一種依巴斯汀口服液體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑加工領(lǐng)域，具體而言，涉及一種依巴斯汀口服液體制劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依巴斯汀是一種外周組胺Hl受體拮抗劑。它常被用來伴有或不伴有過敏性結(jié)膜炎 的過敏性鼻炎(季節(jié)性和常年性），特發(fā)性慢性蕁麻疹。依巴斯汀為白色晶體或結(jié)晶性粉末， 無臭、無味，熔點84-87Γ，在醋酸中易溶，溶于甲醇，不溶于水，光照不穩(wěn)定，慢慢變成淡黃 色物質(zhì)。
[0003] 目前含依巴斯汀的上市制劑為依巴斯汀片，以依巴斯汀為有效成分，含量為每片 o.oig。除了片劑以外，還有依巴斯汀口崩片、分散片、吸入劑、透皮制劑等劑型。
[0004] 中國專利CN1868474公開了一種依巴斯汀片劑及其制備方法，通過將依巴斯汀、羥 丙纖維素、微晶纖維素、乳糖、粘合劑通過超細(xì)粉碎、配料、混合、制粒、整粒、總混、壓片制 得，所得的依巴斯汀片劑質(zhì)量穩(wěn)定、不易變色、片劑的溶出度高、療效好。中國專利 CN102218041A公開了一種依巴斯汀固體分散體，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙 烯吡咯烷酮K30,該發(fā)明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或兩者的混合為載體，與依巴 斯汀制成固體分散體的方法，顯著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。中國 專利CNl 03127012A公開了 一種依巴斯汀分散片，它包括:依巴斯汀、崩解劑、填充劑、矯味 劑、助流劑、潤滑劑和粘合劑溶液，所述的依巴斯汀熱熔分散于粘合劑溶液中，以粘合劑溶 液為載體，形成熱熔的固液體分散體，與崩解劑及填充劑濕法制粒、干燥、總混后壓片得到 依巴斯汀分散片，制得的依巴斯汀分散片溶出快，溶出度好，無毒，安全性高，能夠快速的崩 解分散，有較佳的口味和口感。中國專利CN102451167A、CN103830208A、CN103442723A還分 別公布了依巴斯汀口崩片、吸入制劑和透皮制劑的配方及制備方法。
[0005] 雖然上述制劑類型具有攜帶方便，易于服用等優(yōu)點，但是對于老年病人或兒童等 吞咽固體制劑有困難的特殊人群來說，則會影響其使用，即使服用后還會存在不利于人體 吸收、不能快速的發(fā)揮藥效等問題。
[0006] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種依巴斯汀口服液體制劑，所述的依巴斯汀口服液 體制劑具有藥性溫和、功效完整全面還兼具良好的為人體所吸收的能力，藥物可以分子或 微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能較迅速發(fā)揮藥效，且易于分劑量。而且服用方 便，能夠廣泛適用于各類人群，另外還具有能夠減少藥物對胃腸道的刺激性、提高藥物的生 物利用度等優(yōu)點。
[0008] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種所述的依巴斯汀口服液體制劑的制備方法，該制 備方法具有方法簡單、易于操作等優(yōu)點，通過添加潛溶劑和增溶劑的方式以提高依巴斯汀 在溶液中的溶解度，實現(xiàn)較高濃度的依巴斯汀口服溶液的配制，克服了依巴斯汀本身不易 溶的問題發(fā)生。
[0009] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0010] 主要由以下原料制得：以質(zhì)量份數(shù)計，依巴斯汀8-12份，pH調(diào)節(jié)劑50-60份，增溶劑 90-120份，芳香劑0.8-2份，甜味劑650-800份，防腐劑1-4份，消泡劑0.8-2份，潛溶劑2000-3000份，水適量。
