sGC刺激物本申請(qǐng)要求2010年6月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/360,236、2010年10月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/406,845和2011年4月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/474,563的權(quán)益，所述申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容據(jù)此以引用的方式并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激物、其藥用制劑和其單獨(dú)或與一種或多種其它藥劑組合用于治療和/或預(yù)防各種疾病的用途，其中一氧化氮(NO)濃度的增加可能合乎需要。發(fā)明背景可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)為活體內(nèi)一氧化氮(NO)的主要受體。sGC可通過(guò)NO依賴(lài)性與NO非依賴(lài)性機(jī)制兩者得到活化?；貞?yīng)于此活化，sGC將GTP轉(zhuǎn)化成第二信使環(huán)狀GMP(cGMP)。cGMP含量增加又會(huì)調(diào)節(jié)下游效應(yīng)物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)和離子通道)的活性。在體內(nèi)，NO是由各種一氧化氮合酶(NOS)且通過(guò)無(wú)機(jī)硝酸鹽的后續(xù)還原自精氨酸和氧合成。已鑒定出三種不同的NOS同工型：誘導(dǎo)性NOS(iNOS或NOSII)，見(jiàn)于活化巨噬細(xì)胞中；組成性神經(jīng)元NOS(nNOS或NOSI)，參與神經(jīng)傳遞和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(longtermpotentiation)；和組成性?xún)?nèi)皮NOS(eNOS或NOSIII)，其調(diào)控平滑肌松弛和血壓。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)指示，內(nèi)源性產(chǎn)生的NO的生物利用度和/或?qū)?nèi)源性產(chǎn)生的NO的反應(yīng)性的降低會(huì)促進(jìn)心血管疾病、內(nèi)皮疾病、腎病和肝病以及勃起功能障礙的發(fā)生。具體來(lái)說(shuō)，在心血管疾病，包括例如全身性高血壓和肺高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、血栓癥和動(dòng)脈粥樣硬化中，NO信號(hào)傳導(dǎo)路徑發(fā)生改變。肺高血壓(PH)為一種特征在于肺血管結(jié)構(gòu)(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)管)中的血壓持續(xù)升高的疾病，其導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和其它血管擴(kuò)張劑(諸如前列環(huán)素(prostacyclin))的生物活性降低，而內(nèi)源性血管收縮劑(諸如內(nèi)皮素(endothelin))的產(chǎn)生則增加，從而導(dǎo)致肺血管收縮過(guò)度。sGC刺激物已用于治療PH，因?yàn)槠浯龠M(jìn)平滑肌松弛，這會(huì)引起血管舒張。用NO非依賴(lài)性sGC刺激物進(jìn)行治療也促進(jìn)健康兔、大鼠和人的海綿體中的平滑肌松弛，引起陰莖勃起，表明sGC刺激物適用于治療勃起功能障礙。NO非依賴(lài)性血紅素依賴(lài)性sGC刺激物(諸如本文公開(kāi)者)具有若干重要的區(qū)別特征，包括其活性關(guān)鍵依賴(lài)于還原型修復(fù)血紅素部分的存在、當(dāng)與NO組合時(shí)會(huì)強(qiáng)烈協(xié)同活化酶、和通過(guò)獨(dú)立于NO直接刺激sGC來(lái)刺激cGMP合成。苯甲基吲唑化合物YC-1為首個(gè)鑒定出的sGC刺激物。此后已開(kāi)發(fā)出對(duì)sGC的效能和特異性得到提高的其它sGC刺激物。這些化合物已顯示會(huì)產(chǎn)生抗聚集效應(yīng)、抗增生效應(yīng)和血管舒張效應(yīng)。因?yàn)橐訬O非依賴(lài)性方式刺激sGC的化合物會(huì)提供優(yōu)于其它當(dāng)前替代性療法的顯著優(yōu)點(diǎn)，所以對(duì)開(kāi)發(fā)新穎sGC刺激物存在需要。其將適用于預(yù)防、控制和治療以下病癥：諸如肺高血壓、動(dòng)脈性高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血栓癥、腎纖維化和腎衰竭、肝硬化、勃起功能障礙和其它心血管病癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)B為苯基或在環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；各JB獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各RB獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各R3獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N、C-JD或C-H；o為選自0至3的整數(shù)；各JD獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述6至10元芳基環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各RD獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至6元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rf獨(dú)立地選自C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或者，與JD的同一氮原子連接的2個(gè)RD連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或或者，與JD的碳、氧或硫原子連接的1個(gè)RD和與同一JD的氮原子連接的1個(gè)Rd連同那個(gè)同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各R5獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-OCOR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R6獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R5的同一氮原子連接的2個(gè)R6連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或或者，與R5的氮原子連接的1個(gè)R6和與同一R5的碳或硫原子連接的1個(gè)R6連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；且其中所述5至7元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；RC選自-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有介于1個(gè)與4個(gè)之間的選自N、O或S的雜原子；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)不為1,3,5-三嗪基環(huán)；且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代；各JC獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)和各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)C原子連接的2個(gè)JC基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；各RH獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與JC的同一氮原子連接的2個(gè)RH連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或各R7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R7的同一氮原子連接的2個(gè)R8連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；條件為當(dāng)環(huán)B為未取代的苯基且環(huán)D為未取代的嘧啶基(X為N且o為0)時(shí)，RC不為甲基或乙基。本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防有需要的受試者的疾病、健康病狀或病癥的方法，其包括單獨(dú)或以組合療法向所述受試者施用治療或預(yù)防有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述疾病、健康病狀或病癥為可受益于sGC刺激的周邊或心臟血管病癥/病狀或泌尿生殖系統(tǒng)病癥。發(fā)明詳述現(xiàn)將詳細(xì)參考本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例在隨附結(jié)構(gòu)和式中加以說(shuō)明。盡管本發(fā)明將結(jié)合所列舉的實(shí)施方案加以描述，但應(yīng)了解其不欲將本發(fā)明限于那些實(shí)施方案。相反，本發(fā)明意欲涵蓋可包括在如由權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有替代物、修改和等同物。本發(fā)明不限于本文所述的方法和材料，而包括與本文所述的那些方法和材料類(lèi)似或等同的可用于實(shí)施本發(fā)明的任何方法和材料。若一個(gè)或多個(gè)并入的參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利或類(lèi)似材料不同于本申請(qǐng)(包括(但不限于)所定義術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)用法、所述技術(shù)等)或與本申請(qǐng)矛盾，則以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。定義和一般性術(shù)語(yǔ)出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表CAS版和HandbookofChemistryandPhysics,第75版1994進(jìn)行標(biāo)識(shí)。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和“March′sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，Smith,M.B.和March,J.編著JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其以全文引用的方式并入本文。如本文所述，式I化合物可任選地被一個(gè)或多個(gè)諸如以下大體說(shuō)明或如本發(fā)明的特定類(lèi)別、子類(lèi)和種類(lèi)所例示的取代基取代。詞組“任選地被取代”可與詞組“被取代或未取代”互換使用。一般來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“被取代”是指用規(guī)定取代基的基團(tuán)置換指定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫基。除非另外指示，否則任選地被取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的各可取代位置處具有取代基。當(dāng)指定結(jié)構(gòu)中的1個(gè)以上位置可被1個(gè)以上選自規(guī)定組的取代基取代時(shí)，各位置處的取代基可相同或不同。若取代基或結(jié)構(gòu)未標(biāo)識(shí)或定義為“任選地被取代”，則取代基或結(jié)構(gòu)未被取代。如對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)，諸如-H、鹵素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3等基團(tuán)將不為可取代基團(tuán)。如本文所用的詞組“至多”是指0或等于或小于跟隨所述詞組的數(shù)值的任何整數(shù)。舉例來(lái)說(shuō)，“至多3”意味0、1、2或3中的任一者。如本文所述，原子的規(guī)定數(shù)值范圍包括其中的任何整數(shù)。舉例來(lái)說(shuō)，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)原子。當(dāng)任何變量在任何位置處出現(xiàn)1次以上時(shí)，其關(guān)于每次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于每一次其它出現(xiàn)。本發(fā)明所設(shè)想的取代基選擇和組合僅為導(dǎo)致形成穩(wěn)定或化學(xué)可行化合物的那些選擇和組合。這些選擇和組合對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將為顯而易見(jiàn)的且可在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下加以確定。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受允許其產(chǎn)生、檢測(cè)和在一些實(shí)施方案中允許其回收、純化和出于一個(gè)或多個(gè)本文公開(kāi)的目的進(jìn)行使用的條件時(shí)大致上不改變。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定化合物或化學(xué)可行化合物為在25℃或25℃以下的溫度下，在不存在水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下保持至少1周大致上不改變的化合物。諸如式I化合物或本文公開(kāi)的其它化合物等化合物可以其游離形式(例如非晶形式或結(jié)晶形式或多晶型物)存在。在某些條件下，化合物也可形成鹽。如本文所用，術(shù)語(yǔ)共形式(co-form)與術(shù)語(yǔ)多組分結(jié)晶形式同義。當(dāng)共形式中的一種組分已明確轉(zhuǎn)移質(zhì)子至另一組分時(shí)，所得共形式稱(chēng)為“鹽”。鹽的形成是由形成混合物的配偶體之間的pKa差異有多大決定。除非僅明確繪制或命名一種異構(gòu)體，否則本文所述的結(jié)構(gòu)也意欲包括結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、滯轉(zhuǎn)異構(gòu)(atropoisomeric)和順-反異構(gòu))形式；例如各不對(duì)稱(chēng)中心的R和S構(gòu)型、各不對(duì)稱(chēng)軸的Ra和Sa構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵構(gòu)型、和順式和反式構(gòu)形異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和順-反異構(gòu)體(雙鍵或構(gòu)形)的外消旋體和混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外規(guī)定，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式皆在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但事實(shí)上，一個(gè)或多個(gè)原子被置換為原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常見(jiàn)于自然界中的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子。如所規(guī)定的任何特定原子或元素的所有同位素皆涵蓋在本發(fā)明化合物和其使用的范圍內(nèi)?？刹⑷氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別諸如為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記化合物(例如3H和14C標(biāo)記的那些化合物)適用于化合物和/或底物組織分布測(cè)定中。氚化(即3H)同位素和碳14(即14C)同位素因其容易制備和檢測(cè)而為適用的。另外，用諸如氘(即2H)等較重同位素進(jìn)行取代可提供某些由較高代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的治療優(yōu)點(diǎn)(例如活體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少)且因此在一些情況下可為優(yōu)選的。諸如15O、13N、11C和18F等正電子發(fā)射同位素適用于檢查底物受體占有率的正電子發(fā)射斷層攝影(positronemissiontomography，PET)研究。