基于丙酸的控釋藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含丙酸衍生物的非留體抗炎鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，并且具體地，涉 及丙酸衍生物的控釋藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含丙酸衍生物的藥物培魯比洛 芬(pelubiprofen)和控釋聚合物的藥物組合物，以及涉及特征為包含丙酸衍生物的藥物培 魯比洛芬以及作為控釋聚合物的非水溶性聚合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 培魯比洛芬，（±)-(E)-2-[4-(2-(氧代-環(huán)己叉基甲基)-苯基]丙酸是非留體鎮(zhèn)痛 和抗炎劑(NSAIDs)并且由以下化學(xué)式表示：
[0003；
[0004] 這種物質(zhì)在治療各種紊亂如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌骨骼疼痛、手術(shù)后的后遺 癥、背痛、牙痛等中表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，并且這種物質(zhì)是在日本專(zhuān)利登記號(hào)1167548和日本 專(zhuān)利登記號(hào)1637767(日本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?984-142567)中公開(kāi)的化合物。培魯比洛芬是通過(guò)肝 臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兴幬镄Ч奈镔|(zhì)的藥物的前藥類(lèi)型，具有通過(guò)抑制C0X_2(-種環(huán)加氧 酶)來(lái)抑制前列腺素產(chǎn)生的藥理學(xué)機(jī)制，并且當(dāng)將培魯比洛芬與雙氯芬酸(Cliclophena c)S 塞來(lái)昔布比較時(shí)，已知為具有與雙氯芬酸或塞來(lái)昔布等效的或更強(qiáng)的緩解疼痛效果。
[0005] 在韓國(guó)專(zhuān)利登記號(hào)922519中描述了包含培魯比洛芬的藥物組合物，其公開(kāi)了具有 改善的溶出度和穩(wěn)定性的抗炎鎮(zhèn)痛劑的口服藥物制劑，其包含作為有效成分的具有1~30μ m的平均粒徑的培魯比洛芬以及賦形劑如乳糖等，這是本申請(qǐng)的申請(qǐng)人的在先申請(qǐng)。
[0006] 所述制劑基于一天三次的給予，這是因?yàn)榕圄敱嚷宸揖哂卸贪胨テ?，因此，為了?效地控制疼痛必要一天服用數(shù)次。
[0007] 然而，在NSAIDs如培魯比洛芬的情況下，如果一天服用數(shù)次，那么對(duì)于服藥的順從 性是低的，藥物暴露于胃腸道的頻率增加，并且胃腸不良影響的發(fā)生率增加。
[0008] 因此，如果包含作為有效成分的培魯比洛芬的藥物制劑可以降低服用藥物的次 數(shù)，那么預(yù)期的是將增加服藥的便利并且同時(shí)將降低胃腸的不良影響，從而，已經(jīng)進(jìn)行了用 于開(kāi)發(fā)持續(xù)釋放的制劑的大量研究。
[0009] 韓國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2008-39400公開(kāi)了持續(xù)釋放的高水溶性藥物的藥物組合物， 其包含具有短半衰期和親水性聚合物的有效成分。
[0010]韓國(guó)登記的專(zhuān)利號(hào)167078公開(kāi)了持續(xù)釋放的口服制劑，該制劑包含作為有效成分 的布洛芬等并且包含大量的分散于親水性、水膨脹聚合物中的藥物顆粒。
[0011]然而，到目前為止所公開(kāi)的持續(xù)釋放的制劑僅僅聚焦在簡(jiǎn)單地延遲來(lái)自制劑的藥 物的釋放，而沒(méi)有考慮減輕培魯比洛芬的胃腸道不良影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 解決的技術(shù)問(wèn)題
[0013] 本發(fā)明的目的是提供新型的持續(xù)釋放制劑，其可以持續(xù)釋放培魯比洛芬并且還可 以降低胃腸不良影響。
[0014] 更具體地，本發(fā)明的目的是提供在胃腸區(qū)域具有低的溶解速率并且在小腸區(qū)域具 有最大溶出度的新型持續(xù)釋放制劑，以免當(dāng)該包含培魯比洛芬的制劑簡(jiǎn)單地通過(guò)持續(xù)釋放 的形式制備時(shí)出現(xiàn)由于培魯比洛芬的胃腸不良影響。
[0015] 技術(shù)方案
[0016] 為了解決問(wèn)題，提供了以下方法。
[0017]提供的是包含培魯比洛芬和控釋聚合物的藥物組合物，其特征在于，控釋聚合物 是非水溶性(不溶于水的)聚合物。
[0018] 提供的是藥物組合物，其特征在于，在胃腸區(qū)域(pH 1.2的溶出液）中2小時(shí)，該組 合物溶出度小于30%。
[0019] 提供的是藥物組合物，其特征在于，在小腸區(qū)域(pH 6.8的溶出液）中2小時(shí)，該組 合物溶出度大于50%。
