夠具有不同明顯方面中的修改。因 此，附圖和說明書本質(zhì)上被認為是說明性的而不是限制性的。
[0040] 通過