一種殼聚糖敷料的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療用品領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖敷料及其生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]敷料是現(xiàn)代傷口護(hù)理的重要產(chǎn)品，其發(fā)展主要經(jīng)歷了兩個(gè)階段:
[0003]無(wú)菌——干性愈合理論
[0004]1867年約瑟夫.李斯特開(kāi)創(chuàng)無(wú)菌理念并首次使用敷料進(jìn)行手術(shù)切口的護(hù)理，他所提倡的保持創(chuàng)面干燥、透氣的理論，至今已經(jīng)有一百多年的歷史。棉紗布敷料的廣泛應(yīng)用，使患者術(shù)后被感染的幾率獲得了很大的降低，它是創(chuàng)傷處理的一大進(jìn)步。干性愈合理論認(rèn)為，傷口愈合需干燥環(huán)境，有大氣氧的參與可以促進(jìn)傷口愈合，因而透氣的敷料才能使傷口獲得足夠氧氣，以供細(xì)胞生長(zhǎng)的各種生化反應(yīng)所需。20世紀(jì)60年代以前人們?cè)诟尚杂侠碚摰闹笇?dǎo)下進(jìn)行傷口護(hù)理。
[0005]仿生——濕性愈合理論
[0006]隨著創(chuàng)面護(hù)理理論的不斷發(fā)展，新材料、新技術(shù)以及新理念的不斷涌現(xiàn)。1962年，Winter.R博士提出了濕性療法理論并在《自然》雜志上發(fā)表，一改保持傷口干燥、透氣的傳統(tǒng)理念，提倡創(chuàng)面的護(hù)理應(yīng)該保持創(chuàng)面的濕潤(rùn)、無(wú)菌環(huán)境，打開(kāi)了濕性護(hù)理理念的先河，并使得生物材料在傷口護(hù)理領(lǐng)域得到了飛快的發(fā)展。1974年全球第一塊商業(yè)密閉性敷料安舒妥(英國(guó)施樂(lè)輝公司生產(chǎn))誕生，80年代生產(chǎn)出第一代保濕水膠體敷料，90年代產(chǎn)生了多種不同作用的適用于不同階段的傷口敷料，2000年后更新型、功能更齊全的密閉性敷料逐漸成為創(chuàng)面敷料的主流。
[0007]殼聚糖是一種良好的生物醫(yī)用材料:殼聚糖(Chitosan)是甲殼素(Chitin)脫乙?；蟮漠a(chǎn)物，是甲殼素最基本、最重要的衍生物。甲殼素又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，化學(xué)名為(1，4) 一2—乙酰胺一2—脫氧一 β — D—葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲(chóng)等動(dòng)物外殼以及菌類(lèi)、藻類(lèi)植物的細(xì)胞壁中。節(jié)肢類(lèi)動(dòng)物的干外殼約含20?50%甲殼素。自然界中甲殼素有三種結(jié)構(gòu):α、β、γ，其中最為常見(jiàn)的是α型。地球上每年甲殼素的生物合成量為數(shù)十億噸，是產(chǎn)量?jī)H次于纖維素的天然高分子化合物。
[0008]殼聚糖應(yīng)用于創(chuàng)傷具有許多醫(yī)用功能:如抗菌、止血、止痛、減少疤痕形成、促進(jìn)修復(fù)等，對(duì)其功能機(jī)理也開(kāi)展了廣泛的研宄:
[0009]殼聚糖抗菌機(jī)理:殼聚糖的抗菌效果已得到廣泛認(rèn)可，其抗菌機(jī)理尚處在深入研宄中，歸納超來(lái)主要有3種模型，這些模型都與殼聚糖的氨基或正電性有關(guān)。
