一種具有香味的替米考星預(yù)混劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及畜禽用藥劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種替米考星預(yù)混劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米考星（Timicosin)是20世紀(jì)80年代開發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生 素，分子量869.15。將泰樂菌素與3,5-二甲基哌啶反應(yīng)生成替米考星堿，再加磷酸和水即 形成磷酸替米考星，它是順反異構(gòu)體的混合物。替米考星是在研究泰樂菌素脫糖后進(jìn)行醛 基的胺化反應(yīng)得到的一個活性很好的產(chǎn)物，該胺化反應(yīng)采用以甲酸作催化劑的Wallach反 應(yīng)，能獲得收率很高的替米考星。替米考星作為一種畜禽專用抗生素，對革蘭氏陽性菌、某 些革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有抑制作用；對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌具有比泰 樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎（由胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體 等感染引起）、禽支原體病及泌乳動物的乳腺炎。
[0003] 但是替米考星禁止靜注，牛一次靜注5mg/kg即可致死，對豬、馬和靈長類也易致 死，其毒作用的靶器官是心臟，可引起負(fù)性心力效應(yīng)。而且由于替米考星味道極苦及對胃腸 道的刺激性，會造成畜禽的厭食，惡心和嘔吐等癥狀，動物服用相當(dāng)困難，嚴(yán)重影響了替米 考星的使用。因此，需要研發(fā)能夠有效掩蔽不良?xì)馕逗痛碳ば缘奶婷卓夹侵苿﹣斫档吞婷?考星的使用限制，提高該藥物的利用程度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種具有香味的替米考星預(yù)混劑及其制備方法。
[0005] 為了達(dá)到這一目的，本發(fā)明提供了一種具有香味的替米考星預(yù)混劑，包括以下重 量百分比的組分：替米考星類化合物3%-45%，粘合劑1%-20%，稀釋劑20%-50%，聚氨基酸-環(huán) 糊精復(fù)合物15%_30% ; 其中，所述聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物通過用環(huán)糊精對聚氨基酸進(jìn)行化學(xué)改性得到。
[0006] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物中聚氨基酸與 環(huán)糊精的摩爾比為1:1~15。
[0007] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的聚氨基酸為聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚_ L-賴氨酸、聚賴氨酸中的一種或幾種。
[0008] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β_環(huán)糊精、γ_環(huán)糊 精中的一種或幾種。
[0009] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的環(huán)糊精為β_環(huán)糊精。
[0010] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的替米考星類化合物為替米考星和/或替 米考星鹽。
[0011] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的粘合劑為淀粉漿、聚乙烯醇、羥丙基甲基 纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等中的一種或幾種的混合物。
[0012] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的稀釋劑為淀粉、糊精、乳糖、蔗糖中的一 種或幾種。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種具有香味的替米考星預(yù)混劑的制備方法，其特征在于，具體 步驟如下： 第一步：按所述重量比準(zhǔn)確稱取粘合劑、稀釋劑、聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物，加入蒸餾 水，加熱使其溶解;攪拌均勻后冷卻，得到混合物A; 第二步：向步驟一中得到的溶液加入適量替米考星類化合物，攪拌，制成軟材后制粒， 干燥，用4號篩過篩； 第三步:將步驟二所得到的混合物進(jìn)行抽樣檢測，檢測合格后，對產(chǎn)品進(jìn)行包裝，即得 到成品。
[0014] 優(yōu)選地，第一步中加熱溫度為50-80 °C，第二步中攪拌時間為30-40分鐘。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明制備的產(chǎn)品大大提高了替米考星在水中的溶解度，使用方便，動物食欲不振時 可以通過飲水采食獲得藥物治療，提高了藥物的利用程度。
[0016] 本發(fā)明利用聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物將替米考星包被，掩蓋其苦味，同時具有緩釋 作用，減小了對動物胃部的刺激性，不影響動物的采食，可以有效保證藥物的食用量。