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物可通常通過(guò)遵循與以下本文流程和/或?qū)嵤├泄_(kāi)的程序類(lèi)似的程序，通過(guò)用同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑來(lái)制備。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”意謂完全飽和或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的直鏈(即未分支)或分支鏈、取代或未取代的烴鏈。除非另外規(guī)定，否則脂肪族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子且在其它實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-3個(gè)脂肪族碳原子。適合脂肪族基團(tuán)包括(但不限于)直鏈或分支鏈、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基團(tuán)的具體實(shí)例包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和直鏈或分支鏈單價(jià)烴基。除非另外規(guī)定，否則烷基含有1-20個(gè)碳原子(例如1-20個(gè)碳原子、1-10個(gè)碳原子、1-8個(gè)碳原子、1-6個(gè)碳原子、1-4個(gè)碳原子或1-3個(gè)碳原子)。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少1個(gè)不飽和位點(diǎn)，即碳-碳sp2雙鍵的直鏈或分支鏈單價(jià)烴基，其中烯基包括具有“順式”和“反式”定向、或者“E”和“Z”定向的基團(tuán)。除非另外規(guī)定，否則烯基含有2-20個(gè)碳原子(例如2-20個(gè)碳原子、2-10個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子或2-3個(gè)碳原子)。實(shí)例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基等。術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少1個(gè)不飽和位點(diǎn)，即碳-碳sp三鍵的直鏈或分支鏈單價(jià)烴基。除非另外規(guī)定，否則炔基含有2-20個(gè)碳原子(例如2-20個(gè)碳原子、2-10個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子或2-3個(gè)碳原子)。實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基等。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是指僅由碳和氫原子形成的環(huán)系統(tǒng)。除非另外規(guī)定，否則在本發(fā)明通篇中，碳環(huán)用作“非芳香族碳環(huán)”或“環(huán)脂肪族”的同義詞。在一些情況下，術(shù)語(yǔ)可用于詞組“芳香族碳環(huán)”中且在此情況下，其是指如以下定義的“芳基”。術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂肪族”(或“非芳香族碳環(huán)(non-aromaticcarbocycle)”、“非芳香族碳環(huán)基”、“非芳香族碳環(huán)(non-aromaticcarbocyclic)”)是指完全飽和或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元但不為芳香族且與分子的其余部分具有單一連接點(diǎn)的環(huán)烴。除非另外規(guī)定，否則環(huán)脂肪族基團(tuán)可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、螺或橋連環(huán)脂肪族基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂肪族”是指單環(huán)C3-C12烴或雙環(huán)C7-C12烴。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)或三環(huán)族環(huán)系統(tǒng)中的個(gè)別環(huán)具有3-7個(gè)成員。適合環(huán)脂肪族基團(tuán)包括(但不限于)環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂肪族基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、降冰片基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)十二基等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂肪族”也包括多環(huán)族環(huán)系統(tǒng)，其中非芳香族碳環(huán)族環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)芳香族或非芳香族碳環(huán)族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)或其組合“稠合”，只要連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在非芳香族碳環(huán)族環(huán)上即可。如本文所用的“雜環(huán)(Heterocycle)”(或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)(heterocyclic)”)是指一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員為獨(dú)立選擇的雜原子的環(huán)系統(tǒng)，其完全飽和或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元但其不為芳香族，且其與分子的其余部分具有單一連接點(diǎn)。除非另外規(guī)定，否則在本發(fā)明中，雜環(huán)用作“非芳香族雜環(huán)”的同義詞。在一些情況下，術(shù)語(yǔ)可用于詞組“芳香族雜環(huán)”中且在此情況下，其是指如以下定義的“雜芳基”。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)也包括稠合、螺或橋連雜環(huán)族環(huán)系統(tǒng)。除非另外規(guī)定，否則雜環(huán)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)具有3-18個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員為獨(dú)立地選自氧、硫或氮的雜原子，且系統(tǒng)中的各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。在其它實(shí)施方案中，雜環(huán)可為具有3-7個(gè)環(huán)成員(2-6個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子)的單環(huán)或具有7-10個(gè)環(huán)成員(4-9個(gè)碳原子和1-6個(gè)雜原子)的雙環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)族環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括(但不限于)：金剛烷基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”也包括多環(huán)族環(huán)系統(tǒng)，其中雜環(huán)族環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳香族或非芳香族碳環(huán)族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)或其組合稠合，只要連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜環(huán)族環(huán)上即可。雜環(huán)族環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)以下單環(huán)：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和以下雙環(huán)：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷(benzothiolane)、苯并二噻烷(benzodithiane)和1,3-二氫-咪唑-2-酮。如本文所用，單獨(dú)或作為較大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷基氧基”、“芳氧基烷基”中)使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”(如在“芳基環(huán)”或“芳基基團(tuán)”中)是指系統(tǒng)中的至少1個(gè)環(huán)為芳香族且與分子的其余部分具有單一連接點(diǎn)的碳環(huán)族環(huán)系統(tǒng)。除非另外規(guī)定，否則芳基可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基且含有6-18個(gè)環(huán)成員。所述術(shù)語(yǔ)也包括多環(huán)族環(huán)系統(tǒng)，其中芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳香族或非芳香族碳環(huán)族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)或其組合稠合，只要連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在芳基環(huán)中即可。芳基環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)苯基、萘基、茚滿(mǎn)基(indanyl)、茚基(indenyl)、萘滿(mǎn)(tetralin)、芴基(fluorenyl)和蒽基(anthracenyl)。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指具有被亞烷基取代的芳基環(huán)的基團(tuán)，其中亞烷基的開(kāi)口端允許芳烷基與式I化合物的另一部分鍵結(jié)。亞烷基為二價(jià)直鏈或分支鏈飽和烴基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“C7-12芳烷基”意謂芳基環(huán)和所組合的亞烷基中的碳原子總數(shù)為7至12的芳烷基。“芳烷基”的實(shí)例包括(但不限于)被C1-6亞烷基取代的苯基環(huán)，例如苯甲基和苯乙基；和被C1-2亞烷基取代的萘基。單獨(dú)或作為較大部分的一部分(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”(或“雜芳香族”或“雜芳基”或“芳香族雜環(huán)”)是指系統(tǒng)中的至少1個(gè)環(huán)為芳香族且含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員且其與分子的其余部分具有單一連接點(diǎn)。除非另外規(guī)定，否則雜芳基環(huán)系統(tǒng)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)且具有總計(jì)5至14個(gè)環(huán)成員。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基系統(tǒng)中的所有環(huán)皆為芳香族環(huán)。此定義中也包括雜芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳香族或非芳香族碳環(huán)族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)或其組合稠合的雜芳基，只要連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜芳基環(huán)中即可。如本文所用的雙環(huán)6,5雜芳香族系統(tǒng)為例如6元雜芳香族環(huán)與第二5元環(huán)稠合，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在6元環(huán)上。雜芳基環(huán)包括(但不限于)以下單環(huán)：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；和以下雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并哌喃酮基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、和異喹啉基(例如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)。如本文所用，“環(huán)”(或“環(huán)狀”或“環(huán)狀部分”)涵蓋單環(huán)狀、雙環(huán)狀和三環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，包括環(huán)脂肪族、雜環(huán)、芳基或雜芳基，各自皆已在先前定義?！俺砗稀彪p環(huán)族環(huán)系統(tǒng)包含共享2個(gè)毗連環(huán)原子的2個(gè)環(huán)?！皹蜻B”雙環(huán)族環(huán)系統(tǒng)包含共享3個(gè)或4個(gè)相鄰環(huán)原子的2個(gè)環(huán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“橋”是指連接分子的2個(gè)不同部分的原子或原子鏈。通過(guò)橋連接的2個(gè)原子(通常(但并非始終)為2個(gè)叔碳原子)稱(chēng)為“橋頭”。除橋以外，2個(gè)橋頭也通過(guò)至少2個(gè)個(gè)別原子或原子鏈加以連接。橋連雙環(huán)族環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括(但不限于)金剛烷基、降冰片基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03,7]壬基。“螺”雙環(huán)族環(huán)系統(tǒng)在2個(gè)環(huán)之間僅共享1個(gè)環(huán)原子(通常為四級(jí)碳原子)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)原子”是指作為芳香族基團(tuán)、環(huán)脂肪族基團(tuán)或雜芳基環(huán)的環(huán)的一部分的原子，諸如C、N、O或S?！翱扇〈h(huán)原子”為與至少1個(gè)氫原子鍵結(jié)的環(huán)碳或氮原子。氫可任選地被適合取代基置換。因此，當(dāng)2個(gè)環(huán)稠合時(shí)，術(shù)語(yǔ)“可取代環(huán)原子”不包括所共享的環(huán)氮或碳原子。此外，當(dāng)結(jié)構(gòu)描繪環(huán)碳或氮原子已與一個(gè)或多個(gè)除氫以外的部分連接且無(wú)氫可用于取代時(shí)，“可取代環(huán)原子”不包括所述環(huán)碳或氮原子。“雜原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)或雜芳基環(huán)的可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。在一些實(shí)施方案中，2次獨(dú)立出現(xiàn)的變量可連同各變量所結(jié)合的原子一起形成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或3-8元環(huán)烷基環(huán)。在2次獨(dú)立出現(xiàn)的取代基連同各變量所結(jié)合的原子一起時(shí)形成的示例性環(huán)包括(但不限于)以下：a)2次獨(dú)立出現(xiàn)的取代基與同一原子結(jié)合且連同彼原子一起形成環(huán)，其中所述取代基的兩次出現(xiàn)連同其所結(jié)合的原子一起形成雜環(huán)基、雜芳基、碳環(huán)基或芳基環(huán)，其中基團(tuán)通過(guò)單一連接點(diǎn)與分子的其余部分連接；和b)2次獨(dú)立出現(xiàn)的取代基與不同原子結(jié)合且連同那些原子兩者一起形成雜環(huán)基、雜芳基、碳環(huán)基或芳基環(huán)，其中形成的環(huán)與分子的其余部分具有2個(gè)連接點(diǎn)。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)苯基被如式D1中的2次出現(xiàn)的R°取代時(shí)：此2次出現(xiàn)的R°連同其所結(jié)合的氧原子一起形成如式D2中的稠合6元含氧環(huán)：應(yīng)了解當(dāng)2次獨(dú)立出現(xiàn)的取代基連同各取代基結(jié)合的原子一起時(shí)，可形成多種其它環(huán)，且以上詳述的實(shí)例不欲具有限制性。在一些實(shí)施方案中，烷基或脂肪族鏈可任選地間雜有另一原子或基團(tuán)。此意味烷基或脂肪族鏈的亞甲基單元可任選地被所述其它原子或基團(tuán)置換。除非另外規(guī)定，否則可選的置換會(huì)形成化學(xué)穩(wěn)定化合物。