藥物容器用玻璃的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物容器用玻璃，該藥物容器用玻璃具有優(yōu)秀的化學耐性并且也 具有優(yōu)秀的可加工性。
【背景技術(shù)】
[0002] 關(guān)于用于包裝和儲存藥物的容器，已經(jīng)使用了由各種材料制成的玻璃。藥物大致 分類為口服藥劑和胃腸外藥劑。在它們中間，在胃腸外藥劑的情況下，包裝/儲存在玻璃容 器中的液體藥品直接給藥至患者的血液。因此，對于運樣的玻璃容器有著極其嚴格的質(zhì)量 要求。特別地，從玻璃進入液體藥品中的可提取物可W改變液體藥品的性質(zhì)，嚴重影響患者 的生命和健康。因此，各個國家的藥典都規(guī)定了來自于玻璃的可提取物的量。另外，對于加 工成諸如安飯（ampoule)、藥水瓶（vial)、載藥注射器和灌流器（cartridge)的各種形式， 需要優(yōu)秀的粘度特性。
[0003] 作為滿足運些要求的玻璃材料，棚娃玻璃已經(jīng)被通常使用。藥物容器用棚娃玻璃 一般包含Si〇2、A!203、B203、化2〇、而0、CaO和BaOW及少量澄清劑作為其組分。
[0004] 引用列表 陽00引專利文獻
[0006] 專利文獻
[0007] [專利文獻 1]W0 2013/063275
[0008] 非專利文獻
[0009] [非專利文獻 1]PDAJF^harmSciandTech2012, 66 116
[0010] 發(fā)明概述 W11] 本發(fā)明待解決的問題
[0012] 近年來，隨著藥物科學的快速發(fā)展，已經(jīng)生產(chǎn)了種類廣泛的藥品，并且伴隨著由腐 蝕玻璃容器的強力藥品的數(shù)量增加，要包裝在藥物容器中的藥品也正在變化。當運樣的藥 品包裝/儲存在玻璃容器中時，容器的內(nèi)表面被剝離并成薄片漂浮在液體藥品中。此現(xiàn)象 稱為層離，其已經(jīng)成為一個嚴重的問題。
[0013] 為了找出層離的成因，已經(jīng)進行了各種研究。如非專利文獻1中，用作藥物容器的 玻璃的棚娃玻璃中包含的棚組分在熱處理期間蒸發(fā)，導致富娃層的形成，或者蒸發(fā)的組分 再凝集在容器內(nèi)表面上，其有時候?qū)е虏Ａ萜鲀?nèi)表面上的相分離；運被認為是層離的成 因之一。
[0014] 因此，對于抑制層離的藥物容器用玻璃，在專利文獻1中提出了無棚和低棚玻璃， 并且能夠發(fā)現(xiàn)一些抑制層離的效果。然而，運些玻璃有著加工點過高從而難W加工成各種 形式的問題。
[0015] 本發(fā)明的一個目標是提供一種藥物容器用玻璃，該藥物容器用玻璃耐層離并且具 有優(yōu)秀的可加工性。
[0016] 解決問題的手段
[0017] 本發(fā)明人已經(jīng)進行了各種研究，并且作為結(jié)果發(fā)現(xiàn)了上面提到的問題能夠通過限 制B203含量并且添加Li2〇來解決。在本發(fā)明中提出此發(fā)現(xiàn)。
[0018] 旨P，本發(fā)明的藥物容器用玻璃W基于氧化物的mol%計，包含69~81 %的Si〇2、 4 ~12%的Al2〇3、〇 ~5%的B203、5 ~20%的Li2〇+Na2〇+K2〇、0. 1 ~12%的LizO、W及 0 ~ 10% 的Mg0+化O+SrO+BaO。
[0019] 本文中的"Li2〇+Na2〇+K2〇"意指Li2〇、化2〇和K2O的總含量。本文中的 "MgO+CaO+SrO+BaO"意指MgO、CaO、SrO和BaO的總含量。
[0020] 在本發(fā)明中優(yōu)選的是，W基于氧化物的mol%計，，B203為0~4%。
[0021] 在本發(fā)明中優(yōu)選的是，W基于氧化物的mo1 %計，，胞2〇為0~11%并且Κ2〇為0~ 5%。 陽02引在本發(fā)明中優(yōu)選的是，W基于氧化物的mol%計，，MgO為0~9%、Ca0為0~4%、 SrO為0~4%并且BaO為0~4%。 陽02引在本發(fā)明中優(yōu)選的是，玻璃還包含0~2mol%的Zr〇2。