[0010]目前最認(rèn)同的抗菌模型是帶正電荷的殼聚糖與帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞表面的相互作用，即質(zhì)子化的氨基和細(xì)胞表面負(fù)電荷的靜電作用。關(guān)于此有兩種觀點(diǎn):一是認(rèn)為殼聚糖可以在細(xì)菌細(xì)胞表面形成復(fù)合物屏障，從而阻礙細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。Li等報(bào)道了殼聚糖乙酸鹽與細(xì)菌細(xì)胞表面產(chǎn)生的酸性聚合物相互作用形成聚電解質(zhì)復(fù)合物，其殺菌性可能是由于擾亂膜結(jié)構(gòu)或改變了膜的通透性。另一觀點(diǎn)認(rèn)為殼聚糖及其衍生物抗菌活性的發(fā)揮包括兩個(gè)持續(xù)的過(guò)程。Je等研宄了 6種不同水溶性殼聚糖的抗菌活性后發(fā)現(xiàn)，殼聚糖衍生物通過(guò)擾亂細(xì)菌細(xì)胞的內(nèi)膜和外膜殺死細(xì)菌。聚陽(yáng)離子分子能夠與細(xì)菌細(xì)胞膜的帶負(fù)電荷的組分相互作用，破壞了外膜結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致其屏障功能的喪失和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流動(dòng)，以及細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)容物的泄露，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。Chung等發(fā)現(xiàn)殼聚糖與細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜都會(huì)發(fā)生相互作用，但并不同時(shí)發(fā)生。殼聚糖對(duì)大腸桿菌的抗菌作用通過(guò)一個(gè)兩步連續(xù)的作用機(jī)制，首先將細(xì)胞壁從細(xì)胞膜分離，之后破壞細(xì)胞膜。Kong等也認(rèn)為殼聚糖的抗菌機(jī)理包括兩步。殼聚糖黏附到細(xì)菌細(xì)胞表面后，首先與二價(jià)金屬陽(yáng)離子結(jié)合，從而降低了細(xì)菌細(xì)胞壁的穩(wěn)定性。細(xì)菌失去了細(xì)胞壁的保護(hù)后，殼聚糖開(kāi)始影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)并殺死細(xì)菌。與細(xì)胞膜的相互作用可能是殼聚糖與細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的蛋白或磷脂的相互作用。
[0011]此外還有穿透細(xì)胞壁的胞內(nèi)作用和金屬離子螯合作用。
[0012]不僅如此，經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn)，殼聚糖還具有如下其他作用:
[0013]止血作用:殼聚糖的止血作用主要與血小板與紅細(xì)胞有關(guān)，除高分子吸附作用機(jī)制外，更具有聚合陽(yáng)離子的、不依賴(lài)于常規(guī)“酶促瀑布式”凝血過(guò)程的獨(dú)特機(jī)制。
[0014]1.殼聚糖對(duì)血小板的黏附聚集作用與其分子鏈高的正電荷密度有關(guān)。血小板活化后，在其表面出現(xiàn)的大量呈電負(fù)性的磷脂酰絲氨酸即可能與殼聚糖發(fā)生靜電吸引，當(dāng)中和掉殼聚糖的正電荷后，血小板的黏附數(shù)目急劇下降。在血小板的活化和聚集過(guò)程中，Ca2+是決定血小板功能最主要的次級(jí)信號(hào)之一，吸附到殼聚糖材料上的血小板細(xì)胞內(nèi)液中Ca2+含量明顯提高，提高程度和殼聚糖的用量有關(guān)。
[0015]2.殼聚糖對(duì)紅細(xì)胞的黏附和凝聚作用除取決于其本身分子量和聚合物結(jié)構(gòu)外，更依賴(lài)于它的聚陽(yáng)離子特性。殼聚糖介導(dǎo)紅細(xì)胞凝聚的機(jī)制，可能是通過(guò)殼聚糖表面的正電荷與紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷受體(主要是神經(jīng)氨酸殘基)的相互作用而實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)闅ぞ厶菍?duì)經(jīng)神經(jīng)氨酸酶處理過(guò)而呈電中性的紅細(xì)胞無(wú)凝聚作用。