可選的間雜可存在于鏈內(nèi)和/或在鏈的任一端；即在與分子的其余部分的連接點(diǎn)處和/或在末端。2個(gè)可選的置換也可在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要其會(huì)產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定化合物即可。除非另外規(guī)定，否則若置換或間雜存在于鏈的末端，則置換原子與末端上的H結(jié)合。舉例來(lái)說(shuō)，若-CH2CH2CH3任選地間雜有-O-，則所得化合物可為-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一實(shí)例中，若二價(jià)連接基團(tuán)-CH2CH2CH2-任選地間雜有-O-，則所得化合物可為-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。可選的置換也可完全置換鏈中的所有碳原子。舉例來(lái)說(shuō)，C3脂肪族可任選地被-N(R′)-、-C(O)-和-N(R′)置換以形成-N(R′)C(O)N(R′)-(脲)。一般來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“鄰位”是指取代基置放在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上，其中取代基與相鄰碳原子連接。一般來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“偕位”是指取代基置放在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上，其中取代基與同一碳原子連接。術(shù)語(yǔ)“末端”和“內(nèi)部”是指基團(tuán)位于取代基內(nèi)。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的不進(jìn)一步與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分鍵結(jié)的末端時(shí)，基團(tuán)為末端基團(tuán)。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基為末端使用的羧基的一個(gè)實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的中間時(shí)，基團(tuán)為內(nèi)部基團(tuán)，所述取代基的末端與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分結(jié)合。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)為內(nèi)部使用的羧基的實(shí)例。如本文所述，自取代基至多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的1個(gè)環(huán)的中心繪制的鍵(如下所示)表示取代基在多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的任何環(huán)中的任何可取代位置處進(jìn)行取代。舉例來(lái)說(shuō)，式D3表示可能在式D4中所示的任何位置中進(jìn)行取代：這也適用于與可選的環(huán)系統(tǒng)(其將用點(diǎn)線(xiàn)表示)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。舉例來(lái)說(shuō)，在式D5中，X為環(huán)A與環(huán)B兩者的可選的取代基。然而，若多環(huán)系統(tǒng)中的2個(gè)環(huán)各自具有自各環(huán)的中心繪制的不同取代基，則除非另外規(guī)定，否則各取代基僅表示在其所連接的環(huán)上進(jìn)行取代。舉例來(lái)說(shuō)，在式D6中，Y僅為環(huán)A的可選的取代基，且X僅為環(huán)B的可選的取代基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷硫基”是指如先前定義的烷基與分子或另一鏈或環(huán)通過(guò)氧(“烷氧基”，即-O-烷基)或硫(“烷硫基”，即-S-烷基)原子連接。術(shù)語(yǔ)Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族”和Cn-m“烷氧基烷氧基”意謂任選地可被一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基，其中組合的烷基與烷氧基、烯基與烷氧基、脂肪族與烷氧基、或烷氧基與烷氧基的組合總碳數(shù)任選地可介于值n與m之間。舉例來(lái)說(shuō)，C4-6烷氧基烷基具有分配于烷基與烷氧基部分之間的總計(jì)4-6個(gè)碳；例如其可為-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。當(dāng)先前段落中所述的部分任選地被取代時(shí)，其可在氧或硫的任一側(cè)上的部分中的任一者或兩者中被取代。舉例來(lái)說(shuō)，任選地被取代的C4烷氧基烷基可為例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可為例如-CH＝CHOCH2CH2CH3或-CH＝CHCH2OCH2CH3。術(shù)語(yǔ)芳氧基、芳硫基、苯甲氧基或苯甲硫基是指芳基或苯甲基與分子或另一鏈或環(huán)通過(guò)氧(“芳氧基”、苯甲氧基，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子連接。另外，術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”、“苯甲氧基烷基”、“芳氧基烯基”和“芳氧基脂肪族”意謂任選地可被任選地一個(gè)或多個(gè)芳氧基或苯甲氧基取代的烷基、烯基或脂肪族。在此情況下，各芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子數(shù)將單獨(dú)指示。因此，5-6元芳氧基(C1-4烷基)為通過(guò)氧原子與C1-4烷基鏈連接的5-6元芳基環(huán)，所述C1-4烷基鏈又通過(guò)所述C1-4烷基鏈的末端碳原子與分子的其余部分連接。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”意謂F、Cl、Br或I。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂肪族”和“鹵代烷氧基”意謂任選地可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來(lái)說(shuō)，C1-3鹵代烷基可為-CFHCH2CHF2且C1-2鹵代烷氧基可為-OC(Br)HCHF2。此術(shù)語(yǔ)包括全氟化烷基，諸如-CF3和-CF2CF3。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“氰基”是指-CN或-C≡N。術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”和“氰基烷氧基”意謂任選地可被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來(lái)說(shuō)，C1-3氰基烷基可為-C(CN)2CH2CH3且C1-2氰基烯基可為＝CHC(CN)H2。如本文所用，“氨基”是指-NH2。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”和“氨基烷氧基”意謂任選地可被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來(lái)說(shuō)，C1-3氨基烷基可為-CH(NH2)CH2CH2NH2且C1-2氨基烷氧基可為-OCH2CH2NH2。術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH。術(shù)語(yǔ)“羥烷基”、“羥烯基”、“羥脂肪族”和“羥烷氧基”意謂任選地可被一個(gè)或多個(gè)-OH基團(tuán)取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例來(lái)說(shuō)，C1-3羥烷基可為-CH2(CH2OH)CH3且C4羥烷氧基可為-OCH2C(CH3)(OH)CH3。如本文所用，單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合使用的“羰基”是指-C(O)-或-C(O)H。舉例來(lái)說(shuō)，如本文所用，“烷氧基羰基”是指諸如-C(O)O(烷基)等基團(tuán)。如本文所用，“氧代”是指＝O，其中氧代通常(但并非始終)與碳原子連接(例如其也可與硫原子連接)。脂肪族鏈可任選地間雜有羰基或可任選地被氧代取代，且兩種表述均指同一物：例如-CH2-C(O)-CH3。如本文所用，在樹(shù)脂化學(xué)(例如使用固體樹(shù)脂或可溶性樹(shù)脂或珠粒)的情形下，術(shù)語(yǔ)“連接基團(tuán)”是指將化合物與固體支撐物或可溶性支撐物連接的雙官能化學(xué)部分。在所有其它情況下，如本文所用的“連接基團(tuán)”是指2個(gè)自由價(jià)(freevalence)處于不同原子(例如碳或雜原子)上或處于同一原子上但可被2個(gè)不同取代基取代的二價(jià)基團(tuán)。舉例來(lái)說(shuō)，亞甲基可為C1烷基連接基團(tuán)(-CH2-)，其可被2個(gè)各自針對(duì)各自由價(jià)的不同基團(tuán)取代(例如如在Ph-CH2-Ph中，其中亞甲基充當(dāng)2個(gè)苯基環(huán)之間的連接基團(tuán))。亞乙基可為C2烷基連接基團(tuán)(-CH2CH2-)，其中2個(gè)自由價(jià)處于不同原子上。當(dāng)置放于鏈的內(nèi)部位置時(shí)，酰胺基例如可充當(dāng)連接基團(tuán)(例如-CONH-)。連接基團(tuán)可為脂肪族鏈間雜有某些官能團(tuán)或所述官能團(tuán)置換所述鏈上的亞甲基單元的結(jié)果。舉例來(lái)說(shuō)，連接基團(tuán)可為C1-6脂肪族鏈，其中至多2個(gè)亞甲基單元被-C(O)-或-NH-取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定義相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基團(tuán)的一種替代性方式為任選地間雜有至多2個(gè)-C(O)-或-NH-部分的C3烷基鏈。環(huán)狀基團(tuán)也可形成連接基團(tuán)：例如1,6-環(huán)己烷二基可為2個(gè)R基團(tuán)之間的連接基團(tuán)，如在中。連接基團(tuán)可另外任選地在任何部分或位置中被取代。兩個(gè)自由價(jià)均處于同一原子中且與同一取代基連接的R-CH＝或R2C＝類(lèi)型的二價(jià)基團(tuán)也是可能的。在此情況下，其將用其IUPAC接受名稱(chēng)表示。例如亞烷基(諸如亞甲基(＝CH2)或亞乙基(＝CH-CH3))將不由本發(fā)明中的連接基團(tuán)定義涵蓋。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指用于臨時(shí)封端多官能化合物中的一個(gè)或多個(gè)所要反應(yīng)性位點(diǎn)的試劑。在某些實(shí)施方案中，保護(hù)基具有一個(gè)或多個(gè)或優(yōu)選所有以下特征：a)以良好產(chǎn)率選擇性反應(yīng)以產(chǎn)生對(duì)發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)其它反應(yīng)性位點(diǎn)處的反應(yīng)穩(wěn)定的受保護(hù)底物；和b)可由不攻擊再生的官能團(tuán)的試劑以良好產(chǎn)率選擇性移除。示例性保護(hù)基詳述于Greene,T.W.等，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999中，其全部?jī)?nèi)容據(jù)此以引用的方式并入本文。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基”是指用于臨時(shí)封端多官能化合物中的一個(gè)或多個(gè)所要氮反應(yīng)性位點(diǎn)的試劑。優(yōu)選氮保護(hù)基也具有以上例示的特征，且某些示例性氮保護(hù)基詳述于Greene,T.W.,Wuts,P.G,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999中的第7章中，所述書(shū)刊的全部?jī)?nèi)容據(jù)此以引用的方式并入本文。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“可置換部分”或“離去基”是指與如本文定義的脂肪族或芳香族基團(tuán)締合且易受通過(guò)親核試劑進(jìn)行親核攻擊而置換的基團(tuán)。如本文所用，“酰胺偶合劑”或“酰胺偶合試劑”意謂與羧基部分的羥基部分反應(yīng)由此致使其易受親核攻擊的化合物。示例性酰胺偶合劑包括DIC(二異丙基碳化二亞胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺)、DCC(二環(huán)已基碳化二亞胺)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻)、pyBOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻)等。化合物實(shí)施方案本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)B為苯基或在環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；各JB獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各RB獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各R3獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N、C-JD或C-H；o為選自0至3的整數(shù)；各JD獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述6至10元芳基環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各RD獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至6元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rf獨(dú)立地選自C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或者，與JD的同一氮原子連接的2個(gè)RD連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或或者，與JD的碳、氧或硫原子連接的1個(gè)RD和與同一JD的氮原子連接的1個(gè)Rd連同那個(gè)同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各R5獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-OCOR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R6獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R5的同一氮原子連接的2個(gè)R6連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或或者，與R5的氮原子連接的1個(gè)R6和與同一R5的碳或硫原子連接的1個(gè)R6連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；且其中所述5至7元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；RC選自-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有介于1個(gè)與4個(gè)之間的選自N、O或S的雜原子；其中所述單環(huán)5或6元雜環(huán)族環(huán)不為1,3,5-三嗪基環(huán)，且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代；各JC獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)和各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)C原子連接的2個(gè)JC基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；各RH獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與JC的同一氮原子連接的2個(gè)RH連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或各R7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R7的同一氮原子連接的2個(gè)R8連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，條件為當(dāng)環(huán)B為未取代的苯基且環(huán)D為未取代的嘧啶基(X為N且o為0)時(shí)，RC不為甲基或乙基。