一種修復(fù)區(qū)穩(wěn)固的復(fù)合軟組織修復(fù)材料的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于軟組織修復(fù)領(lǐng)域，特別涉及一種修復(fù)區(qū)穩(wěn)固的復(fù)合軟組織修復(fù)材料。
【背景技術(shù)】
[0002]以腹壁缺損、胸壁缺損、腦膜缺損、燒傷創(chuàng)面為代表的軟組織修復(fù)重建是外科和再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題，而其中大范圍缺損的修復(fù)更是外科的難題。
[0003]近年來(lái)，各類(lèi)合成修補(bǔ)材料，包括聚丙烯類(lèi)補(bǔ)片、聚酯類(lèi)補(bǔ)片、膨化聚四氟乙烯補(bǔ)片、羥基乙酸補(bǔ)片等的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了無(wú)張力修補(bǔ)，降低了復(fù)發(fā)率。合成補(bǔ)片的修復(fù)過(guò)程是在合成纖維的慢性炎癥刺激下，宿主的炎性細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及膠原增殖到不可降解的網(wǎng)片網(wǎng)孔中形成“鋼筋-混凝土”結(jié)構(gòu)的瘢痕組織，修復(fù)區(qū)的遠(yuǎn)期力學(xué)強(qiáng)度維持良好。但不可降解纖維是對(duì)宿主的長(zhǎng)期慢性炎癥刺激，補(bǔ)片排出、慢性疼痛、腸粘連、腸梗阻甚至腸瘺等并發(fā)癥仍時(shí)有發(fā)生。這些并發(fā)癥常導(dǎo)致更復(fù)雜、需更高治療費(fèi)用的外科問(wèn)題，也易導(dǎo)致疝形成/復(fù)發(fā)。對(duì)細(xì)菌定植的易感性及由此而導(dǎo)致的慢性感染是合成材料的另一個(gè)潛在問(wèn)題，不降解合成材料都是細(xì)菌的良好載體，細(xì)菌一旦粘附其上就會(huì)形成生物被膜而難以被機(jī)體免疫系統(tǒng)消滅，即使抗生素劑量增大1000倍也無(wú)法去除。此外，一些合成補(bǔ)片如膨化聚四氟乙烯類(lèi)補(bǔ)片植入后本身存在不能與宿主組織融合、材料周?chē)w維包裹形成等缺陷，抗感染性更差、一旦發(fā)生感染必須移除。
[0004]脫細(xì)胞基質(zhì)類(lèi)生物補(bǔ)片指以同種或異種的細(xì)胞外基質(zhì)(空腔臟器粘膜下層等)或惰性組織基質(zhì)(真皮、心包、腹膜等)為材料，用化學(xué)除垢劑聯(lián)合其他輔助試劑脫去所有細(xì)胞、抗原、脂質(zhì)、可溶性蛋白質(zhì)等物質(zhì)，保留具有完整外觀形態(tài)和組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)的基質(zhì)成分，主要包括膠原、彈性蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖和非膠原糖蛋白。因此，脫細(xì)胞基質(zhì)生物補(bǔ)片不僅可以維持組織的正常構(gòu)型，還可以為細(xì)胞再生提供支架，刺激和誘導(dǎo)宿主自身的細(xì)胞或膠原的長(zhǎng)入，來(lái)修復(fù)組織缺損；同時(shí)因?yàn)槌チ艘鹈庖叻磻?yīng)的細(xì)胞成分，因而避免了排斥反應(yīng)的發(fā)生，其自身完全可被機(jī)體吸收和利用，并通過(guò)機(jī)體重塑而發(fā)揮作用。
[0005]不過(guò)，脫細(xì)胞基質(zhì)生物補(bǔ)片的遠(yuǎn)期療效目前仍存在爭(zhēng)議，主要是部分病例的修復(fù)區(qū)遠(yuǎn)期出現(xiàn)了失彈性(lose of laxity)、臟器膨出(Eventrat1n/Bulge)甚至油復(fù)發(fā)，特別是應(yīng)用生物補(bǔ)片橋接法修復(fù)復(fù)雜、巨大的腹壁缺損時(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)>50%的病例術(shù)后I年修復(fù)區(qū)有腹壁膨出，嚴(yán)重的病例因此而再次手術(shù)植入合成補(bǔ)片加強(qiáng)修復(fù)區(qū)。已有的預(yù)防措施僅有部分生產(chǎn)廠家建議在使用生物補(bǔ)片如脫細(xì)胞真皮補(bǔ)片時(shí)，材料水化后盡量拉伸超過(guò)原始面積50%再用于缺損修補(bǔ)，因?yàn)椴活A(yù)先拉伸，遠(yuǎn)期腹壁膨出發(fā)生率會(huì)增加。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)生物補(bǔ)片修復(fù)區(qū)遠(yuǎn)期易失彈性的原因是生物補(bǔ)片植入體內(nèi)后經(jīng)歷降解和重塑同時(shí)進(jìn)行(內(nèi)源性生物愈合)的過(guò)程，如果植入材料降解與新生組織重塑沒(méi)有達(dá)到平衡，將不能完整并適時(shí)的傳遞承受張力，導(dǎo)致生物補(bǔ)片的修復(fù)區(qū)失彈性、膨出或疝復(fù)發(fā)。
