一種麝香保心丸緩釋凝膠劑用于藥理研究的供試品制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種麝香保心丸緩釋凝膠劑用于藥理研究的供試品制備方法，具體涉及一種用于局部給藥的以中藥復(fù)方制劑麝香保心丸為主藥的緩釋凝膠劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]“麝香保心丸”是上海和黃藥業(yè)有限公司獨(dú)家產(chǎn)品，為臨床上用于治療心肌梗死、氣滯血瘀所致的胸痹、心肌缺血所致的心絞痛的中藥復(fù)方制劑，為臨床冠心病的治療做出重大貢獻(xiàn)?！镑晗惚Ｐ耐琛弊陨鲜泻筮M(jìn)行了一系列的中藥現(xiàn)代化研究，包括物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理研究、現(xiàn)代藥理研究、上市后臨床研究等。
[0003]“麝香保心丸”處方由人工麝香、人參提取物、蘇合香、人工牛黃、肉桂、蟾酥和冰片七味藥組成?，F(xiàn)代藥理研究初步顯示，“麝香保心丸”具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、保護(hù)血管內(nèi)皮、促進(jìn)治療性血管生成、抑制血管壁炎癥等四個(gè)突出的藥理作用特點(diǎn)。臨床研究表明長期服用“麝香保心丸”可以整體保護(hù)血管、減少冠心病心絞痛的發(fā)作次數(shù)以及心肌梗死等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。在體研究發(fā)現(xiàn)，“麝香保心丸”可使實(shí)驗(yàn)性心肌梗死大鼠心肌梗死面積明顯減小，同時(shí)促進(jìn)心臟的微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成管腔結(jié)構(gòu)，增加心肌血管密度，且其促進(jìn)血管生成作用和劑量間存在量效關(guān)系。“麝香保心丸”用藥6個(gè)月后，冠心病患者心肌灌注顯像顯示:心肌代謝改善，缺血面積減少?！镑晗惚Ｐ耐琛贝龠M(jìn)血管生成的機(jī)理可能與其能促使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF和bFGF基因的表達(dá)有關(guān)。
[0004]現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，某些治療冠心病的中藥具有一定的促進(jìn)血管生成的作用。血管生成能夠幫助肌體建立有效的側(cè)支循環(huán)，從根本上緩解心肌缺血癥狀，改善病情，在冠心病、缺血性腦栓塞等缺血性疾病的治療、恢復(fù)和預(yù)后中具有重要意義?！镑晗惚Ｐ耐琛痹谥委煿谛牟》矫婢哂蟹浅：玫呐R床療效，功能主治明確，但是“麝香保心丸”促進(jìn)血管生成的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理不甚清楚。
[0005 ] “麝香保心丸”的治療性血管生成機(jī)制研究的體外動(dòng)物模型有多種，如海綿(sponge)植入動(dòng)物模型，在小鼠背部植入海綿(sponge)后建立炎癥引起的血管生成模型。但是在海綿(sponge)植入動(dòng)物模型上，需要通過在植入到小鼠背部的海綿(sponge)局部給予“麝香保心丸”來研究藥物對(duì)血管生成的作用。目前，“麝香保心丸”臨床應(yīng)用為微粒丸劑，口服，每日三次，無法實(shí)現(xiàn)在該動(dòng)物模型上的局部給藥。故本專利研制一種麝香保心丸的緩釋凝膠劑，用于進(jìn)行“麝香保心丸”在動(dòng)物體內(nèi)模型上進(jìn)行治療血管生成作用的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]麝香保心丸臨床應(yīng)用為微粒丸劑，口服給藥。由于在海綿(sponge)植入動(dòng)物模型上要驗(yàn)證麝香保心丸對(duì)于局部形成的血管新生的作用，如果通過口服給藥的話則不能將藥物運(yùn)輸?shù)骄植拷M織。鑒于以上所述現(xiàn)有劑型的局限性，本發(fā)明的目的在于提供一種麝香保心丸緩釋凝膠劑用于藥理研究的供試品制備方法，將藥物包埋于凝膠中，活性藥物在擴(kuò)散和凝膠自身降解的雙重作用下，從凝膠內(nèi)部緩慢釋放出來，減少給藥次數(shù)，提高局部藥物濃度，拓寬了給藥途徑。目前國內(nèi)外尚沒有關(guān)于麝香保心丸緩釋凝膠的報(bào)道，本發(fā)明專利凝膠制備方法簡單穩(wěn)定，為“麝香保心丸”藥理研究提供新的劑型。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種麝香保心丸緩釋凝膠劑，按重量百分比計(jì)，包括以下組分:
[0008]麝香保心丸粉末0.1-30%;
[0009]凝膠基質(zhì)劑 0.9-30%;
[0010]溶劑40-99%。
[0011]優(yōu)選地，所述麝香保心丸緩釋凝膠劑，按重量百分比計(jì)，包括以下組分:
[0012]麝香保心丸粉末5-26%;
[0013]凝膠基質(zhì)劑15-30%;
[0014]溶劑44-75%。
[0015]優(yōu)選地，所述麝香保心丸粉末為上海和黃藥業(yè)有限公司市售的麝香保心丸，經(jīng)研缽研磨后的固體細(xì)粉。
[0016]優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)劑選自外消旋聚乳酸(DL-PLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)中的一種或多種混合。所述左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)是同分異構(gòu)體。
