緩釋微球及其制備方法
【專利說明】緩釋微球及其制備方法
[0001 ] 相關(guān)申請
[0002]本申請要求2013年3月15日提交的且發(fā)明名稱為緩釋微球及其制備方法的美國臨時專利申請N0.61/790，554的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及緩釋微球制劑及其制備方法。特別地，本發(fā)明涉及一種通過控制包封藥物的結(jié)晶度來制備緩釋倍他米松微球制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]倍他米松是一種具有抗炎和免疫抑制性質(zhì)的有效的皮質(zhì)類固醇留族化合物。與具有這些作用的其他藥物不同，倍他米松不會造成水分滯留。其通常呈局部乳膏劑、軟膏劑、泡沫、洗劑或凝膠施用來治療瘙癢。倍他米松磷酸鈉已經(jīng)開處方為肌肉注射(頂)以用于各種疾病的瘙癢，包括毒藤(poison ivy)和類似植物的過敏性反應(yīng)，和治療關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)相關(guān)疾病。
[0005]目前，遞送方式由全身遞送或反復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)注射組成。這些方式帶有嚴(yán)重的并發(fā)癥。直接關(guān)節(jié)內(nèi)注射允許使用低口服生物利用度或沒有口服生物利用度的化合物。然而，即使如此，滑膜是大且有效的再吸收表面，高度可溶性藥物被快速清除，需要頻繁再注射。因此，有益的是配制其具有在關(guān)節(jié)間隙內(nèi)保持治療藥物水平在幾周至幾個月期間的潛力的緩釋注射劑，其減少了注射次數(shù)和注射相關(guān)副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在一個實施方案中，一種制備其中通過控制生物活性成分的結(jié)晶度來控制所述生物活性成分的釋放速率的緩釋微球制劑的方法包括如下步驟:(a)用加熱滅菌或γ滅菌對活性成分滅菌，形成滅菌的活性成分；(b)將包封聚合物溶于第二種溶劑或其混合物中；(C)過濾步驟(b)的生成物(result);其中采用疏水性或親水性過濾器完成所述過濾；(d)混合來自步驟(a)和步驟(C)的生成物，形成分散相，其中步驟(a)的生成物在與步驟(C)的生成物混合之前沒有過濾;和(e)混合分散相與連續(xù)相，形成微球制劑。
[0007]在另一個實施方案中，一種制備其中通過控制生物活性成分的結(jié)晶度來控制所述生物活性成分的釋放速率的緩釋微球制劑的方法包括如下步驟:(a)用加熱滅菌或γ滅菌對活性成分滅菌；(b)將活性成分溶于溶劑或其混合物中；(c)將包封聚合物溶于溶劑或的溶劑混合物中；(d)過濾步驟(C)的生成物;其中采用疏水性或親水性過濾器完成所述過濾；
(e)混合來自步驟(d)的過濾的溶液和來自步驟(b)的加熱或γ滅菌的藥物溶液，形成分散相，其中步驟(e)的生成物無需進(jìn)一步無菌過濾;和(f)混合分散相與連續(xù)相，形成微球制劑。
[0008]使用0.45微米過濾器或更小(優(yōu)選0.2微米)的過濾器實現(xiàn)溶液的無菌過濾。即使分散相沒有進(jìn)行無菌過濾，可以使其通過孔徑大于I微米，優(yōu)選地大于5微米的不銹鋼篩，以確保制成品不含有來自藥物來源的雜質(zhì)顆粒污染物(foreign particle contaminat1n)?；蛘?，可以在制備場所控制藥物質(zhì)量，以不含雜質(zhì)顆粒。
[0009]在一個實施方案中，所述包封聚合物可選自聚丙交酯(polylactide)或聚丙交酯-共-乙交酯(口017101^(16-00-817001丨(16)，所述活性成分可以是倍他米松，并且連續(xù)相可以包括聚乙烯醇。
[0010]—種制備緩釋微球制劑的方法，其中通過控制生物活性成分的結(jié)晶度來控制所述生物活性成分的釋放速率，包括在至少一種溶劑或其混合物中混合活性成分和包封聚合物以形成分散相，并在沒有過濾下加工所述分散相，用疏水性或親水性過濾器過濾合并的分散相，或分別用疏水性或親水性過濾器過濾活性成分和包封聚合物，之后將它們混合以形成分散相。然后，將分散相與連續(xù)相混合，形成微球制劑。
【附圖說明】
[0011]在附圖中，結(jié)構(gòu)與如下提供的詳細(xì)說明一起闡述所述發(fā)明的示例性實施方案。用相同的參考數(shù)字表示相同要素。應(yīng)當(dāng)理解，呈單一組分顯示的要素可以用多種組分替代，顯示為多種組分的要素可以用單一組分替代。附圖不是按比例的，為了說明目的可能放大了一些要素的比例。