[0006]為使植入組織-新生組織承受組織張力的過(guò)程平穩(wěn)交遞，研究者考慮引入不可降解成分或緩慢降解成分。CN201664349U公開(kāi)了一種新型復(fù)合疝和體壁修補(bǔ)片。該補(bǔ)片是由高分子材料網(wǎng)片、生物衍生材料、醫(yī)用粘合劑粘合高分子網(wǎng)片和生物衍生材料組成。這種復(fù)合疝修補(bǔ)片可有效隔離腹腔內(nèi)臟器與合成網(wǎng)片的直接接觸，輕量網(wǎng)片可以在遠(yuǎn)期起到修復(fù)區(qū)“鋼筋”作用，優(yōu)化復(fù)合網(wǎng)片的整體抗拉性能，顯著降低疝發(fā)生率并提升操作手感。但這種復(fù)合油補(bǔ)片仍存在一定問(wèn)題:
[0007](I)高分子材料網(wǎng)片覆蓋于脫細(xì)胞基質(zhì)表面，植入后直接與機(jī)體組織接觸，改變了脫細(xì)胞基質(zhì)的宿主-材料接觸區(qū)免疫反應(yīng)類(lèi)型(M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主—Ml型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主);
[0008](2)由于生物材料大多數(shù)是應(yīng)用于帶有污染的損傷表面，而高分子材料為細(xì)菌良好的黏附載體，細(xì)菌粘于其上后即可產(chǎn)生使其免受宿主免疫防御機(jī)制和抗生素作用的生物被膜，從而得以在局部長(zhǎng)期生長(zhǎng)繁殖并可導(dǎo)致傷口的慢性感染。
[0009]CN102698318A公開(kāi)了一種生物材料復(fù)合補(bǔ)片。該補(bǔ)片由人工合成材料作為基層、細(xì)胞外基質(zhì)/脫細(xì)胞組織基質(zhì)材料生物補(bǔ)片或人工合成生物材料或其余人工合成可降解材料的合成材料補(bǔ)片作為附加層構(gòu)成。用醫(yī)用縫合線或醫(yī)用膠或其他方法將基層和附加層制成一體。該補(bǔ)片基本原理、結(jié)構(gòu)與CN201664349U相同，除存在上述高分子材料暴露于組織中，炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈和耐感染性較差共性問(wèn)題外，該補(bǔ)片還存在以下問(wèn)題:
[0010](I)
【發(fā)明內(nèi)容】
中提及的防粘連及耐受感染的描述是不準(zhǔn)確的。生物材料擁有與天然組織相近的結(jié)構(gòu)，單獨(dú)使用的生物材料具有一定的耐受感染性，但聯(lián)合合成補(bǔ)片使用時(shí)，由于合成補(bǔ)片暴露于機(jī)體組織中，仍然會(huì)不可避免的引起感染，因此整體復(fù)合材料不具有耐受感染性；
[0011](2)高分子材料作為基層，則擁有與單純合成材料相同的臟器粘連效果。
[0012](3)高分子材料作為基層，傾向使用標(biāo)準(zhǔn)重量不可吸收網(wǎng)片，則該種補(bǔ)片中使用過(guò)程中可能存在腹壁順應(yīng)性較差、機(jī)體修復(fù)區(qū)異物感較強(qiáng)的問(wèn)題。
[0013](4)該種補(bǔ)片是在術(shù)中無(wú)菌條件下，將特定尺寸的基層和附加層制成一體，制備費(fèi)時(shí)費(fèi)力，使用不便，同時(shí)不能保證結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種修復(fù)區(qū)穩(wěn)固的復(fù)合軟組織修復(fù)材料，該材料綜合了組織誘導(dǎo)再生支架和不可吸收或慢吸收補(bǔ)片的優(yōu)點(diǎn)，包括組織相容性高、可直接接觸臟器、耐受感染、修復(fù)區(qū)力學(xué)穩(wěn)定等，具有良好的應(yīng)用前景。
[0015]本發(fā)明的一種修復(fù)區(qū)穩(wěn)固的復(fù)合軟組織修復(fù)材料，以合成材料或交聯(lián)材料作為中央力學(xué)加強(qiáng)層，以非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)作為上下表層;所述上下表層完全包覆中央力學(xué)加強(qiáng)層形成三明治結(jié)構(gòu)。
[0016]所述合成材料或交聯(lián)材料位于非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)部而不是附加于非交聯(lián)脫細(xì)胞基質(zhì)表面，非交聯(lián)脫細(xì)胞基質(zhì)隔絕合成材料或交聯(lián)材料與機(jī)體組織在植入后早期的直接接觸，不改變復(fù)合材料整體的宿主-材料交界區(qū)免疫反應(yīng)基本類(lèi)型、避免細(xì)菌定植于不可吸收成分。
[0017]所述中央力學(xué)加強(qiáng)層的邊緣距上下表層的邊緣2_15mm。確保無(wú)力學(xué)加強(qiáng)層暴露于復(fù)合材料表面;非交聯(lián)脫細(xì)胞基質(zhì)作為表層使得復(fù)合材料組織相容性高，可直接接觸臟器。中央力學(xué)加強(qiáng)層的拉斷力>16N/cm(天然人體腹壁筋膜強(qiáng)度)，彈性略低于人體天然腹壁筋膜強(qiáng)度，力學(xué)長(zhǎng)期穩(wěn)定。