[0011] 依巴斯汀的化學(xué)名稱為4-二苯基甲氧基-1-[3-(對-叔丁基苯甲?；?丙基]哌啶， 為非吸濕性、白色結(jié)晶粉末。適用于伴有或不伴有過敏性結(jié)膜炎的過敏性鼻炎，特發(fā)性慢性 蕁麻疹。鑒于其療效比較顯著因此適用范圍比較廣泛，現(xiàn)有技術(shù)中的依巴斯汀劑型多以片 劑為主，含量為每片O.Olg。除了片劑以外，還有依巴斯汀口崩片、分散片、吸入劑、透皮制劑 等劑型。雖然這些劑型本身攜帶比較方便，又比較易于服用，但是對于老年病人或兒童等吞 咽固體制劑有困難的特殊人群來說，則會影響其使用，即使服用后還會存在不利于人體吸 收、不能快速的發(fā)揮藥效等問題。本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)的諸多技術(shù)問題，提供了 一種依巴斯汀的口服液體制劑。
[0012] 本發(fā)明所公開的這種劑型現(xiàn)有技術(shù)中并沒有任何記載，本發(fā)明屬于首次研制出依 巴斯汀的口服液體制劑型，具有開拓性的意義。該口服液體劑型不僅藥效全面，還能夠很好 的為人體所吸收，沒有任何副作用，原料中的各個組份的配比均有一定的控制，由于其功效 是需要各個組份互相伍配以達(dá)到最優(yōu)的效果，因此任意組份如果量過大其藥效已經(jīng)達(dá)到頂 峰，再多加也無益，而加的過少反而沒有使其藥效充分發(fā)揮出來，因此適當(dāng)?shù)呐浔蕊@得尤為 重要。這種劑型根據(jù)臨床用藥需求、藥物性質(zhì)、患者順應(yīng)性、工業(yè)化生產(chǎn)等因素設(shè)計而成，功 效完整全面還兼具良好的為人體所吸收的能力，藥物可以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中， 分散度大，吸收快，能較迅速發(fā)揮藥效，且易于分劑量。而且服用方便，能夠廣泛適用于各類 人群，另外還具有能夠減少藥物對胃腸道的刺激性、提高藥物的生物利用度的效果，能夠同 時滿足臨床用藥、患者順應(yīng)性、工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等各項要求。
[0013] 在本發(fā)明中，主料依巴斯汀的用量在8-12份之間，其他輔料比如pH調(diào)節(jié)劑、增溶 劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑和著色劑也是發(fā)明人經(jīng)過了大量實踐調(diào)節(jié)在了可控的范圍內(nèi)， 對于依巴斯汀本身來說屬于一種難溶性藥物，其在水中的溶解度小于0.01%，因此如果采 用常規(guī)口服液體制劑的配方進(jìn)行伍配依巴斯汀口服溶液的配制（需大于0.05%濃度），是不 可能實現(xiàn)的，本發(fā)明創(chuàng)造性的在原料中添加潛溶劑和增溶劑的方式提高依巴斯汀在溶液中 的溶解度，以實現(xiàn)較高濃度的依巴斯汀口服溶液的配制，而且本身潛溶劑與增溶劑的添加 量也是有明確要求的，需要嚴(yán)格按照本發(fā)明揭示的方案進(jìn)行添加配料。
[0014] 需要注意的是，本發(fā)明各原料的選擇以及具體用量上，以質(zhì)量份數(shù)計，依巴斯汀一 般為8-12份，較優(yōu)為9-11份，最優(yōu)為10份。pH調(diào)節(jié)劑一般為50-60份，較優(yōu)為55-58份，最優(yōu)為 56份，在具體pH調(diào)節(jié)劑類型選擇上，可包括乳酸、檸檬酸、蘋果酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、碳酸 鈉中的一種或多種的混合，從而將口服溶液調(diào)制到4-5之間。增溶劑的用量一般為90-120 份，較優(yōu)為95-115份，最優(yōu)為100份，增溶劑的類型包括聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙 二醇甘油、吐溫80中的一種或幾種的混合，優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油。芳香劑的用量一般為 0.8-2份，較優(yōu)為0.9-1.8份，最優(yōu)為1份，類型包括橘子香精、橙子香精、草莓香精中的一種 或多種的混合，從而調(diào)節(jié)口服液本身的口感，使其更適于患者進(jìn)行服用，以增加服藥時的舒 適度。