[0012]圖1為比較原料聚合物、原料倍他米松和這兩種組分的物理混合物的衍射圖譜的圖。
[0013]圖2為比較具有不同結(jié)晶度的五批倍他米松微球制劑的衍射圖譜的圖。
[0014]圖3為圖解一批倍他米松微球制劑的衍射圖譜的圖。
[0015]圖4為比較三批倍他米松微球制劑的長期藥物釋放的圖。
[0016]圖5為比較五批倍他米松微球制劑的短期藥物釋放的圖。
[0017]詳細(xì)說明
[0018]提供一種包括皮質(zhì)類固醇比如倍他米松的緩釋微球制劑及其制備方法。特別地，制備倍他米松微球制劑的方法包括通過控制包封藥物的結(jié)晶度來控制所述制劑的藥物釋放特性。
[0019]許多生物活性劑比如小分子的原始形式是結(jié)晶的、半結(jié)晶的、或無定形的。然而，令人驚訝地，在聚合物遞送系統(tǒng)之內(nèi)的包封過程之后，藥物可以是結(jié)晶態(tài)的或可以不是結(jié)晶態(tài)的。具有包封的無定形的、半結(jié)晶的或結(jié)晶的藥物組合物的微球可以通過使用合適的分散相過濾方法來制備。并且，通過使用合適過濾方法改變所包封藥物的結(jié)晶度可以改變藥物的釋放速率。
[0020]在藥物比如倍他米松微囊包封在聚合物遞送系統(tǒng)期間，可以將藥物和聚合物以及聚合物溶于合適的溶劑系統(tǒng)中，其稱為分散相。為了形成微球制劑，然后將分散相與連續(xù)相混合。在包封過程之前，微球制劑的分散相可以過濾或可以不過濾?？梢詫⒎稚⑾酂o菌過濾，得到無菌終產(chǎn)物。然而，如果合適，可以對終產(chǎn)物進(jìn)行可選的滅菌方法比如γ滅菌或加熱滅菌。
[0021]令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于過濾分散相制備的微球，藥物結(jié)晶度取決于所使用的過濾材料的類型，或沒有過濾材料。實施例
[0022]使用下述方法制備六批微球。使用連續(xù)油包水(W/0)乳化/溶劑萃取方法制備倍他米松微球。通常，制備包括聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯的可生物降解的聚合物、合適的溶劑和藥用有效量的倍他米松的分散相，以形成均勻溶液。然后，將分散相以規(guī)定流速栗入勾楽■器中，比如從Si Iverson Machines ,Waterside，UK市售可獲得的Si I verson勾楽器。同時，還以規(guī)定流速將包括聚乙烯醇的水性連續(xù)相栗入勻漿器中。為了獲得期望的微球粒徑分布，通常固定勻漿器的速率。該連續(xù)微球方法描述在美國專利N0.5，945，125中，在此將其全文并入作為參考。
[0023]將所形成的或正在形成的微球從勻漿器中排出，送入溶劑去除容器(SRV)。在微球形成期間，將得到的懸浮液在SRV中混合。在分散相已經(jīng)耗盡之后，停止連續(xù)相(cont inuous )和水流量，并開始洗滌步驟。使用水洗滌和空心纖維過濾器(從GEHeal thcare呈HFF市售可獲得的)實現(xiàn)溶劑去除。該系統(tǒng)之前公開在美國專利N0.6,270,802中，將其全文并入本文作為參考。
[0024]通過用室溫水洗滌微球懸浮液開始洗滌步驟，接著用熱水(約38°C)洗滌所述懸浮液約60分鐘，之后將該懸浮液冷卻回室溫。
[0025]然后，收集洗滌的微球，并在凍干器(Virtis)中冷凍干燥過夜，以完全除去水分。得到的微球是自由流動的黃白色散裝粉末。
[0026]對于批次I，通過將250g的100PLA聚合物(從Evonik呈R202H市售可獲得的，具有
0.183dL/g的固有粘度)溶于1060g的二氯甲烷(DCM)(從Spectrum Chemicals市售可獲得的)中制備19wt %聚合物溶液。接著，將47.6g的倍他米松(從Sicor市售可獲得的)溶于1706.8g的苯甲醇(從Spectrum Chemicals市售可獲得的)中。將兩種溶液混合在一起，得到分散相。在水中與包括聚乙烯醇的連續(xù)相混合之前，對分散相沒有無菌過濾。
[0027]對于批次2，通過將250g的100PLA聚合物(具有0.183dL//g的固有粘度)溶于1060g的DCM中制備19wt %聚合物溶液。接著，將52.5g的倍他米松溶于1881 g的苯甲醇中。將所述兩種溶液混合在一起，得到分散相，并用親水性的PVDF過濾器(從Pall市售可獲得的)無菌過濾，用于微球制備。
[0028]對于批次3，通過將285g的100PLA聚合物(具有0.183dL/g的固有粘度)溶于638g的DCM中制備3Iwt %聚合物溶液。用親水性PVDF過濾器(從Pal I市售可獲得的)對該溶液進(jìn)行無菌過濾。接著，將59.9g的倍他米松溶于2144g的苯甲醇和570g