一種生物復(fù)合材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生物復(fù)合材料及其制備方法，尤其是一種可用于骨缺損修復(fù)的生 物復(fù)合材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨缺損是骨外科治療中的難點。導(dǎo)致骨缺損的因素包括創(chuàng)傷、疏松性骨性骨折、月中 瘤以及骨壞死等。目前臨床治療骨缺損的方法中自體骨移植增加了患者的額外創(chuàng)傷機會， 且來源有限。異體骨移植避免了自體骨的缺點，但是存在潛在的感染機會和排異反應(yīng)。采用 可降解載體與生長因子復(fù)合的材料用于骨缺損修復(fù)是目前的研究熱點，其中最常使用的是 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP)是一種生長分化因子，可以用來促進局部骨生長，但是這種蛋白降解 很快，需要大劑量才能保持其效果，導(dǎo)致費用昂貴;理化性質(zhì)不穩(wěn)定，與其它的載體混合時 難以保持其活性;在缺損區(qū)域停留時間短暫?；蛑委熞蚱浒踩詥栴}只是處于動物實驗 階段，目前還無法應(yīng)用于臨床。
[0003] 內(nèi)源性生長因子(BMP、IGF-1和TGF-β等)可以用來促進局部骨生長，但是這種蛋白 降解很快，需要大劑量才能保持其效果，導(dǎo)致費用昂貴;理化性質(zhì)不穩(wěn)定，與其它的載體混 合時難以保持其活性;被酶破壞、降解或清除，或結(jié)合蛋白抑制他們的活性;并且生長因子 的劑量和安全性尚有爭議。
[0004][0005][0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種來源廣泛、更加安全、 具有更強的修復(fù)潛能的生物復(fù)合材料；同時，本發(fā)明的另一目的是提供一種所述生物復(fù)合 材料的制備方法以及由所述生物復(fù)合材料制備而成的人工骨支架。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種生物復(fù)合材料，所述生物復(fù)合材 料包含有效量的中藥活性物質(zhì)，所述中藥活性物質(zhì)包含葛根素、淫羊藿素、染料木素、姜黃 素、柚皮苷、柚皮素、白藜蘆醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黃提取物中的至少一種。
[0009] 本發(fā)明所述生物復(fù)合材料中，所述中藥活性物質(zhì)包含葛根素、淫羊藿素、染料木 素、姜黃素、柚皮苷、柚皮素、白藜蘆醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黃提取物中的至少一 種，當(dāng)選擇所述不同的中藥活性物質(zhì)的組合時，使得本發(fā)明的生物復(fù)合材料，除具有促進骨 生成之外，可同時治療一些骨缺損時的并發(fā)癥，比如抗炎、抗感染、抑制脂肪等。
[0010] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述中藥活性物質(zhì)包含葛根素、 染料木素、姜黃素、柚皮苷、柚皮素、白藜蘆醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黃提取物中的 至少一種。作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的更優(yōu)選實施方式，所述中藥活性物質(zhì)包含葛根 素、姜黃素、柚皮苷、葛根提取物、姜黃提取物中的至少一種。
[0011] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述中藥活性物質(zhì)包含葛根素。 當(dāng)本發(fā)明所述生物復(fù)合材料，其中的中藥活性物質(zhì)包含葛根素時，葛根素(Puerarin)為中 藥葛根的主要活性成分，具有多種生物學(xué)功能:保護肝組織免疫損害、有效逆轉(zhuǎn)化學(xué)誘導(dǎo)的 肝纖維化、增強心肌收縮力、擴張血管、降低血壓、改善微循環(huán)等。葛根素注射液為藥典收錄 產(chǎn)品，主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦血管病、糖尿病、小兒病毒性心肌炎等疾病的 治療，目前已經(jīng)積累了大量的臨床安全性數(shù)據(jù)。本申請發(fā)明人經(jīng)過大量研究意外發(fā)現(xiàn)，葛根 素具有很好的促進成骨和抑制成脂的作用。并且相對于淫羊藿素，葛根素的安全濃度高： 5〇uM的淫羊藿素具有明顯的細胞毒作用，而100uM的葛根素依然對細胞無害。因此，本發(fā)明 中采用葛根素作為活性因子時，具有更安全的濃度范圍和更強的修復(fù)潛能。本發(fā)明所述中 藥活性物質(zhì)中包含的葛根素，被作為生長因子用于修復(fù)骨缺損的生物材料中。
[0012] 本發(fā)明所述生物復(fù)合材料中，所述中藥活性物質(zhì)可與現(xiàn)有技術(shù)中的支架材料混合 從而制備成生物復(fù)合材料，或者所述中藥活性物質(zhì)可以制備成微球或納米粒后再與現(xiàn)有技 術(shù)中的支架材料混合從而制備成生物復(fù)合材料。即本發(fā)明所述生物復(fù)合材料中，所述中藥 活性物質(zhì)可以自身形態(tài)直接存在，也可以微球或納米粒的形式存在。
[0013] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述生物復(fù)合材料還含有生物可 降解高分子、仿生磷灰石中的至少一種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述生物復(fù)合材料中還包含生物可 降解高分子、仿生磷灰石中的至少一種作為支架材料，而所述中藥活性物質(zhì)均勻分在所述 支架材料中，在使用時，所述中藥活性物質(zhì)從所述支架材料中持續(xù)釋放，長期在骨缺損局部 保持療效，促進骨的生長。