[0024] 在本發(fā)明中優(yōu)選的是，玻璃的根據(jù)歐洲藥典巧uropean地armacopoeia)測得的耐 水解性為1級（即根據(jù)ISO720測得的耐水解性為1級）。"根據(jù)歐洲藥典測得的耐水解 性"意指根據(jù)下列方法判定的堿提取的程度。 陽0巧](1)將玻璃樣品在氧化侶研鉢中研磨，并通過篩子分類為300~425μm。
[0026] 似用蒸饋水和乙醇清洗獲得的粉末樣品，并且在14(TC的烘箱中干燥。
[0027] (3)將lOg干燥的粉末樣品置于石英燒瓶中，進一步加入50mL蒸饋水，并將燒瓶蓋 上在高壓蓋中處理。在W下條件下進行處理：Wrc/min將溫度從100°C上升至12rc，然 后在121°C保持30分鐘，并且W0. 5°C/min降低至100°C。
[0028] (4)在高壓蓋處理之后，將石英燒瓶中的溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒杯。進一步地，用 15mL蒸饋水清洗石英燒瓶的內(nèi)部Ξ次，并將清洗的水也加入燒杯中。
[0029] (5)向燒杯中加入甲基紅指示劑，隨后用0. 02mol/L鹽酸溶液滴定。
[0030] (6)根據(jù)1血0. 02mol/L鹽酸溶液相當于620μg胞2〇,計算從每g玻璃提取的堿 的量。
[0031] 另外根據(jù)歐洲藥典測得的耐水解性為1級"意指如W上判定的作為化2〇的提取 的堿的量為62μg/gW下。
[0032] 在本發(fā)明中優(yōu)選的是，根據(jù)ISO695測得的耐堿性至少為2級。本文中的"根據(jù) ISO695測得"意指W下測試。
[0033] (1)制備具有完整的鏡面加工面的15cm2的玻璃樣品片。首先，作為預處理，將樣 品浸入含有W體積比1:9混合的氨氣酸（40wt% )和鹽酸（2mol/L)的溶液中，隨后用磁力 攬拌器攬拌10分鐘，然后將樣品取出。接下來，將樣品用超純水超聲清洗Ξ次，每次2分鐘， 并且然后用乙醇超聲清洗兩次，每次1分鐘。
[0034] 似隨后，將樣品在110°C烘箱中干燥1小時，并使其在干燥器中冷卻30分鐘。
[0035] (3)W±0.Img的精確度測量樣品質(zhì)量ml并記錄。
[0036] (4)將800血包含W體積比1:1混合氨氧化鋼水溶液（Imol/L)和碳酸鋼水溶液 (0. 5mol/L)的溶液置于不誘鋼容器中，并且使用有罩加熱器加熱至沸騰。在沸騰后，將懸掛 在銷絲上的樣品置入其中，并保持沸騰3小時。
[0037] (5)將樣品取出，用超純水超聲清洗Ξ次，每次2分鐘，并且然后用乙醇超聲清洗 兩次，每次1分鐘。隨后，將樣品在110°c烘箱中干燥1小時，并使其在干燥器中冷卻30分 鐘。
[0038] (6)W±0.Img的精確度測量樣品質(zhì)量m2并記錄。
[0039](7)從置入沸騰的堿性溶液之前和之后的樣品質(zhì)量ml和m2 (mg)，W及樣品的總表 面積A(cm2)，通過W下公式計算單位面積的質(zhì)量損失作為耐堿性測試的測量值。 柳4〇](單位面積的質(zhì)量損失）=100X(ml-n^)/A
[0041] "根據(jù)ISO695測得的耐堿性為2級"意指如上判定的測量值為175mg/dm2W下。 順便提及，當如上判定的測量值為75mg/血2W下時，該玻璃的"根據(jù)ISO695測得的耐堿性 為1級"。
[0042] 在本發(fā)明中優(yōu)選的是，加工點為1260°CW下。本文中的"加工點"意指在玻璃的粘 度為104dPa·S的溫度。
[0043] 本發(fā)明的藥物容器用玻璃W基于氧化物的mol%計，包含69~81 %的Si〇2、4~ 12%的八12〇3、〇~5%的62〇3、5~20%的^2〇+化2〇+1(2〇、0.1~12%的^2〇、〇~11%的 胞2〇、0~5%的Κ2〇W及0~10%的MgO+CaO+SrO+BaO,其中，LizO含量高于而0含量。
[0044] 本發(fā)明的藥物容器用玻璃管由上述藥物容器用玻璃制成。 W45] 本發(fā)明的有利效果
