制造用于遞送助益劑的隱形眼鏡的方法
【專利說明】制造用于遞送助益劑的隱形眼鏡的方法
【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明的領域為用于投與助益劑的隱形眼鏡的制造。
[0002] 已描述制造用于將眼用藥物和其它助益劑投與患者眼部組織的隱形眼鏡的方法。 與現(xiàn)有技術(shù)方法相關的一些問題包括助益劑的低效使用，由此需要比實際上由鏡片遞送到 患者顯著更多的藥物來制造鏡片。另一問題在于鏡片的尺寸或物理特性可能在從藥物釋放 試劑時顯著變化。制造所述鏡片的現(xiàn)有技術(shù)方法的另一問題在于所述方法較復雜并且無法 經(jīng)受高容量制造操作。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制造釋放助益劑的隱形眼鏡的改良方法，其克服前述 問題。
[0003] 美國專利公開案第2007/0149428號中已經(jīng)描述隱形眼鏡包裝，其包括密封容器， 所述密封容器含有在包含穩(wěn)定劑的無菌溶液中的由娃酬水凝膠共聚物制成的隱形眼鏡，所 述穩(wěn)定劑可W與水凝膠共聚物形成離子絡合物或氨鍵。美國專利公開案第2009/0100801 號中已經(jīng)描述用于儲存離子水凝膠鏡片的包裝系統(tǒng)和方法，其使用水性包裝溶液，所述水 性包裝溶液包括磯酷膽堿聚合物并且另外可W包括緩沖劑。其它背景公開案包括美國專 利第7, 811，601號、美國公開案第2008/0085922號、美國公開案第2010/0249356號、美國 公開案第2008/0124376號、美國公開案第2008/0023345號、美國公開案第2009/0324691 號、美國公開案第2007/0265247號、卡爾嘉化arlgard)等人，國際醫(yī)藥雜志（IntJ 化arm) (2003)257:141-51W及索律（Soluri)等人，眼科學雜志（OptomVisSci) (2012)89:1140-1149。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個方面是一種制造隱形眼鏡的方法和由其制得的隱形眼鏡，所述隱形 眼鏡可W釋放助益劑到配戴鏡片的患者的眼部組織。所述方法包含使包含至少一種含駿 酸單體的單體混合物聚合形成鏡片形聚合產(chǎn)物，將所述鏡片形聚合產(chǎn)物置于含有包含緩沖 劑和有益陽離子劑的包裝溶液的包裝中，并且密封并高壓滅菌所述包裝W提供經(jīng)無菌包裝 的隱形眼鏡。任選地，有益陽離子劑為陽離子治療劑。有利的是，有益陽離子劑W離子方 式結(jié)合到聚合產(chǎn)物的駿酸基團并且在由患者配戴時從隱形眼鏡釋放。包裝溶液的滲透性 (osmolality)為約200m0sm/kg到約400m0sm/kg。在一個實例中，包裝溶液進一步具有小 于約0. 1的離子強度，其有助于隱形眼鏡從包裝溶液中吸收陽離子劑。在另一個實例中，包 裝溶液是溫度敏感性的，該意味著在120°C下高壓滅菌30分鐘期間其抑值下降至少1 (例 如從抑7. 5降到抑6. 5)。有利的是，某些有益陽離子劑在如TRIS緩沖包裝溶液的溫度敏 感性包裝溶液中對高壓滅菌穩(wěn)定，而其在如PBS的常規(guī)的包裝溶液中不穩(wěn)定（即經(jīng)歷明顯 降解）。有利的是，有益陽離子劑W離子方式結(jié)合到聚合產(chǎn)物的駿酸基團并且在由患者配戴 時從隱形眼鏡釋放。
【具體實施方式】
[0005] 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制造隱形眼鏡的改良方法，所述隱形眼鏡可W用于將助益劑投與患 者。所述方法包含將包含駿酸基團的水凝膠隱形眼鏡包裝在包含陽離子劑的緩沖溶液中， 并且高壓滅菌經(jīng)包裝的鏡片。緩沖溶液具有小于約0. 1的離子強度，或是溫度敏感性的，或 是溫度敏感性的并且具有小于約0. 1的離子強度。
[0006] 水凝膠是通過使包含至少一種含駿酸單體的單體混合物聚合形成聚合產(chǎn)物而制 備。如本文所用的術(shù)語"單體混合物"是指可聚合單體與任何其它成分（包括非可聚合成 分）的混合物，其經(jīng)受聚合條件而形成聚合產(chǎn)物。術(shù)語"單體"是指能夠在聚合反應中與相 同或不同的其它分子反應而形成聚合物或共聚物的任何分子。因此，所述術(shù)語涵蓋可聚合 預聚物和大分子單體，除非另有指示，否則單體并無尺寸限制?？蒞使用的含駿酸單體的非 限制性實例包括甲基丙締酸、丙締酸、衣康酸、了締酸、肉桂酸、己締基苯甲酸、反了締二酸、 順了締二酸、反了締二酸的單醋W及N-己締氧基幾基丙氨酸。術(shù)語"含駿酸單體"還 包括可經(jīng)歷水解W在約抑7下提供負電荷的單體。舉例來說，甲基丙締酸S甲基硅烷醋 (TMSMA)可W包括在單體混合物中并且經(jīng)聚合。當使所得聚合產(chǎn)物水合時，S甲基娃烷基 水解產(chǎn)生甲基丙締酸（即，經(jīng)聚合的甲基丙締酸單體的結(jié)構(gòu)）。水凝膠可W是所謂的"常規(guī) 的水凝膠"，該意味著單體混合物的主要組分為如甲基丙締酸2-哲己醋（HEMA)或己締醇的 親水性單體，連同含駿酸單體W任選的其它單體一起，并且不含硅氧烷（即，包含至少一個 Si-0基團的分子）?；蛘?，水凝膠可W是娃酬水凝膠，該意味著單體混合物除含駿酸單體和 任選的其它單體W外包含至少一種可聚合硅氧烷單體。例示性娃酬水凝膠配制品描述在下 文實例1中。