[0014] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述生物可降解高分子為醫(yī)用天 然高分子、合成高分子中的至少一種;所述醫(yī)用天然高分子包括殼聚糖、海藻酸鈉、甲基纖 維素；所述合成高分子包含聚乳酸、聚乙交酯、聚酸酐、聚三亞甲基碳酸酯、聚對二氧環(huán)己 酮、聚己內(nèi)酯、靜電紡絲膜、生物降解纖維、聚乳酸/乙醇酸共聚物。作為本發(fā)明所述生物復(fù) 合材料的優(yōu)選實施方式，所述生物可降解高分子為聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乳酸、殼聚糖 中的至少一種。所述聚乳酸包含PLA和PLLA，所述聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量為 5W~30W，且其中乳酸與乙醇酸的摩爾比為9:1~6:4。作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的更優(yōu) 選實施方式，所述生物可降解高分子為聚乳酸/乙醇酸共聚物。
[0015] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述仿生磷灰石為磷酸三鈣、羥 基磷灰石中的至少一種。
[0016] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述生物復(fù)合材料包含生物可降 解高分子、仿生磷灰石和中藥活性物質(zhì)，且所述生物可降解高分子為聚乳酸/乙醇酸共聚 物，所述仿生磷灰石為磷酸三鈣，所述中藥活性物質(zhì)為葛根素。當(dāng)本發(fā)明所述生物復(fù)合材料 同時含有生物可降解高分子、仿生磷灰石和中藥活性物質(zhì)，且同時選擇上述所述物質(zhì)的組 合時，所得生物復(fù)合材料用于骨缺損修復(fù)的性能較好。
[0017] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述生物復(fù)合材料同時含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石時，所述生物可降解高分子與仿生磷灰石的質(zhì)量比為9:1~ 6: 4。當(dāng)所述生物可降解高分子與仿生磷灰石的質(zhì)量比為9:1~6:4時，能夠更好的維持生物 復(fù)合材料的可塑性、力學(xué)強度及酸堿平衡。
[0018] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述生物復(fù)合材料同時含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石時，所述生物可降解高分子與仿生磷灰石的質(zhì)量比為8: 2~ 7:3。當(dāng)所述生物可降解高分子與仿生磷灰石的質(zhì)量比為8: 2~7:3時，在材料力學(xué)強度、可 塑性及酸堿平衡、控制材料降解性能達到可控。
[0019] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述生物復(fù)合材料同時含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石時，所述生物可降解高分子與仿生磷灰石的質(zhì)量比為9:1~ 5:1〇
[0020] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述中藥活性物質(zhì)在所述生物復(fù) 合材料中的質(zhì)量百分含量不大于5%。當(dāng)所述中藥活性物質(zhì)在生物復(fù)合材料中的含量太高 時，使得支架材料的載藥量過大從而導(dǎo)致藥物釋放動力學(xué)的改變，基于藥物的安全劑量等 各因素的綜合考慮及試驗，本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述中藥活性物質(zhì)在所述生物復(fù)合材料 中的質(zhì)量百分含量不大于5%時，最合適。
[0021] 作為本發(fā)明所述生物復(fù)合材料的優(yōu)選實施方式，所述中藥活性物質(zhì)在所述生物復(fù) 合材料中的質(zhì)量百分含量為1~4%。
[0022] 本發(fā)明所述生物復(fù)合材料中，所述含有生物可降解高分子、仿生磷灰石中的至少 一種形成多孔支架，而所述中藥活性物質(zhì)均勻分散在所述多孔支架中，并從所述多孔支架 中持續(xù)釋放，長期在骨缺損局部保持療效，促進骨的生長。
[0023] 另外，本發(fā)明還提供一種上述所述生物復(fù)合材料的制備方法，為實現(xiàn)此目的，本發(fā) 明采取的技術(shù)方案為:一種如上所述生物復(fù)合材料的制備方法，包括以下步驟：
[0024] (la)將生物可降解高分子溶于第一有機溶劑中；
[0025] (2a)將中藥活性物質(zhì)溶于與所述第一有機溶劑相同或第二有機溶劑中或制備成 微球或納米粒；
[0026] (3a)將步驟(2a)所得溶液加入到步驟(la)所得溶液中，制得包含生物可降解高分 子和中藥活性物質(zhì)的漿料；
[0027] (4a)利用快速成型技術(shù)使步驟(3a)中的漿料成型，得到所述生物復(fù)合材料;或者
[0028] (lb)將中藥活性物質(zhì)溶于有機溶劑中或制備成微球或納米粒；
[0029] (2b)在步驟(lb)所得溶液中加入仿生磷灰石，制得包含中藥活性物質(zhì)和仿生磷灰 石的漿料；
[0030] (3b)利用快速成型技術(shù)使步驟(2b)中的漿料成型，得到所述生物復(fù)合材料;或者
[0031] (lc)將生物可降解高分子溶于第一有機溶劑中；
[0032] (2c)將中藥活性物質(zhì)溶于