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)B為苯基或在環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；各JB獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各RB獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各R3獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N、C-JD或C-H；o為選自0至3的整數(shù)；各JD獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述6至10元芳基環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各RD獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至6元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rf獨(dú)立地選自C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或者，與JD的同一氮原子連接的2個(gè)RD連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或或者，與JD的碳、氧或硫原子連接的1個(gè)RD和與同一JD的氮原子連接的1個(gè)Rd連同那個(gè)同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各R5獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R6獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R5的同一氮原子連接的2個(gè)R6連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或或者，與R5的氮原子連接的1個(gè)R6和與同一R5的碳或硫原子連接的1個(gè)R6連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；且其中所述5至7元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)或氧代；RC選自-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有介于1個(gè)與4個(gè)之間的選自N、O或S的雜原子；其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代；各JC獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2,、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)和各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)C原子連接的2個(gè)JC基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；各RH獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與JC的同一氮原子連接的2個(gè)RH連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或各R7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R7的同一氮原子連接的2個(gè)R8連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，條件為當(dāng)環(huán)B為未取代的苯基且環(huán)D為未取代的嘧啶基(X為N且o為0)時(shí)，RC不為甲基或乙基。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)B為苯基或在環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；各JB獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各RB獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各R3獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N、C-JD或C-H；o為選自0至3的整數(shù)；各JD獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述6至10元芳基環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各RD獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至6元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rf獨(dú)立地選自C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或者，與JD的同一氮原子連接的2個(gè)RD連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或或者，與JD的碳、氧或硫原子連接的1個(gè)RD和與同一JD的氮原子連接的1個(gè)Rd連同那個(gè)同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各R5獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R6獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R5的同一氮原子連接的2個(gè)R6連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或或者，與R5的氮原子連接的1個(gè)R6和與同一R5的碳或硫原子連接的1個(gè)R6連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；且其中所述5至7元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)或氧代；RC選自-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有介于1個(gè)與4個(gè)之間的選自N、O或S的雜原子；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)不為1,3,5-三嗪基環(huán)；且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代；各JC獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)和各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)C原子連接的2個(gè)JC基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；各RH獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與JC的同一氮原子連接的2個(gè)RH連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或各R7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R7的同一氮原子連接的2個(gè)R8連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，條件為當(dāng)環(huán)B為未取代的苯基且環(huán)D為未取代的嘧啶基(X為N且o為0)時(shí)，RC不為甲基或乙基。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：環(huán)B為苯基或在環(huán)中含有1或2個(gè)氮原子的6元雜芳基環(huán)；n為選自0至3的整數(shù)；各JB獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族基團(tuán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各RB獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R3取代；各R3獨(dú)立地選自鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；X選自N、C-JD或C-H；o為選自0至3的整數(shù)；各JD獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、6至10元芳基環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)或5至10元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述6至10元芳基環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至10元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各RD獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5至6元雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各Rf獨(dú)立地選自C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、4至8元雜環(huán)族環(huán)、苯基或5至6元雜芳基環(huán)；其中各所述雜環(huán)族環(huán)和各所述雜芳基環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)、各所述苯基和各所述5至6元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或者，與JD的同一氮原子連接的2個(gè)RD連同JD的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；或或者，與JD的碳、氧或硫原子連接的1個(gè)RD和與同一JD的氮原子連接的1個(gè)Rd連同那個(gè)同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R5取代；各R5獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、C1-4鹵代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R6獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R5的同一氮原子連接的2個(gè)R6連同R5的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或或者，與R5的氮原子連接的1個(gè)R6和與同一R5的碳或硫原子連接的1個(gè)R6連同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5至7元雜環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；且其中所述5至7元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)、氧代或苯基；其中所述苯基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4鹵代烷基)；RC選自-CN、C1-6烷基或環(huán)C；環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)、所述雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或所述單環(huán)4至10元雜環(huán)含有介于1個(gè)與4個(gè)之間的選自N、O或S的雜原子；其中所述單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)不為1,3,5-三嗪基環(huán)；且其中所述苯基、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、雙環(huán)8至10元雜芳基環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代；各JC獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)和各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與2個(gè)鄰位環(huán)C原子連接的2個(gè)JC基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)C原子一起形成5至7元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)C；其中所述5至7元雜環(huán)含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子；各RH獨(dú)立地選自氫、C1-6脂肪族、C3-8環(huán)脂肪族環(huán)或4至8元雜環(huán)族環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)含有介于1個(gè)與3個(gè)之間的獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8環(huán)脂肪族環(huán)、各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或者，與JC的同一氮原子連接的2個(gè)RH連同JC的所述氮原子一起形成4至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子，且其中各所述4至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)R7取代；或各R7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基環(huán)、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；各R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C3-8環(huán)烷基環(huán)；其中各所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵素取代；或者，與R7的同一氮原子連接的2個(gè)R8連同R7的所述氮原子一起形成5至8元雜環(huán)族環(huán)或5元雜芳基環(huán)；其中各所述5至8元雜環(huán)族環(huán)和各所述5元雜芳基環(huán)任選地含有至多2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的額外雜原子；RA選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，條件為當(dāng)環(huán)B為未取代的苯基且環(huán)D為未取代的嘧啶基(X為N且o為0)時(shí)，RC不為甲基或乙基。在式I的一些實(shí)施方案中，環(huán)B為苯基。在一些實(shí)施方案中，所述苯基環(huán)未取代且n＝0。在其它實(shí)施方案中，環(huán)B為取代的苯基，且n為在1與3之間選擇的整數(shù)。在環(huán)B為取代的苯基的式I的一些實(shí)施方案中，各JB獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族或-ORB。在一些實(shí)施方案中，各JB獨(dú)立地選自鹵素原子。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)JB獨(dú)立地選自鹵素原子時(shí)，各JB可獨(dú)立地選自氟代或氯代，或各JB為氟代。在其它實(shí)施方案中，各JB獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在一些實(shí)施方案中，各JB為甲基或乙基。在其它實(shí)施方案中，各JB為甲基。在環(huán)B為取代的苯基的式I的其它實(shí)施方案中，各JB獨(dú)立地選自-ORB；其中各RB為氫或C1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，各RB為甲基、乙基、丙基或異丙基。在環(huán)B為取代的苯基的一些以上實(shí)施方案中，n為1或2且各JB獨(dú)立地選自氟代、氯代、甲基或甲氧基。在式I的其它實(shí)施方案中，環(huán)B為6元雜芳基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，n＝0且6元雜芳基環(huán)未取代。在其它實(shí)施方案中，環(huán)B為取代的吡啶基環(huán)且n為在1與3之間選擇的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)B為取代的嘧啶基環(huán)且n在1與3之間加以選擇。在環(huán)B為取代的吡啶或嘧啶的一些以上實(shí)施方案中，n為1或2且各JB獨(dú)立地選自氟代、氯代、甲基或甲氧基。