[0007] 包括在單體混合物中的含駿酸單體的量經(jīng)選擇W提供陽離子劑的所要吸收與釋 放。在一個實例中，含駿酸單體W-定量包括在單體混合物中，所述量將提供離子含量約 0. 1%、0. 3%、0. 5%、1. 0%或 1. 5%到約 2. 0%、2. 2%、2. 5%或 3. 0%的水凝膠。如本文所 用的％離子含量是由W下等式確定：(aXb/c)X89 =%離子含量，其中a為單體混合物中 所用的含駿酸單體的重量百分比，b為在抑7下含駿酸單體上帶負電基團的數(shù)目，并且C為 含駿酸單體的分子量。如本文所用，單體混合物中特定單體的重量百分比是相對于并入水 凝膠中的單體混合物的所有組分的重量。換句話來說，在重量百分比確定中不包括未并入 最終水凝膠產(chǎn)物中的單體混合物的成分，如在制造工藝期間從水凝膠中去除的稀釋劑。如 果單體混合物中使用一種W上含駿酸單體，那么水凝膠的％離子含量為由各含駿酸單體提 供的％離子含量總和。上述式I針對分子量和電荷相對于甲基丙締酸的差作調(diào)整，甲基丙 締酸的分子量為89并且具有一個離子基團。因此，舉例來說，由包含2. 0重量％N-己締氧 基幾基丙氨酸（MW= 159,1個離子基團）并且不含其它陰離子單體的組合物制備的水 凝膠的離子含量計算如下；（2. 0/159)X巧9) = 1. 1 %離子含量。由包含2. 0重量％衣康酸 (MW= 130, 2個離子基團）并且不含其它陰離子單體的組合物制備的水凝膠的離子含量計 算如下；（2. 0X2/130)X89) = 2. 7%離子含量。在特定實例中，水凝膠將不包含除含駿酸 單體W外的任何離子單體。因此，舉例來說，單體混合物將不包含如下任何單體：其包含磯 酸根基團，或除駿酸基團W外提供在包裝W及滅菌后具有負電荷的隱形眼鏡的任何基團。
[0008] 如本文所用，除非上下文另有規(guī)定，否則提及特定類型的"一種（a/an)"或"所述" 單體（例如"含駿酸單體"）打算涵蓋所述類型的單體中的"一或多種"。因此，舉例來說， 包含N-己締氧基幾基丙氨酸與甲基丙締酸的單體混合物應理解為包含含駿酸單體的 單體混合物。在一個實例中，甲基丙締酸是單體混合物中的唯一離子單體，并且隱形眼鏡的 離子含量為 0.l%、〇. 3%、0. 5%、1. 0%或 1. 5%到約 2. 0%、2. 2%、2. 5%或 3. 0%。在本發(fā) 明通篇中，提及"實例"、"一個實例"或"一個特定實例"或類似詞組打算介紹隱形眼鏡、單 體混合物、包裝溶液、制造方法等（取決于上下文）的特征，其可W與先前所述或隨后所述 的實例（即特征）的任何組合進行組合，除非特征的特定組合為互相排斥的，或如果上下文 另有指不。
[0009] 在本說明書通篇中，當提供一系列下限范圍和一系列上限范圍時，涵蓋所提供的 范圍的所有組合，如同明確列出各組合一般。舉例來說，在上一段的離子含量百分比的列表 中，涵蓋全部20種可能的離子含量百分比范圍（即0. 1-2. 0%、0. 3-2. 2%......1. 5%-2. 5% W及1. 5% -3. 0% )。此外，在本發(fā)明通篇中，除非上下文另有規(guī)定，否則當一系列值在第一 值之前出現(xiàn)限定符時，所述限定符打算同樣暗示可W出現(xiàn)在所述系列中的各后續(xù)值之前。 舉例來說，對于上文所列的值，預期限定符"從約"同樣暗示可W出現(xiàn)在值0. 3、0. 5、1. 0W 及1. 5之前，并且限定符"到約"同樣暗示可W出現(xiàn)在值2. 2、2. 5W及3. 0之前。在一個特 定實例中，水凝膠的離子含量在1.5 %至2. 2 %或1.6 %至2.0 %范圍內(nèi)。
[0010] 單體混合物的其余組分和使單體混合物聚合的方法可W是常規(guī)的。例示性單 體混合物組分和聚合方法描述于巖田（Iwata)等人的美國專利第6, 867,245號、上山 扣eyama)等人的美國專利第8, 129, 442號、坎德-拉森化imlt-Larsen)等人的美國專利 第4,889,664號、極口化1肖11油^的美國專利第3,630,200號^及本杰明炬61^'3111111)的 美國專利第6, 217, 896號W及劉（Liu)等人的WO2012/118680中，各文獻W引用的方式 并入