[0016]止痛的作用:殼聚糖對(duì)傷口疼痛有很好的舒緩作用。Alien等發(fā)現(xiàn)殼聚糖與傷口接觸時(shí)能起到清涼而舒服的潤(rùn)膚作用。Okamoto等對(duì)甲殼素和殼聚糖對(duì)由于稀乙酸溶液誘發(fā)的炎癥疼痛的止痛作用機(jī)理進(jìn)行研宄后發(fā)現(xiàn)殼聚糖由于吸收了乙酸在發(fā)炎部位釋放出來(lái)的質(zhì)子而起到止痛作用，而甲殼素則主要是由于吸收了血管舒緩激肽而起到止痛作用。
[0017]減少疤痕形成的作用:瘢痕形成的機(jī)制目前尚未完全清楚，一般認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)過(guò)度沉積和降解減少是增生性瘢痕形成的主要原因，其中1、111型膠原是ECM的主要成分。
[0018]由于傷口處I型和III型骨膠原的不平衡而易形成大面積的疤痕，而在對(duì)狗和老鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，將殼聚糖作用于傷口后，不會(huì)產(chǎn)生大的疤痕。甲殼素和殼聚糖在傷口處可以抑制I型骨膠原的產(chǎn)生從而減少疤痕。它們還可以在傷口處通過(guò)促進(jìn)肉芽組織及上皮的生成，減少傷口的收縮，從而起到減小疤痕的作用。
[0019]促進(jìn)皮膚修復(fù)的作用:在炎癥早期，殼聚糖可加速炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到傷口部位，起促進(jìn)傷口清潔的作用。Ueno等通過(guò)對(duì)正常小獵犬的腹部進(jìn)行開(kāi)放性皮膚傷口實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，殼聚糖組在組織學(xué)上有更明顯的多形核細(xì)胞PMN浸潤(rùn)，且融合增加。殼聚糖能促進(jìn)和激活補(bǔ)體C5a—一種強(qiáng)的PMN趨化劑的產(chǎn)生和補(bǔ)充，以加速體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性傷口的愈合。殼聚糖還能誘導(dǎo)局部巨噬細(xì)胞增生，并使其活性增強(qiáng)。在愈合階段，殼聚糖可刺激移行的巨噬細(xì)胞分泌與組織修復(fù)有關(guān)的調(diào)節(jié)因子如白介I (IL - 1)，IL-1有誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞增生、提高細(xì)胞外基質(zhì)的纖維母細(xì)胞產(chǎn)生的作用。Mori等發(fā)現(xiàn)，在體外用殼聚糖直接刺激可使纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，從而推導(dǎo)殼聚糖對(duì)C5a和IL-8的活化效應(yīng)可能是誘導(dǎo)這些趨化因子在體內(nèi)的產(chǎn)生。殼聚糖既能促進(jìn)傷口愈合，又能減少疤痕產(chǎn)生的機(jī)理是新生肉芽組織的膠原纖維主要為III型。
[0020]目前殼聚糖功能敷料的開(kāi)發(fā)應(yīng)用:近年來(lái)，殼聚糖應(yīng)用于創(chuàng)面的研宄較為活躍，已申請(qǐng)的專(zhuān)利約有200多項(xiàng)，涉及殼聚糖原料制成的無(wú)紡布、海綿、膜、水凝膠和液體產(chǎn)品等。然而，影響力較大的產(chǎn)品發(fā)展卻相對(duì)滯后，國(guó)外產(chǎn)品如美國(guó)“海姆康”公司以殼聚糖為原料制成的好皮繃帶在海灣戰(zhàn)爭(zhēng)中得到應(yīng)用，日本上市的產(chǎn)品有Beschitin W、Beschitin F、Chitipack C、Chitipack S、Chitipack P等。