在式I的一些實(shí)施方案中，至少1個(gè)JB在環(huán)B與吡唑基環(huán)之間的亞甲基連接基團(tuán)的連接點(diǎn)的鄰位。在一些實(shí)施方案中，所述鄰位JB獨(dú)立地選自鹵素原子。在其它實(shí)施方案中，所述鄰位JB選自氟代或氯代。在其它實(shí)施方案中，所述鄰位JB為氟代。在式I的一些實(shí)施方案中，環(huán)D中的X為C-JD或C-H。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D中的X為N。在式I的一些實(shí)施方案中，環(huán)D未取代且o為0。在式I的其它實(shí)施方案中，o為選自1至3的整數(shù)。在環(huán)D被取代的式I的那些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任選地被取代的C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素原子。在其它實(shí)施方案中，各JD選自氯代或氟代。在一些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各JD為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式I的其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自C1-4烷基或氫且各RD獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。在其它實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自氫或甲基且各RD獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在環(huán)D被取代的一些以上實(shí)施方案中，o為1。在其它實(shí)施方案中，o為2。在其它實(shí)施方案中，o為3。在環(huán)D被取代的式I的一些實(shí)施方案中，o為1、2或3且各JD獨(dú)立地選自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在式I的一些實(shí)施方案中，RC為-CN。在式I的其它實(shí)施方案中，RC為C1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，RC選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在式I的其它實(shí)施方案中，RC為環(huán)C。在式的一些實(shí)施方案中，RC為苯基環(huán)、單環(huán)5至/或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多6個(gè)JC取代。在式I的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至6元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代。在式I的一些實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代的單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式I的其它實(shí)施方案中，RC為作為被1至3個(gè)JC取代的4元環(huán)脂肪族環(huán)、被1至4個(gè)JC取代的5元環(huán)脂肪族環(huán)或被1至5個(gè)JC取代的6元環(huán)脂肪族環(huán)的環(huán)C；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素或C1-6脂肪族。在式I的其它實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基且其未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，各JC獨(dú)立地選自鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至2個(gè)JC取代的苯基且各JC選自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。在式I的其它實(shí)施方案中，RC為5至6元雜芳基環(huán)且任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代。在一些實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代。在一些這些實(shí)施方案中，5至6元雜芳基環(huán)可選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任選地被至多2個(gè)JC取代。在式I的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為5至6元雜芳基環(huán)且其被1至5個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至3個(gè)JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在其它實(shí)施方案中，所述C1-6脂肪族選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自鹵素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為5-6元雜芳基且其被1或2個(gè)JC取代；其中各JC選自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。在式I的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為雙環(huán)7至10元雜芳基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式II表示：在式II的一些實(shí)施方案中，環(huán)D中的X為C-H。在其它實(shí)施方案中，環(huán)D中的X為N。在式II的一些實(shí)施方案中，環(huán)D未取代且o為0。在式II的其它實(shí)施方案中，o為1至3的整數(shù)。在環(huán)D被取代的式II的那些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任選地被取代的C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素原子。在其它實(shí)施方案中，各JD選自氯代或氟代。在一些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各JD為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式II的其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自C1-4烷基或氫且各RD獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。在其它實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自氫或甲基且各RD獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在環(huán)D被取代的一些以上實(shí)施方案中，o為1。在其它實(shí)施方案中，o為2。在其它實(shí)施方案中，o為3。在環(huán)D被取代的式II的一些實(shí)施方案中，o為1、2或3且各JD獨(dú)立地選自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在式II的一些實(shí)施方案中，RC為-CN。在式II的其它實(shí)施方案中，RC為C1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，RC選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在式II的其它實(shí)施方案中，RC為環(huán)C。在RC為苯基環(huán)、單環(huán)5至/或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)的式II的一些實(shí)施方案中，所述環(huán)各自任選地且獨(dú)立地被至多6個(gè)JC取代。在式II的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至6元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代。在式II的一些實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代的單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式II的其它實(shí)施方案中，RC為作為被1至3個(gè)JC取代的4元環(huán)脂肪族環(huán)、被1至4個(gè)JC取代的5元環(huán)脂肪族環(huán)或被1至5個(gè)JC取代的6元環(huán)脂肪族環(huán)的環(huán)C；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素或C1-6脂肪族。在式II的其它實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基且其未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，各JC獨(dú)立地選自鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至2個(gè)JC取代的苯基且各JC選自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。在式II的其它實(shí)施方案中，RC為5至6元雜芳基環(huán)且任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代。在一些實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代。在一些這些實(shí)施方案中，5至6元雜芳基環(huán)可選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任選地被至多2個(gè)JC取代。在式II的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為5至6元雜芳基環(huán)且其被1至5個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至3個(gè)JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在其它實(shí)施方案中，所述C1-6脂肪族選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自鹵素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為5-6元雜芳基且其被1或2個(gè)JC取代；其中各JC選自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。在式II的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為雙環(huán)7至10元雜芳基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式III或式IV表示：在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，o為0且JD不存在。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，o為1至3的整數(shù)。在環(huán)D被取代的式III和式IV的那些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任選地被取代的C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素原子。在其它實(shí)施方案中，各JD選自氯代或氟代。在一些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各JD為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自C1-4烷基或氫且各RD獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。在其它實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自氫或甲基且各RD獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在環(huán)D被取代的一些以上實(shí)施方案中，o為1。在其它實(shí)施方案中，o為2或3。在環(huán)D被取代的式III和式IV的一些實(shí)施方案中，o為1、2或3且各JD獨(dú)立地選自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，RC為-CN。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為C1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，RC選自甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為環(huán)C。在RC為苯基環(huán)、單環(huán)5至/或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)的式III和式IV的一些實(shí)施方案中，所述環(huán)各自任選地且獨(dú)立地被至多6個(gè)JC取代。在式II的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至6元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)JC取代。在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代的單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為作為被1至3個(gè)JC取代的4元環(huán)脂肪族環(huán)、被1至4個(gè)JC取代的5元環(huán)脂肪族環(huán)或被1至5個(gè)JC取代的6元環(huán)脂肪族環(huán)的環(huán)C；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素或C1-6脂肪族。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基且其未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，各JC獨(dú)立地選自鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至2個(gè)JC取代的苯基且各JC選自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為5至6元雜芳基環(huán)且任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代。在一些實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至3個(gè)JC取代。在一些這些實(shí)施方案中，5至6元雜芳基環(huán)可選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在式III和式IV的其它實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代的噁唑基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任選地被至多2個(gè)JC取代。在式IV的其它實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多5個(gè)JC取代的噁唑基。在這些實(shí)施方案中，JD可為-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2。在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為5至6元雜芳基環(huán)且其被1至5個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至3個(gè)JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在其它實(shí)施方案中，所述C1-6脂肪族選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自鹵素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為5-6元雜芳基且其被1或2個(gè)JC取代；其中各JC選自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為雙環(huán)7至10元雜芳基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。