[0020] 公開(kāi)的是藥物組合物，其特征在于，非水溶性聚合物選自由以下所組成的組:卡波 姆（carbomer)，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈣、鄰苯二甲酸乙酸纖維素 （cellulose acetate phthalate)、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，錯(cuò)如微晶錯(cuò)、白錯(cuò)、巴西棕櫚錯(cuò)（carnauba wax)、嫁錯(cuò) (sperm wax)和乳化錯(cuò)，甲基丙稀酸酯共聚物，乙基纖維素，聚乙酸乙稀酯，Kollidon SR以 及它們的混合物。
[0021] 有益效果
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)服用培魯比洛芬一天兩次可以24小時(shí)表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛效果，并且通 過(guò)降低藥物的給予頻率提高藥物服用的便利，提高治療效果，并且可以降低胃腸的不良影 響。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1是示出了根據(jù)Kollidon SR含量的溶出模式（dissolution pattern)的圖。
[0024] 圖2是示出了實(shí)施例1以及比較例3和4在pH 1.2下的溶出模式的圖。
[0025] 圖3是示出了實(shí)施例1以及比較例3和4在pH 6.8下的溶出模式的圖。
[0026] 圖4是示出了實(shí)施例1和常規(guī)的培魯比洛芬制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 對(duì)于提供用于口服給予藥物(其可能具有短半衰期以及胃腸不良影響）的持續(xù)釋 放制劑，是困難的。如果藥物具有短半衰期，那么藥物僅能短時(shí)間地保持在血液中，并且因 此，活性?xún)H持續(xù)短時(shí)間。為了以有效的或更大的濃度在血液中保持恒定的藥物濃度，這種藥 物可能需要一天多次給予的處方(一天三次、四次或者五次或更多次）。
[0028] 由于一天多次給予是不方便的，因此患者對(duì)于服用藥物的順從性是極低的。因此， 優(yōu)選提供允許降低的給予頻率如一天兩次的持續(xù)釋放給予劑型。
[0029] 此外，在可以表達(dá)胃腸不良影響的藥物的情況下，顯然的是減小在胃腸區(qū)域中的 藥物溶出以及促進(jìn)在小腸區(qū)域中延伸時(shí)間的藥物釋放是有利的。特別地，在NSAIDs的情況 下，考慮到其增加不良影響的出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)避免在胃腸區(qū)域中的藥物的持續(xù)釋放。
[0030] 由于培魯比洛芬具有在6小時(shí)內(nèi)的半衰期，因此需要一天多次給予以有效地控制 疼痛。因此，考慮到對(duì)于服用藥物的順從性，其可以是有利的。然而，為了避免胃腸不良影響 的出現(xiàn)，另外地需要盡可能地抑制藥物在胃腸區(qū)域中的釋放，并且保持在小腸區(qū)域中的藥 物釋放。
[0031 ]用于持續(xù)釋放的傳統(tǒng)方法使用技術(shù)思想，即當(dāng)制劑與體液接觸時(shí)形成的凝膠層延 伸制劑的侵蝕，并且使得藥物分散更加緩慢。
[0032] -般的持續(xù)釋放成分通常選自水凝膠如纖維素聚合物或者水溶性聚合物如聚氧 化乙烯或甲基丙烯酸酯聚合物。
[0033] 然而，在培魯比洛芬的情況下，當(dāng)使用選自常規(guī)的水溶性聚合物的持續(xù)釋放材料 時(shí)，在胃腸區(qū)域中將藥物的溶解激活。因此，使用這種常規(guī)的水溶性聚合物，不是優(yōu)選的。
[0034] 作為包含培魯比洛芬的持續(xù)釋放藥物組合物的仔細(xì)研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)包含培魯比洛芬以及作為控釋聚合物的非水溶性聚合物時(shí)，在胃腸區(qū)域中藥物的釋放是 受限的并且在小腸區(qū)域中可以完成連續(xù)的持續(xù)釋放，并且完成本發(fā)明。
[0035] 具體地，本發(fā)明提供了包含培魯比洛芬和控釋聚合物的藥物組合物，其中，該藥物 組合物特征在于，控釋聚合物是非水溶性聚合物。
[0036] 非水溶性聚合物選自由以下組成的組:卡波姆，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈣、 鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，蠟如微晶蠟、白 蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟和乳化蠟，甲基丙烯酸酯共聚物，乙基纖維素，聚乙酸乙烯酯， KolIidon SR以及它們的混合物。特別地，優(yōu)選的非水溶性聚合物是KolIidone SR。
[0037] 當(dāng)使用如上的非水溶性聚合物作為控制釋放的聚合物時(shí)，在胃腸區(qū)域中2小時(shí)的