[0017]其中，外消旋聚乳酸(DL-PLA)的CAS號(hào)為26100-51-6，聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)的CAS號(hào)為26780-50-7，左旋聚乳酸(PLLA)的CAS號(hào)為33135-50-1，右旋聚乳酸(PDLA)的 CAS 號(hào)為 25038-75-9。
[0018]更優(yōu)選地，所述外消旋聚乳酸選自酯封端外消旋聚乳酸(0H-DL-PLA-C00R)、端羥基外消旋聚乳酸(OH-DL-PLA-OH)、端羧基外消旋聚乳酸(0H-DL-PLA-C00H)中的一種或多種混合。
[0019]更優(yōu)選地，所述左旋聚乳酸選自酯封端左旋聚乳酸(0H-PLLA-C00R)、端羥基左旋聚乳酸(OH-PLLA-OH)、端羧基左旋聚乳酸(0H-PLLA-C00H)中的一種或多種混合。
[0020]更優(yōu)選地，所述右旋聚乳酸選自酯封端右旋聚乳酸(0H-PDLA-C00R)、端羥基右旋聚乳酸(OH-PDLA-OH)、端羧基右旋聚乳酸(0H-PDLA-C00H)中的一種或多種混合。
[0021]更優(yōu)選地，所述聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)選自酯封端聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(0H-PLGA-C00R)、端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(0H-PLGA-0H)、端羧基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(0H-PLGA-C00H)中的一種或多種混合。
[0022]上述不同聚乳酸中的酯封端聚乳酸是指聚乳酸結(jié)構(gòu)中的羧基端被酯化;端羥基聚乳酸是指聚乳酸結(jié)構(gòu)中有游離的羥基;端羧基聚乳酸中有游離的羧基。具有上述不同結(jié)構(gòu)的聚乳酸在物理性質(zhì)上沒有差別，僅在結(jié)構(gòu)上有差異，作為凝膠基質(zhì)劑并無區(qū)別。
[0023]優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)劑的重均分子量為3000-10萬，更優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)劑的重均分子量為6000-2萬。
[0024]優(yōu)選地，所述溶劑選自N-甲基卩比略燒酮(N-methyl pyrrolidone)、二甲基亞砜(DMSO)中的一種或N-甲基卩比略燒酮(N-methyl pyrrolidone)、二甲基亞諷(DMSO)中的一種與水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一種或多種混合。
[0025]更優(yōu)選地，所述溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種與水的混合。
[0026]優(yōu)選地，所述麝香保心丸粉末與凝膠基質(zhì)劑之間的重量比為1:0.1?10。
[0027]更優(yōu)選地，所述麝香保心丸粉末與凝膠基質(zhì)劑之間的重量比為1:1?3。
[0028]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種麝香保心丸緩釋凝膠劑的制備方法，按配比將麝香保心丸粉末與凝膠基質(zhì)劑混合，渦旋振蕩后加入溶劑，超聲提取，即得麝香保心丸緩釋凝膠劑。
[0029]所述麝香保心丸緩釋凝膠劑為透明半固體狀棕色制劑。
[0030]優(yōu)選地，所述麝香保心丸粉末是將麝香保心丸經(jīng)研缽研磨后的固體細(xì)粉。
[0031]優(yōu)選地，所述麝香保心丸粉末的細(xì)度<120目。
[0032]優(yōu)選地，所述渦旋振蕩的條件為:振蕩時(shí)間:10-20min;振蕩速率:1500-2000rpm;
在室溫下振蕩。所述渦旋振蕩使麝香保心丸粉末顆粒均勻分散在凝膠基質(zhì)劑中。所述室溫為 20-25 °C。
[0033]優(yōu)選地，所述超聲提取的條件為:提取時(shí)間為5-10小時(shí)；提取溫度為20-30°C；提取功率為200-300W。更優(yōu)選地，所述超聲提取的條件為:提取時(shí)間為5-10小時(shí)；提取溫度為25°C;提取功率為240W。
[0034]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種麝香保心丸緩釋凝膠劑在制備促進(jìn)血管生成的藥物中的用途。
[0035]本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種麝香保心丸緩釋凝膠劑在制備進(jìn)行麝香保心丸治療血管生成機(jī)制研究的體外動(dòng)物模型的藥物中的用途。
[0036]優(yōu)選地，所述體外動(dòng)物模型為在動(dòng)物體內(nèi)植入海綿(sponge)后炎癥引起的血管生成模型。
[0037]如上所述，本發(fā)明的一種麝香保心丸緩釋凝膠劑用于藥理研究的供試品制備方法，制備獲得的麝香保心丸緩釋凝膠劑，將藥物包埋于凝膠中，能穩(wěn)定持久釋放藥物，使藥物能在一定時(shí)間內(nèi)在局部組織部位緩慢釋放，減少給藥次數(shù)，提高