在式III和式IV的一些實(shí)施方案中，JD為-N(Rd)C(O)ORD或-N(RD)2，或與2個(gè)鄰位環(huán)D原子連接的2個(gè)JD基團(tuán)連同所述2個(gè)鄰位環(huán)D原子一起形成含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的5元雜環(huán)，從而產(chǎn)生稠合環(huán)D，其中所述5元雜環(huán)任選地且獨(dú)立地被至多3個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4鹵代烷基)或氧代。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式VA-VF中的一者表示：其中圓圈環(huán)繞字母C的符號(hào)表示環(huán)C且其中R10為C1-4烷基且環(huán)C為苯基、吡啶、硫代呋喃基、呋喃基、噻唑基、4-6元環(huán)脂肪族環(huán)或4-6元雜環(huán)族環(huán)。在式VA至VF的一些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任選地被取代的C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自鹵素原子。在其它實(shí)施方案中，各JD選自氯代或氟代。在一些實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自C1-6脂肪族或C3-8環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，各JD選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各JD為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式VA-VF的其它實(shí)施方案中，各JD獨(dú)立地選自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。在一些實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自C1-4烷基或氫且各RD獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。在其它實(shí)施方案中，各Rd獨(dú)立地選自氫或甲基且各RD獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。在環(huán)D被取代的一些以上實(shí)施方案中，o為1。在其它實(shí)施方案中，o為2。在其它實(shí)施方案中，o為3。在式VA-VF的一些實(shí)施方案中，o為1、2或3且各JD獨(dú)立地選自甲基、氟代、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2或-N(Rd)SO2RD；其中各Rd和各RD獨(dú)立地選自氫或甲基。對(duì)于式VC和VF的化合物，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5至/或6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至10元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至10元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代。在式VC和VF的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基環(huán)、單環(huán)5至6元雜芳基環(huán)、單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)或單環(huán)4至6元雜環(huán)；其各自任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代。在式VC和式VF的一些實(shí)施方案中，RC為任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代的單環(huán)3至6元環(huán)脂肪族環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式VC和式VF的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被0至2個(gè)JC取代的4元環(huán)脂肪族環(huán)、被0至2個(gè)JC取代的5元環(huán)脂肪族環(huán)或被0至2個(gè)JC取代的6元環(huán)脂肪族環(huán)；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素或C1-6脂肪族。在式VC和式VF的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)C為苯基且其未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1至2個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2、-CN或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，各JC獨(dú)立地選自鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被1至2個(gè)JC取代的苯基且各JC選自氟代、氯代、甲基、-CN或-OCH3。在式VC和式VF的其它實(shí)施方案中，環(huán)C為5至6元雜芳基環(huán)且任選地且獨(dú)立地被至多2個(gè)JC取代。在一些實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)未取代。在其它實(shí)施方案中，其被1或2個(gè)JC取代。在一些這些實(shí)施方案中，5至6元雜芳基環(huán)可選自噻吩基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、三唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪-3-基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)C選自噻吩基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基或吡啶基。在其它實(shí)施方案中，所述5至6元雜芳基環(huán)選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基；且任選地被至多2個(gè)JC取代。在式VC和式VF的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為5至6元雜芳基環(huán)且其被0至2個(gè)JC取代；其中各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-CN、-NH2或-O(C1-6脂肪族)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為被0至2個(gè)JC取代的噻吩基或吡啶基且各JC獨(dú)立地選自鹵素、C1-6脂肪族、-NH2或-O(C1-4烷基)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1至3個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自C1-6脂肪族。在其它實(shí)施方案中，所述C1-6脂肪族選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C被1或2個(gè)JC取代且各JC獨(dú)立地選自鹵素原子、-NH2、甲基或-OCH3。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為5-6元雜芳基且其被1或2個(gè)JC取代；其中各JC選自氟代、氯代、溴代、甲基、-CN、-NH2或-OCH3。在式VC和式VF的一些實(shí)施方案中，環(huán)C為雙環(huán)7至10元雜芳基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基或吲哚基。在其它實(shí)施方案中，環(huán)C為苯并呋喃-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或苯并噻吩基。本發(fā)明化合物在本文中是通過(guò)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱(chēng)加以定義。當(dāng)化合物通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名稱(chēng)兩者表示，且化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名稱(chēng)沖突時(shí)，由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定化合物身份。在一些實(shí)施方案中，式I化合物選自列于本文表1A、1B、1C和1D中的那些化合物。表1A表1B表1C表1D制備化合物的方法式I化合物可根據(jù)以下描繪和描述的流程和實(shí)例加以制備。除非另外規(guī)定，否則起始物質(zhì)和各種中間體可自商業(yè)來(lái)源獲得、自市售化合物制備或使用熟知合成方法制備。本發(fā)明的另一方面為一種制備如本文公開(kāi)的式I化合物的方法。以下描述本發(fā)明化合物的一般性合成程序。合成流程作為實(shí)例加以呈現(xiàn)且無(wú)論如何皆不限制本發(fā)明的范圍。I.一般性程序A步驟1：二酮烯醇化物形成：向酮A于THF中的冷卻溶液中添加LiHMDS(例如1.05-1.1當(dāng)量，1.0M于甲苯中)。使反應(yīng)物升溫至室溫，接著加入酯B(1.0當(dāng)量)。此時(shí)，冷卻反應(yīng)物且在彼溫度下攪拌直至判斷完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦反應(yīng)完成(反應(yīng)時(shí)間通常為1-3小時(shí))，即使用過(guò)量乙醚使產(chǎn)物二酮烯醇化物C沉淀，且接著過(guò)濾并干燥。此固體可不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即用于步驟2，即環(huán)化步驟中。步驟2：吡唑形成：將二酮烯醇化物C用甲醇稀釋且連續(xù)加入AcOH(例如1-3當(dāng)量)和水合肼(例如1.0當(dāng)量)。加熱反應(yīng)混合物且攪拌直至環(huán)化視為完成(例如通過(guò)LC/MS分析)。一旦完成(反應(yīng)時(shí)間通常小于10分鐘)，即濃縮反應(yīng)混合物且所得吡唑D可不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即用于步驟3，即烷基化步驟中。在一些情況下，在冷卻后，吡唑D會(huì)自溶液析出且通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集并干燥。在一些情況下，吡唑通過(guò)使用EtOAc于己烷中的適當(dāng)梯度進(jìn)行SiO2色譜加以純化。步驟3：烷基化：將吡唑D溶解于DME中且連續(xù)加入叔丁醇鉀(或替代性堿)和適當(dāng)取代的苯甲基溴化物(例如1-3當(dāng)量)。此時(shí)，加熱反應(yīng)物至回流(或當(dāng)使用密閉小瓶作為反應(yīng)容器時(shí)，加熱至回流溫度以上)且可通過(guò)LC/MS分析加以監(jiān)測(cè)。一旦完成，即使反應(yīng)溶液冷卻且濾出固體。接著濃縮濾液且所得粗油狀物可使用以適當(dāng)溶劑梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)進(jìn)行的SiO2色譜加以純化得到化合物E。烷基化產(chǎn)生兩種區(qū)位異構(gòu)體，其可易于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)色譜方法加以分離。II.一般性程序B步驟1：伯酰胺形成：混合乙酯F(若其是根據(jù)一般性程序A制備，則此與E相同)與過(guò)量氨于甲醇中的溶液(例如7.0N于甲醇中)且添加NaCN(例如0.25mol％)作為催化劑。接著加熱反應(yīng)混合物且攪拌直至反應(yīng)完成(例如基于LC/MS或TLC分析)。一旦視為完成，即濃縮反應(yīng)混合物且所得物質(zhì)用DCM稀釋并濾出。濃縮濾液得到通常以白色泡沫形式獲得的酰胺G。步驟2：腈形成：將酰胺G溶解于吡啶中(例如0.25M)且冷卻(例如至0℃)。接著添加三氟乙酸酐。一旦反應(yīng)完成(例如如通過(guò)LC/MS或TLC所監(jiān)測(cè))，反應(yīng)混合物即用DCM稀釋且用水洗滌。水性部分用DCM反萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾且在真空下濃縮。粗油狀物使用色譜(諸如SiO2色譜)和適當(dāng)溶劑梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以純化得到通常以白色泡沫形式獲得的腈H。步驟3：碳酰亞胺酰胺形成：添加腈H至甲醇鈉于甲醇中的溶液(例如95wt％于甲醇中)中且加熱(例如在35℃下)反應(yīng)混合物并攪拌例如3-24小時(shí)。接著添加乙酸和氯化銨且在回流下攪拌混合物例如12-16小時(shí)。此時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，且剩余粗物質(zhì)用EtOAc稀釋且例如通過(guò)添加飽和碳酸鈉溶液加以堿化。使異質(zhì)反應(yīng)混合物分離成兩層。水性部分接著用DCM萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗碳酰亞胺酰胺I用于步驟4，即環(huán)化反應(yīng)中得到目標(biāo)嘧啶。步驟4：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺I溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入乙烯基腈K。在回流下加熱反應(yīng)混合物直至完成>90％，例如如通過(guò)LC/MS分析所確定。接著濃縮反應(yīng)混合物，添加DCM，且混合物用水萃取。水性部分接著用DCM萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)制備型HPLC加以純化得到呈固體或液體狀的嘧啶J，如以下所示。III.一般性程序C-I步驟1：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺X1溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2當(dāng)量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1當(dāng)量)，且接著封蓋反應(yīng)容器并在110℃下加熱直至通過(guò)LC/MS分析指示完成>90％。反應(yīng)混合物接著用DCM稀釋且用NH4Cl(濃水溶液)萃取。水性部分接著用DCM再萃取兩次。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗固體通過(guò)沉淀或使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X2。步驟2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50當(dāng)量)。接著將反應(yīng)混合物加熱至回流且攪拌14-48小時(shí)，或直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。接著直接濃縮反應(yīng)物且粗物質(zhì)通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X3。步驟3：?；簩⑷被奏3溶解于吡啶中且冷卻至0℃，此時(shí)添加?；噭?酰氯、氯甲酸酯等，1.0當(dāng)量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物直至通過(guò)LC/MS分析判斷完成(通常<2小時(shí))。粗反應(yīng)物接著用DCM稀釋且用水(2×)洗滌。接著干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮。粗物質(zhì)接著通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X4。步驟4：烷基化：將嘧啶X4溶解于溶劑(最通常為DMF)中且冷卻至0℃。依次添加堿(通常為氫化鈉)(1.2當(dāng)量)和親電子試劑(分子內(nèi)變異體不需要外源性親電子試劑)且通過(guò)LC/MS分析密切監(jiān)測(cè)所得反應(yīng)物。一旦完成，反應(yīng)物即用水淬滅且用DCM(3×)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)正相色譜和甲醇/DCM梯度加以純化得到所要嘧啶X5。IV.一般性程序C-II步驟1：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺X1(根據(jù)一般性程序B制備)溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2當(dāng)量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1當(dāng)量)，且接著封蓋反應(yīng)容器并在110℃下加熱直至通過(guò)LC/MS分析指示完成>90％。反應(yīng)混合物接著用DCM稀釋且用NH4Cl(濃水溶液)萃取。水性部分接著用DCM再萃取兩次。