甜味劑的用量一般為650-800份，較優(yōu)為680-780份，更優(yōu)為700份，甜味劑的類型包括 山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、新橙皮甙二氫查爾酮、甜菊甙、糖精鈉中的一種或幾種的混 合，如果是針對糖尿病人，那么最好選擇木糖醇。防腐劑的用量一般為1-4份，較優(yōu)的為1.8-3.8份，更優(yōu)的為2份，防腐劑類型包括苯甲酸鈉、對羥基苯乙酸脂、對羥基苯丙酸酯、對羥基 苯丁酸酯中的一種或多種的混合，防腐劑的添加可以延遲微生物的生長或化學(xué)變化所引起 的腐敗。消泡劑的用量一般為〇. 8-2份，還可以選擇0.9-1.8份，更優(yōu)為1份，消泡劑最好選擇 為甲基硅油，這種消泡劑本身質(zhì)優(yōu)價廉。潛溶劑的用量一般為2000-3000份，較優(yōu)為2200-2800份，更優(yōu)的為2500份，類型包括甘油、乙醇、丙二醇中的一種或多種的混合，以增加主料 的溶解度。
[0015] 本發(fā)明的依巴斯汀口服液體制劑中的各個組分均是發(fā)明人在眾多物質(zhì)中針對功 效進(jìn)行精挑細(xì)選得到的，每一個組分對于本發(fā)明的產(chǎn)品而言是特定的，用量也需要嚴(yán)格按 照本發(fā)明的方法進(jìn)行配料，因為只有以本發(fā)明的特定組分組合而成的依巴斯汀口服液體制 劑產(chǎn)品才具有良好的功效且更易為人體吸收，缺少任何一種組分都達(dá)不到這樣的效果，如 果缺少其中某一個組分，或者某些組分不在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可能會影響到依巴斯汀本身 的溶解效果，從而導(dǎo)致藥效不能充分發(fā)揮，因此控制在合適的配比條件下顯得尤為重要。本 發(fā)明通過對各個原料的合理選擇及配伍，使得依巴斯汀口服液體制劑具有很大的應(yīng)用價 值。本發(fā)明的產(chǎn)品無毒副作用，使用后可降低對環(huán)境的氨氮排放等，減少環(huán)境污染，對人類 以及環(huán)境無害，綠色環(huán)保。
[0016] 本發(fā)明實施例除了提供一種依巴斯汀口服液體制劑的配方，還提供了該依巴斯汀 口服液體制劑較優(yōu)的一種制備方法，包括如下步驟：
[0017] 將增溶劑、潛溶劑、一部分的pH調(diào)節(jié)劑混合后加水?dāng)嚢枞芙?，再添加依巴斯汀、?味劑、芳香劑、防腐劑繼續(xù)攪拌直至全部溶解，再加入消泡劑、水，以及剩余的PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié) pH值至4-5之間，過濾、質(zhì)量檢測、灌裝即可。
[0018] 本發(fā)明實施例的依巴斯汀口服液體制劑的制備方法是眾所制備方法中較優(yōu)的一 種，為了保證各個原料均能充分溶解混合均勻，完全互相滲透到成為一體，最好按照本發(fā)明 的制備方法依次分批添加原料，而且最好邊添加邊攪拌，從而以保證產(chǎn)品后續(xù)使用的性能， 而且本發(fā)明的制備方法操作簡單、靈活，發(fā)明人也是通過反復(fù)實驗最終采取的較優(yōu)的制備 路線。
[0019] 另外，攪拌溶解的攪拌速率控制在50-100rad/min，繼續(xù)攪拌的攪拌速率控制在 80-150rad/min，速率不能太快也不能太慢，速率過快會破壞原料中的有效成分，速率過慢 會起不到混合均勾的效果，攪拌時間最好控制在20min以上。
[0020] 優(yōu)選地，將增溶劑、潛溶劑、pH調(diào)節(jié)劑混合后加水的質(zhì)量控制在總加水質(zhì)量的1/2-3/4之間，所加水量能將其他原料成分溶解即可。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0022] (1)提供了一種依巴斯汀口服液體制劑，不僅藥性溫和，功效完整全面還兼具良好 的為人體所吸收的能力，藥物可以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能較 迅速發(fā)揮藥效，且易于分劑量。而且服用方便，能夠廣泛適用于各類人群，另外還具有能夠 減少藥物對胃腸道的刺激性、提高藥物的生物利用度，是個值得廣泛推廣使用的制劑類型， 而且適用人群廣，攜帶方便，不受環(huán)境限制，使用方便簡單；
[0023] (2)均是發(fā)明人在眾多物質(zhì)中針對