[0046] 本發(fā)明的藥物容器用玻璃是耐層離的，并且能夠容易地加工成復雜形狀。另外，其 具有優(yōu)秀的耐水解性，并且適合作為諸如安飯、藥水瓶、載藥注射器和灌流器的藥物容器用 玻璃。
【具體實施方式】
[0047] 將描述控制組合物的各個組分的含量范圍的原因。順便提及，除非另有記載/' % " 意指"mol%"。
[0048]Si〇2是一種形成玻璃網(wǎng)絡(luò)的組分。當Si〇2的含量太低時，難W發(fā)生玻璃化，并且熱 膨脹系數(shù)也變得太高，從而耐熱沖擊性可能下降。另外，玻璃的耐酸性趨向于惡化。同時， 當Si〇2的含量太高時，可烙性和可成形性可能下降。因此，含量為69~81 %，優(yōu)選為69~ 80 %，還更優(yōu)選為70~79 %，特別優(yōu)選為70~78 %，并且最優(yōu)選為73~76 %。
[0049]Al2〇3是一種形成玻璃網(wǎng)絡(luò)的組分，并且在提高玻璃的耐水解性中是有效的。含量 為4~12 %，優(yōu)選為4. 5~11 %，還更優(yōu)選為5~10 %，并且最優(yōu)選為5. 5~7 %。當Alz化 的含量低時，難W實現(xiàn)根據(jù)歐洲藥典測得的耐水解性為1級。同時，當A!203的含量高時，難 W實現(xiàn)1260°CW下的加工點。
[0050] B203在降低玻璃的粘度中是有效的。優(yōu)選的是，含量為0~5%、0~4%、0~3%、 0~2%、0~1%，并且尤其是0~0. 5%。B203被認為是層離的成因之一。當含量高時，耐 層離性下降，并且可能出現(xiàn)薄片（flakes)。目P，與傳統(tǒng)的棚娃玻璃相比，運容易在根據(jù)非專 利文獻1中描述的方法測試耐層離性時導致Si化的更大量提取。順便提及，考慮到可烙性 和可加工性，優(yōu)選的是包含B203作為必要組分。在此情況下，優(yōu)選的是B2〇3的含量為0. 01 % W上，尤其是〇.〇5%W上。 陽05U 化〇、化2〇和K2O是堿金屬氧化物化0)，在降低玻璃的粘度中是有效的。然而，當 運些組分的總含量高時，從玻璃中提取的堿的量增加，并且熱膨脹系數(shù)也增加，導致耐熱沖 擊性的降低。R20的總含量為5~20%，優(yōu)選為7~17%、10~15%、10~14. 5%，并且還 更優(yōu)選為10. 5~14. 5%。
[0052] 在R20中，Li2〇在降低玻璃粘度中是最有效的，其次為化2〇,并且然后為而0。另 夕1>，當含量相同時，Κ2〇導致從玻璃提取的堿的量最大，并且Li2〇最小。因此，在本發(fā)明中優(yōu) 選的是，R20的含量控制為LizO>化2〇>而0,尤其是Li2〇〉Na2〇〉K2〇。
[0053]另外，在本發(fā)明中，包含Li2〇作為必要組分。Li2〇的具體含量為0.1~12%，優(yōu)選 為1.5~12%，還更優(yōu)選為3~11.5%，并且尤其是4.5~11.5%。優(yōu)選的是，Na2〇的含 量為0~11%、1~10%、1~8%并且尤其是1~6%，W及Κ2〇的含量為0~5%、0.1~ 5%并且尤其是1~5%。
[0054]Ba0、Sr0、Ca0和MgO是堿±金屬化合物巧' 0)，在降低玻璃的粘度中是有效的。他 們也影響提取的堿的量。然而，在玻璃組合物中包含運些組分的情況下，在用作藥物容器期 間，極其少量的R' 0可能從玻璃提取到液體藥品中，導致其碳酸鹽或硫酸鹽的沉淀。當向人 體給藥該藥品時，運樣的沉淀可W導致血栓等，因此是有害的。因此，R' 0的總含量為0~ 10%，優(yōu)選為0. 1~10%，并且更優(yōu)選為1~9%。 陽化5] 順便提及，R' 0的碳酸鹽或硫酸鹽是否沉淀取決于每種鹽的溶解度。具體來說，MgO的溶解度最高，其后為化0、SrO,并且然后為BaO。目P，MgO的鹽沉淀可能性最低，而BaO最 高。另外，當含量相同時，從玻璃提取的堿的量WMgO、化0、SrO到BaO的順序增加。因此， 優(yōu)選的是，R' 0的含量控制為MgO>CaO>SrO>BaO,尤其是Mg0〉Ca0〉Sr0〉Ba0。
[0056] 另外，在本發(fā)明中，玻璃包含MgO。特別地，優(yōu)選的是，包含MgO作為