國(guó)內(nèi)作為干性創(chuàng)面材料的產(chǎn)品有殼聚糖止血粉、殼聚糖纖維無(wú)紡布敷料、海綿等，作為濕性敷料的有含水膜、水凝膠等。殼聚糖作為濕性敷料在制備方面常常面臨幾個(gè)難題，如溶解性、保濕性、抗菌性、舒適性等，有些專(zhuān)利雖然展現(xiàn)了一些研宄成果，但作為規(guī)模化生產(chǎn)工藝顯然有待研宄。在殼聚糖材料選擇方面，溶解性太好則不利成形，溶解性太差則不利含水，生產(chǎn)時(shí)溶解，成形后溶脹較為適用，分子量太大，則無(wú)抗菌性能，分子量太小則顏色太深，外觀、保濕較差，抗菌譜不理想，同時(shí)衍生基團(tuán)對(duì)抗菌性亦有影響，以羧甲基較好，羥乙、羥丙基較差，等等諸多因素使得殼聚糖的性能控制較為復(fù)雜。在含水膜的制備方面有專(zhuān)利(CN10128484)用鋼模法，烘干6h制得，這樣的方法顯然不利于大量高效生產(chǎn)，本發(fā)明選用一類(lèi)特定殼聚糖，采用無(wú)紡布復(fù)合涂層法，制得含水殼聚糖涂層，具有良好的抗菌、止血、抑制疤痕、促進(jìn)愈合等功效，且能使用通用設(shè)備大量生產(chǎn)，具有較大的使用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題提供一種殼聚糖敷料及其生產(chǎn)工藝。
[0022]為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0023]一種殼聚糖敷料，包括依次貼合的防粘紙、復(fù)合殼聚糖敷芯層和膠布層，所述復(fù)合殼聚糖敷芯層包括形狀及面積相同的殼聚糖涂層和吸水棉層，殼聚糖涂層上設(shè)有若干小孔。
[0024]所述吸水棉為70_250g/m2的棉。
[0025]所述膠布層為涂覆壓敏膠的無(wú)紡布或涂覆壓敏膠的膜。
[0026]所述防粘紙為涂硅離型紙或格拉辛離型紙的任一種。
[0027]所述殼聚糖涂層中的殼聚糖為N，0_羧甲基殼聚糖，分子量10000?100000，脫乙酰度80%?97%，取代度0.7?0.9，不溶區(qū)pH為4?7.5，溶脹區(qū)pH為7.5?9。
[0028]一種殼聚糖敷料生產(chǎn)工藝，包括:1)制備殼聚糖涂層，其生產(chǎn)工藝包括有以下步驟:a)將羧甲基殼聚糖、甘油、水經(jīng)混合制成含水涂料，所述涂料的羧甲基殼聚糖的重量比為3.5%—4.5%，甘油的重量比為10% —15%，其余為水；b)將步驟a)所得的殼聚糖涂料置于防粘紙上；c)拖動(dòng)防粘紙，使殼聚糖涂料通過(guò)一刀口間隙；d)調(diào)節(jié)刀口間隙以保證涂層厚度在一確定的范圍；e)將步驟c)所得殼聚糖涂層進(jìn)行初次烘干，使其減重至80% —85%,f)將無(wú)紡布覆蓋于殼聚糖涂層上；g)將f)加壓復(fù)合、收卷；h)將g)所得卷料再經(jīng)過(guò)1-2次烘干，至含水量為20% — 40%，收卷；2)殼聚糖涂層打孔；3)殼聚糖涂層與吸水棉復(fù)合；4)復(fù)合殼聚糖敷芯與膠布層、防粘紙通過(guò)敷料機(jī)復(fù)合得殼聚糖敷料；5)殼聚糖敷料裝袋、裝盒、裝箱、輻照滅菌，制得權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的殼聚糖敷料。
[0029]步驟I)中殼聚糖涂層的厚度為600_1200g/m2。
[0030]步驟2)中烘干的溫度為50_100°C。
[0031]本發(fā)明的有益效果是:
[0032]本發(fā)明將殼聚糖層和吸水棉層面積相同貼合為復(fù)合殼聚糖敷芯層，與現(xiàn)有的技術(shù)殼聚糖層大于吸水棉層不同，現(xiàn)有技術(shù)中的吸水棉層極易掉落，而本發(fā)明的吸水棉層和殼聚糖層粘合，使用方便不易掉落。
【附圖說(shuō)明】
[0033]A、防粘紙、復(fù)合殼聚糖敷芯層；C、膠布層；D:殼聚糖涂層；E:吸水棉層；F、壓敏膠；G、無(wú)紡布；1、防粘紙；2、牽引錕；3、涂布錕；4、料槽；5、涂料；6、刮刀；7、烘箱；8、牽引輥；9、壓輥；10、冷卻；11