[0018]所述中央力學(xué)加強(qiáng)層中合成材料或交聯(lián)材料與表層中非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)的質(zhì)量比為1:20?1:1，以保證較低的成分含量彌補(bǔ)特殊情況下非交聯(lián)脫細(xì)胞基質(zhì)誘導(dǎo)組織再生不佳而致的修復(fù)區(qū)失彈性。
[0019]所述合成材料或交聯(lián)材料均含有一定量不吸收或慢吸收成分，如高分子材料或金屬材料制成的網(wǎng)片或膜片;或者為交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)。中央力學(xué)加強(qiáng)層可提高整體的抗彎曲度和操作手感，交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)作為力學(xué)加強(qiáng)層可實(shí)現(xiàn)顯著提高力學(xué)同時(shí)降低整體硬度。
[0020]所述不吸收的高分子材料為聚丙烯、聚酯、聚偏氟乙烯、硅膠中的一種或幾種等醫(yī)用高分子聚合物;所述不吸收的金屬材料為鈦合金、鎳鈦合金的一種或兩種;所述慢吸收的高分子材料為聚-4-羥基丁酸、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚三亞甲基碳酸酯、乙交酯/丙交酯/聚三亞甲基碳酸酯、絲蛋白中的一種或幾種;所述慢吸收的金屬材料為可降解鎂合金。
[°021 ]所述不吸收的高分子材料制成的網(wǎng)片中高分子材料質(zhì)量<60g/m2，優(yōu)選<40g/m2，大網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)，網(wǎng)孔直徑>3mm。
[0022]所述交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源于人或哺乳動(dòng)物的空腔臟器粘膜下層、真皮、心包、腹膜、胸膜或羊膜;交聯(lián)度1-100%。交聯(lián)程度可變但要求最終長(zhǎng)期穩(wěn)定力學(xué)符合中央力學(xué)加強(qiáng)層的力學(xué)要求。
[0023]所述非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源于人或哺乳動(dòng)物的空腔臟器粘膜下層、真皮、心包、腹膜、胸膜或羊膜。
[0024]交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)或非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)可為單層或多層結(jié)構(gòu)，具體層數(shù)應(yīng)根據(jù)使用部位的不同而更改。多層材料層數(shù)為I?10層。
[0025]所述中央力學(xué)加強(qiáng)層與上下表層以醫(yī)用粘合劑粘合、縫合捆扎、真空層壓中的一種或幾種方式固定。
[0026]醫(yī)用粘合劑、縫合線優(yōu)選可吸收成分。真空層壓的真空壓力為-100?-760mmHg，作用時(shí)間為0.5?72h。
[0027]所述復(fù)合軟組織修復(fù)材料還包括貫穿表層與力學(xué)加強(qiáng)層的孔洞，直徑I?5mm，孔間距I?5mm;無(wú)合成材料或交聯(lián)材料暴露于孔洞中。若力學(xué)加強(qiáng)層為大網(wǎng)孔網(wǎng)片，開(kāi)孔不與網(wǎng)片纖維重疊，開(kāi)孔處為力學(xué)加強(qiáng)層網(wǎng)格中。
[0028]本發(fā)明涉及的交聯(lián)，是指非交聯(lián)膜狀脫細(xì)胞基質(zhì)中的膠原分子在物理或化學(xué)方法作用下，分子內(nèi)部或分子間、或膠原分子與其他成分間通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，以封閉膠原酶作用靶點(diǎn)，使材料植入后不降解或僅部分降解、具有類(lèi)似甚至優(yōu)于合成網(wǎng)片的生物力學(xué)特性，從而達(dá)到遠(yuǎn)期保留部分永久植入纖維、起到穩(wěn)定修復(fù)區(qū)的目的。
[0029]有益效果
[0030](I)本發(fā)明修復(fù)區(qū)遠(yuǎn)期穩(wěn)固，無(wú)失彈性、膨出或皺縮:一方面，在修復(fù)早期補(bǔ)片表面的脫細(xì)胞基質(zhì)的三維膠原網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)宿主細(xì)胞、血管快速長(zhǎng)入，不降解成分可確保脫細(xì)胞基質(zhì)重塑力學(xué)最低點(diǎn)符合組織修復(fù)力學(xué)需要、平穩(wěn)完成組織張力的傳遞。修復(fù)中后期，脫細(xì)