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗固體通過(guò)沉淀或使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X2。步驟2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50當(dāng)量)。接著加熱反應(yīng)混合物至回流且攪拌14-48小時(shí)，或直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。接著直接濃縮反應(yīng)物且粗物質(zhì)通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X3。步驟2的替代性程序：向嘧啶X2于DMF中的溶液中添加氫氧化鈉(3當(dāng)量，2.0N溶液)和連二亞硫酸鈉(5當(dāng)量)。反應(yīng)容器(通常為閃爍瓶)接著移至設(shè)定在150℃下的熱板上直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)物接著用DCM稀釋且過(guò)濾。濃縮濾液且所得粗物質(zhì)通過(guò)使用0-40％DCM/MeOH梯度進(jìn)行的快速色譜(SiO2)加以純化得到所要X3。步驟3：?；簩⑷被奏3溶解于吡啶中且冷卻至0℃，此時(shí)添加?；噭?酰氯、氯甲酸酯等，1.0當(dāng)量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物直至通過(guò)LC/MS分析判斷完成(通常<2小時(shí))。粗反應(yīng)物接著用DCM稀釋且用水(2×)洗滌。接著干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮。粗物質(zhì)接著通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X4。步驟4：烷基化：將嘧啶X4溶解于溶劑(最通常為DMF)中且冷卻至0℃。依次添加堿(通常為氫化鈉)(1.2當(dāng)量)和親電子試劑(分子內(nèi)變異體不需要外源性親電子試劑)且通過(guò)LC/MS分析密切監(jiān)測(cè)所得反應(yīng)物。一旦完成，反應(yīng)物即用水淬滅且用DCM(3次)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)正相色譜和甲醇/DCM梯度加以純化得到所要嘧啶X5。V.一般性程序D向吡唑M于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)或N-碘代丁二酰亞胺(NIS)(1.5當(dāng)量)。在23℃(對(duì)于NBS和NCS來(lái)說(shuō))或100℃(對(duì)于NIS來(lái)說(shuō))下攪拌溶液3-17小時(shí)直至如通過(guò)LC/MS分析確定完成。在用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋之后，分離各層且水層用乙酸乙酯(兩次)萃取。合并有機(jī)物，用水(兩次)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。粗殘余物通過(guò)硅膠管柱色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到所要產(chǎn)物N。V.一般性程序E使5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶、碘化銅(I)(3.0當(dāng)量)和甲烷亞磺酸鈉(3.0當(dāng)量)于DMSO中的懸浮液升溫至130℃且在彼溫度下攪拌直至完成(通過(guò)LC/MS分析)。一旦完成(反應(yīng)時(shí)間通常為3-6小時(shí))，即冷卻反應(yīng)溶液至室溫并添加飽和NH4Cl和NaHCO3(2:1比率)溶液。攪拌所得混合物1小時(shí)且接著用EtOAc萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜和適當(dāng)梯度(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈白色固體狀的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(甲磺?；?吡啶(61％產(chǎn)率)。VI.一般性程序F步驟1：伯酰胺形成：酯D1中加入過(guò)量的氨的甲醇溶液(7.0N，通常大于10當(dāng)量)和NaCN(0.10-0.25mol％)。反應(yīng)混合物(于密閉小瓶或帕爾(Parr)反應(yīng)器中，視量而定)接著移至設(shè)定在110-125℃下的加熱套或油浴中且攪拌直至反應(yīng)完成。此時(shí)，直接濃縮反應(yīng)混合物且所得物質(zhì)用DCM稀釋并過(guò)濾。再次濃縮濾液得到酰胺D2，其通常不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行腈形成步驟。步驟2：腈形成：向酰胺D2于吡啶中的冷卻(0℃)溶液(0.25M)中添加三氟乙酸酐(2當(dāng)量，發(fā)煙)。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)(或直至完成)，此時(shí)，其用DCM稀釋且用氯化銨(飽和水溶液)萃取。水性部分接著再用DCM反萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物接著使用色譜(SiO2)和適當(dāng)梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以純化得到腈D3。步驟3：碳酰亞胺酰胺形成：添加腈D3(1當(dāng)量)至甲醇鈉于甲醇中的溶液(3當(dāng)量)中。加熱(通常約65℃)反應(yīng)混合物且攪拌2-4小時(shí)。此時(shí)，添加乙酸(1當(dāng)量)和氯化銨(5當(dāng)量)且使反應(yīng)回流直至完成。一旦完成，反應(yīng)混合物即進(jìn)行濃縮，用碳酸鈉(飽和水溶液)堿化，且用EtOAc(3×)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗碳酰亞胺酰胺D4不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。步驟4：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺D4溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入適當(dāng)乙烯基腈(在一些情況下，添加1當(dāng)量DBU以促進(jìn)環(huán)化)。在高溫(通常為110℃，但視溶劑而定)下加熱反應(yīng)混合物直至轉(zhuǎn)化完成。一旦完成，即以多種方式分離所要化合物：(1)濃縮，接著自乙醚沉淀；(2)用DCM稀釋?zhuān)盟礈?，接著用逆相HPLC或SiO2色譜純化濃縮的有機(jī)部分；或(3)直接自反應(yīng)混合物濾出沉淀的所要化合物。VII.一般性程序G加熱必要1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)和適當(dāng)β-酮酯(1當(dāng)量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物質(zhì)完全消耗。在真空中蒸發(fā)溶劑，隨后使用適當(dāng)溶劑通過(guò)硅膠色譜加以純化，得到所要嘧啶X1。向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4當(dāng)量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加熱溶液至90℃直至觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。所得懸浮液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到粗殘余物。通過(guò)使用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行硅膠色譜的純化提供中間體芳基氯化物X2。向所要氨基嘧啶X3的轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下達(dá)成：用7N氨的甲醇溶液(100-150當(dāng)量)處理氯化物X2并加熱溶液至110℃，持續(xù)4小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(甲醇的二氯甲烷溶液)純化粗殘余物提供所要氨基嘧啶X3。VIII.一般性程序H以下所述一般性程序H可用于合成各種化合物，諸如化合物I-195?；衔颕-195向3-(3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噁唑(中間體8，73.9mg，0.347mmol)和碳酸銫(181mg，0.555mmol)于乙腈(2mL)中的懸浮液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.059mL，0.485mmol)。加熱懸浮液至60℃，持續(xù)1小時(shí)，此時(shí)溶液已變成淡黃色。LCMS分析指示不存在起始物質(zhì)。異質(zhì)溶液進(jìn)行過(guò)濾，濃縮，且通過(guò)硅膠色譜(EtOAc/己烷10-100％)純化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.24(t,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02(td,1H),6.96(td,1H),6.84(td,1H),6.59(d,1H),6.03(s,2H)。XIX.一般性程序K步驟1：加熱必要1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)和適當(dāng)β-酮酯(1當(dāng)量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物質(zhì)完全消耗。在真空中蒸發(fā)溶劑，隨后使用適當(dāng)溶劑通過(guò)硅膠色譜加以純化，得到所要嘧啶X1。步驟2：向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4當(dāng)量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加熱溶液至90℃直至觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。所得懸浮液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到粗殘余物。通過(guò)使用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行硅膠色譜的純化提供中間體芳基氯化物X2。步驟3：向所要氨基嘧啶X3的轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下達(dá)成：用7N氨的甲醇溶液(100-150當(dāng)量)處理氯化物X2并加熱溶液至110℃，持續(xù)4小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(甲醇的二氯甲烷溶液)純化粗殘余物提供所要氨基嘧啶X3。XX.一般性程序M(胺化)以下化合物利用以下胺化條件制備：化合物I-286向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R11H-吡唑(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(7.66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.56-8.57(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.69-7.70(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.92-6.96(m,3H),6.91-(s,1H),6.36-6.37(m,1H),5.55(s,2H)。化合物I-287向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R1氮雜環(huán)丁烷(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(6.65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.62-8.63(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70(ddd,1H),7.47(d,1H),7.29-7.32(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.90(d,1H),5.45(s,2H),3.79(t,2H),3.69(t,2H),2.36-2.41(m,2H)?；衔颕-288向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R1吡咯烷(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(16.82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.61(ddd,1H),7.95(ddd,1H),7.68(ddd,1H),7.16-7.25(m,2H),7.01-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.43(s,2H),3.09-3.13(m,4H),1.87-1.90(m,4H)?；衔颕-289向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R11,2,4-吡唑(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(2.68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.01(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.09-7.28(m,1H),7.09(s,1H),7.05-7.06(m,1H),6.97-7.02(m,3H),5.54(s,2H)。XXI.一般性程序O以下化合物利用以下程序制備：化合物I-290向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH22-溴乙胺氫溴酸鹽(2當(dāng)量)的攪拌溶液中。使溫度上升至90℃且攪拌16小時(shí)得到C，其中R2為閉合噁唑啉。濃縮反應(yīng)物且通過(guò)硅膠色譜純化得到固體(10.16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,2H),7.55(s,1H),7.21(t,1H),7.16-7.18(m,1H),6.96-7.04(m,2H),6.79-6.83(m,1H),6.09(s,2H),4.35(t,2H),4.03(t,2H)?；衔颕-291向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2(S)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(2當(dāng)量)的攪拌溶液中得到C，其中R2為(S)-甲基2-氨基丙烷。此反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化，濃縮且接著隨后用三苯膦(2當(dāng)量)、碘(2當(dāng)量)和三乙胺(4當(dāng)量)處理。在環(huán)境條件下攪拌16小時(shí)之后，反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化得到作為所要固體的D(38.2％)，其中R3為甲氧基且R4為甲基。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.52(d,1H),7.20-7.23(m,1H),7.16-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.08(s,2H),3.93(s,3H),2.04(s,3H)?；衔颕-292向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH22-氨基乙酸乙酯的攪拌溶液中得到C，其中R2為乙酸乙酯。此反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化，濃縮且接著隨后用三苯膦(2當(dāng)量)、碘(2當(dāng)量)和三乙胺(4當(dāng)量)處理。在環(huán)境條件下攪拌16小時(shí)之后，反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化得到作為所要固體的D(63.0％)，其中R3為乙氧基且R4為氫。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.53(s,1H),7.23(t,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.96(dt,1H),6.83(dt,1H),6.19(s,1H),6.09(s,2H),4.17(q,2H),1.43(t,3H)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所用的詞組“藥學(xué)上可接受的鹽”是指式I化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。對(duì)于醫(yī)學(xué)中的使用，式I化合物的鹽將為藥學(xué)上可接受的鹽。