[0017] 本發(fā)明采用的聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物，由于其孔網(wǎng)結(jié)構(gòu)，增加了藥物與腸液接觸 的表面積，加快藥物的吸收，提高藥物療效。活性成分替米考星的作用得到了充分的發(fā)揮， 生物利用度得到大幅度提高，從而降低替米考星的用量，提高了藥效，同時節(jié)約了成本。
【具體實施方式】
[0018] 參選以下本發(fā)明的優(yōu)選實施方法的詳述以及包括的實施例可更容易地理解本公 開內(nèi)容。在以下說明書和權(quán)利要求書中會提及大量術(shù)語，這些術(shù)語被定義為具有以下含義。 [0019]如本文所用術(shù)語"由…制備"與"包含"同義。本文中所用的術(shù)語"包含"、"包括"、 "具有"、"含有"或其任何其它變形，意在覆蓋非排它性的包括。例如，包含所列要素的組合 物、步驟、方法、制品或裝置不必僅限于那些要素，而是可以包括未明確列出的其它要素或 此種組合物、步驟、方法、制品或裝置所固有的要素。
[0020] 單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)討論對象，除非上下文中另外清楚地指明。
[0021] "任選的"或者"任選地"是指其后描述的事項或事件可以發(fā)生或不發(fā)生，而且該描 述包括事件發(fā)生的情形和事件不發(fā)生的情形。
[0022] 說明書和權(quán)利要求書中的近似用語用來修飾數(shù)量，表示本發(fā)明并不限定于該具體 數(shù)量，還包括與該數(shù)量接近的可接受的而不會導(dǎo)致相關(guān)基本功能的改變的修正的部分。相 應(yīng)的，用"大約"、"約"等修飾一個數(shù)值，意為本發(fā)明不限于該精確數(shù)值。在某些例子中，近似 用語可能對應(yīng)于測量數(shù)值的儀器的精度。在本申請說明書和權(quán)利要求書中，范圍限定可以 組合和/或互換，如果沒有另外說明這些范圍包括其間所含有的所有子范圍。
[0023] "聚合物"表示通過將相同類型的單體或不同類型的單體聚合而制備的聚合 化合物。一般性術(shù)語"聚合物"包括括術(shù)語："均聚物"、"共聚物"等。
[0024] 本發(fā)明一方面提供了一種具有香味的替米考星預(yù)混劑，由包括以下重量百分比的 原料制備而成： 替米考星類化合物3%-45%; 粘合劑1%-20%; 稀釋劑20%-50%; 聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物15%_30%; 其中，所述聚氨基酸-環(huán)糊精復(fù)合物通過用環(huán)糊精對聚氨基酸進(jìn)行化學(xué)改性得到。
[0025]本發(fā)明中所述術(shù)語"預(yù)混劑"是指藥物與適宜的基質(zhì)均勻混合制成的粉末狀 或顆粒狀制劑。預(yù)混劑通過飼料以一定的藥物濃度給藥。預(yù)混劑中的藥物應(yīng)先干燥、粉 碎。除另有規(guī)定外，應(yīng)全部通過四號篩，允許混有能通過五號篩不超過10.0%的粉末。預(yù)混劑 中所用基質(zhì)包括載體、稀釋劑等?；|(zhì)應(yīng)穩(wěn)定、流動性好，與藥物及飼料易于混勻。含脂基質(zhì) 應(yīng)先行脫脂。一般宜用單一的基質(zhì)?；|(zhì)含重金屬不得超過百萬分之二十;含砷鹽不得超過 百萬分之二;無機(jī)基質(zhì)和有機(jī)基質(zhì)干燥失重分別不得超過3.0%和8.0%。配制時，可按藥物性 質(zhì)，用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锓稚⒕鶆?。低濃度藥物預(yù)混劑的配置應(yīng)采用適宜的方法使藥物混 合均勻。預(yù)混劑應(yīng)流動性良好，易與飼料混合均勻。預(yù)混劑應(yīng)密閉貯存，含揮發(fā)性藥物或易 吸潮藥物的預(yù)混劑應(yīng)密封貯存，并應(yīng)進(jìn)行微生物限度的控制。預(yù)混劑的標(biāo)簽，還應(yīng)標(biāo)明基質(zhì) 的名稱。
[0026]替米考星類化合物 本發(fā)明所述的替米考星類化合物為替米考星藥粉、替米考星鹽中的一種或幾種的混合 物。優(yōu)選地，所述替米考星鹽為磷酸替米考星、酒石酸替米考星等中的一種或兩種的混合 物，加入量為3-45%重量百分比。
[0027]替米考星是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用廣譜抗生素，為泰樂菌素的衍生 物，具有同泰樂菌素相似的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋 體等均有抑制作用，尤其對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌及畜禽霉形體作用最強(qiáng)。 替米考星的主要靶器官為肺和乳房，藥物濃度高，因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛 乳房炎的治療。然而替米考星在水中溶解度低，市場上主要制劑是其磷酸鹽，內(nèi)服后易被 胃酸破壞，吸收不完全，生物利用度低，體內(nèi)半衰期短。替米考星是在研究泰樂菌素脫糖 后進(jìn)行醛基的胺化反應(yīng)得到的一個活性很好的產(chǎn)物，該胺化反應(yīng)采用以甲酸作催化劑的 Wal Iach反應(yīng)，能獲得收率很高的替米考星。替米考星作為一種畜禽專用抗生素，禁止靜注， 牛一次靜注5mg/kg即可致死，對豬、馬和靈長類也易致死，其毒作用的靶器官是心臟，可引 起負(fù)性心力效應(yīng)。而且由于替米考星味道極苦及對胃腸道的刺激性，會造成畜禽的厭食，惡 心和嘔吐等癥狀，動物服用相當(dāng)困難，嚴(yán)重影響了替米考星的使用。
[0028]粘合劑 本發(fā)明所述的粘合劑為水溶型粘合劑，可以為市售的或?qū)嶒灪铣傻摹?yōu)選地，所述粘合 劑為淀粉漿、聚乙