然而，其它鹽可用于制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其它抗衡離子(counterion)?？购怆x子可為使母體化合物上的電荷穩(wěn)定的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)部分。此外，藥學(xué)上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可具有1個(gè)以上帶電荷原子。多個(gè)帶電荷原子為藥學(xué)上可接受的鹽的一部分的情況可具有多個(gè)抗衡離子。因此，藥學(xué)上可接受的鹽可具有一個(gè)或多個(gè)帶電荷原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自適合無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。在一些實(shí)施方案中，鹽可在化合物的最終分離和純化期間當(dāng)場(chǎng)制備。在其它實(shí)施方案中，鹽可以單獨(dú)合成步驟自化合物的游離形式制備。當(dāng)式I化合物為酸性或含有具足夠酸性的生物電子等排體(bioisostere)時(shí)，適合“藥學(xué)上可接受的鹽”是指自藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿)制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特定實(shí)施方案包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括以下的鹽：伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、和堿性離子交換樹(shù)脂，諸如精氨酸、甜菜堿(betaine)、咖啡堿(caffeine)、膽堿(choline)、N,N1-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組氨酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺(methylglucamine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆堿(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)等。當(dāng)式I化合物為堿性或含有具足夠堿性的生物電子等排體時(shí)，鹽可自藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸(camphorsulfonicacid)、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸(mandelicacid)、甲烷磺酸、粘液酸(mucicacid)、硝酸、雙羥酸、泛酸(pantothenicacid)、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸(tartaricacid)、對(duì)甲苯磺酸等。特定實(shí)施方案包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其它示例性鹽包括(但不限于)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽(acidphosphate)、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽(acidcitrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽(pantothenate)、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、葡糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、和雙羥萘酸鹽(即1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。上述藥學(xué)上可接受的鹽和其它典型藥學(xué)上可接受的鹽的制備是由Berg等，“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19更充分描述，所述文獻(xiàn)以全文引用的方式并入本文。除本文所述的化合物以外，其藥學(xué)上可接受的鹽也可用于欲治療或預(yù)防本文鑒定的病癥的組合物中。藥物組合物和施用方法本文公開(kāi)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可配制成藥物組合物或“制劑”。典型制劑是通過(guò)混合式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與載體、稀釋劑或賦形劑制備。適合載體、稀釋劑和賦形劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且包括以下物質(zhì)：諸如碳水化合物、蠟、水溶性和/或遇水膨脹聚合物、親水性或疏水性物質(zhì)、明膠、油、溶劑、水等。使用的特定載體、稀釋劑或賦形劑將視配制式I化合物的手段和目的而定。通常基于本領(lǐng)域的技術(shù)人員確認(rèn)為可安全(GRAS-一般視為安全)施用給哺乳動(dòng)物的溶劑選擇溶劑。一般來(lái)說(shuō)，安全溶劑為無(wú)毒水性溶劑，諸如水和可溶于或可混溶于水中的其它無(wú)毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等和其混合物。制劑也可包括其它類(lèi)型的賦形劑，諸如一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗粘著劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、包衣(例如腸溶或緩慢釋放包衣)、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑(opaquingagent)、滑動(dòng)劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調(diào)味劑和提供藥物(即式I化合物或其藥物組合物)的精美外觀或有助于制造醫(yī)藥產(chǎn)品(即藥劑)的其它已知添加劑。制劑可使用常規(guī)溶解和混合程序制備。舉例來(lái)說(shuō)，在一種或多種上述賦形劑存在下，將散裝原料藥(即式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或化合物的穩(wěn)定化形式，諸如與環(huán)糊精衍生物或其它已知復(fù)合劑的復(fù)合物)溶解于適合溶劑中。具有所要純度的化合物任選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑或穩(wěn)定劑混合成凍干制劑、碾磨粉末或水溶液形式。配制可通過(guò)在環(huán)境溫度下在適當(dāng)pH下和在所要純度下與生理學(xué)上可接受的載體混合來(lái)進(jìn)行。制劑的pH主要視特定用途和化合物濃度而定，但可在約3至約8的范圍內(nèi)。當(dāng)本文所述的試劑為用溶劑方法形成的固體非晶分散液時(shí)，添加劑可在形成混合物時(shí)直接添加至噴霧干燥溶液中，諸如將添加劑溶解于或懸浮于溶液中，呈可接著噴霧干燥的漿料形式?；蛘?，添加劑可在噴霧干燥工藝之后添加以有助于形成最終配制產(chǎn)品。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通常配制成醫(yī)藥劑型以提供可容易控制的藥物劑量和使患者能夠順應(yīng)指定方案。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用制劑可制備用于各種施用途徑和類(lèi)型。對(duì)于同一化合物，可存在各種劑型，因?yàn)椴煌t(yī)學(xué)病狀可能批準(zhǔn)不同施用途徑。可與載體物質(zhì)組合得到單一劑型的活性成分的量將視所治療的受試者和特定施用模式而變化。舉例來(lái)說(shuō)，意欲口服施用給人的定時(shí)釋放制劑可含有約1至1000mg活性物質(zhì)與適當(dāng)和適宜量的載體物質(zhì)混配，所述載體物質(zhì)的量可自總組成的約5％(重量:重量)至約95％變化。藥物組合物可制備以提供用于施用的可容易測(cè)量的量。舉例來(lái)說(shuō)，意欲靜脈內(nèi)輸注的水溶液可含有每毫升溶液約3至500μg活性成分以便可進(jìn)行以約30毫升/小時(shí)的速率輸注適合體積。作為一般性命題，施用的抑制劑的初始藥學(xué)上有效的量將在每劑約0.01-100mg/kg，即每天每公斤患者體重約0.1至20mg的范圍內(nèi)，其中使用的化合物的典型初始范圍為每天0.3至15mg/kg。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意謂活性化合物或醫(yī)藥藥劑的會(huì)引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所探尋的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。欲施用的化合物的治療或藥學(xué)上有效量將受這些考慮支配且為改善、治愈或治療疾病或病癥或一種或多種其癥狀所必需的最小量。式I的藥物組合物將以符合良好醫(yī)學(xué)規(guī)范的方式(即量、濃度、時(shí)程、過(guò)程、媒劑和施用途徑)配制、給藥和施用。此情形中考慮的因素包括所治療的特定病癥、所治療的特定哺乳動(dòng)物、個(gè)別患者的臨床病狀、病癥的病因、藥劑遞送的部位、施用方法、施用時(shí)程和醫(yī)師所知的其它因素，諸如個(gè)別患者的年齡、體重和反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“防治有效量”是指有效預(yù)防或大致上減小患得疾病或病癥的機(jī)率或在患得疾病或病癥之前減輕其嚴(yán)重性或在癥狀顯現(xiàn)之前減輕一種或多種其癥狀的嚴(yán)重性的量。一般來(lái)說(shuō)，防治措施分為一級(jí)防治(以預(yù)防疾病顯現(xiàn))和二級(jí)防治(其中疾病已顯現(xiàn)且保護(hù)患者以免此過(guò)程惡化)?？山邮艿南♂寗?、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑為在所用劑量和濃度下對(duì)接受者無(wú)毒的稀釋劑、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑，且包括緩沖劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苯甲基銨；氯化六烴季銨；氯化苯甲烴銨；芐索氯銨；苯酚；丁醇或苯甲醇；對(duì)羥基苯甲酸烷酯，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間甲酚)；蛋白質(zhì)，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴(lài)氨酸；單糖、雙糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬絡(luò)合物(例如Zn-蛋白質(zhì)絡(luò)合物)；和/或非離子表面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)?；钚葬t(yī)藥成分也可包封在例如通過(guò)凝聚技術(shù)或通過(guò)表面聚合制備的微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中；膠態(tài)藥物遞送系統(tǒng)(例如脂質(zhì)體、白蛋白微球體、微乳液、納米粒子和納米膠囊)中或巨乳液中。這些技術(shù)公開(kāi)于Remington′s:TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，UniversityoftheSciencesinPhiladelphia編著，2005(下文稱(chēng)為“Remington′s”)中?！翱刂扑幬镞f送系統(tǒng)”以精確控制以適合于藥物和所治療病狀的方式向身體供給藥物。主要目標(biāo)在于達(dá)成在作用部位處治療藥物濃度維持所要持續(xù)時(shí)間。術(shù)語(yǔ)“控制釋放”常用于表示改進(jìn)藥物自劑型釋放的多種方法。此術(shù)語(yǔ)包括標(biāo)記為“延緩釋放”、“延遲釋放”、“改進(jìn)釋放”或“持續(xù)釋放”的制劑。一般來(lái)說(shuō)，可通過(guò)使用廣泛多種聚合載體和控制釋放系統(tǒng)，包括可侵蝕性和非可侵蝕性基質(zhì)、滲透控制裝置、各種儲(chǔ)集裝置、腸溶包衣和多顆?？刂蒲b置來(lái)提供本文所述的藥劑的控制釋放?！俺掷m(xù)釋放制劑”為控制釋放的最常見(jiàn)應(yīng)用。持續(xù)釋放制劑的適合實(shí)例包括含有化合物的固體疏水性聚合物的半透基質(zhì)，所述基質(zhì)呈成形物品，例如薄膜或微膠囊形式。持續(xù)釋放基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,773,919)、L-谷氨酸與γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、和聚-D-(-)-3-羥丁酸。也可制備“立即釋放制劑”。這些制劑的目標(biāo)在于使藥物進(jìn)入血流中并盡可能快速地到達(dá)作用部位。舉例來(lái)說(shuō)，為達(dá)成快速溶解，大多數(shù)片劑被設(shè)計(jì)成經(jīng)歷快速崩解成顆粒且隨后去聚集成精細(xì)粒子。此提供較大表面積暴露于溶解介質(zhì)，從而產(chǎn)生較快溶解速率。本文所述的藥劑可并入可侵蝕性或非可侵蝕性聚合基質(zhì)控制釋放裝置中。就可侵蝕性基質(zhì)來(lái)說(shuō)，其意味在可侵蝕或可膨脹或可溶解于純水中或需要存在酸或堿以使聚合基質(zhì)充分離子化以導(dǎo)致侵蝕或溶解的意義上具有水可侵蝕性或遇水膨脹性或水溶性。當(dāng)與使用的水性環(huán)境接觸時(shí)，可侵蝕性聚合基質(zhì)吸水且形成包封本文所述的藥劑的水膨脹凝膠或基質(zhì)。水膨脹基質(zhì)逐漸侵蝕、膨脹、崩解或溶解于使用環(huán)境中，由此控制本文所述的化合物釋放至使用環(huán)境中。此水膨脹基質(zhì)的一種成分為遇水膨脹、可侵蝕性或可溶性聚合物，其可通常描述為滲透聚合物(osmopolymer)、水凝膠或遇水膨脹聚合物。這些聚合物可為直鏈、分支鏈或交聯(lián)聚合物。聚合物可為均聚物或共聚物。在某些實(shí)施方案中，其可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物單體的合成聚合物。在其它實(shí)施方案中，其可為天然存在的聚合物的衍生物，所述聚合物為諸如多糖(例如甲殼素(chitin)、聚葡萄胺糖(chitosan)、葡聚糖(dextran)和支鏈淀粉(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠(gumarabic)、加拉亞膠(gumkaraya)、刺槐豆膠(locustbeangum)、黃芪膠(gumtragacanth)、角叉菜膠(carrageenans)、印度膠(gumghatti)、瓜爾膠(guargum)、三仙膠(xanthangum)和硬葡聚糖(scleroglucan))、淀粉(例如糊精和麥芽糊精(maltodextrin))、親水性膠體(例如果膠(pectin))、磷脂(例如卵磷脂(lecithin))、海藻酸鹽(例如海藻酸銨、海藻酸鈉、海藻酸鉀或海藻酸鈣、丙二醇海藻酸酯)、明膠、膠原蛋白(collagen)和纖維質(zhì)。纖維質(zhì)為已通過(guò)糖重復(fù)單元上的一部分羥基與化合物反應(yīng)以形成酯連接或醚連接的取代基而加以改性的纖維素聚合物。舉例來(lái)說(shuō)，纖維素性乙基纖維素具有醚連接的乙基取代基與糖重復(fù)單元連接，而纖維素性乙酸纖維素具有酯連接的乙酸酯取代基。在某些實(shí)施方案中，可侵蝕性基質(zhì)的纖維質(zhì)包含水溶性和水可侵蝕性纖維質(zhì)，其可包括例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)。在某些實(shí)施方案中，纖維質(zhì)包含各種等級(jí)的低粘度(MW小于或等于50,000道爾頓(dalton)，例如DowMethocelTM系列E5、E15LV、E50LV和K100LY)和高粘度(MW大于50,000道爾頓，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其它市售類(lèi)型的HPMC包括ShinEtsuMetolose90SH系列。適用作可侵蝕性基質(zhì)物質(zhì)的其它物質(zhì)包括(但不限于)支鏈淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NewJersey)和其它丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物?；蛘撸景l(fā)明的藥劑可通過(guò)非可侵蝕性基質(zhì)裝置或通過(guò)并入非可侵蝕性基質(zhì)裝置中來(lái)施用。在這些裝置中，本文所述的藥劑分布于惰性基質(zhì)中。藥劑是通過(guò)穿過(guò)惰性基質(zhì)擴(kuò)散而釋放。適于惰性基質(zhì)的物質(zhì)的實(shí)例包括不溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、親水性聚合物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(也稱(chēng)為交聯(lián)聚維酮(crospovidone)))、和脂肪化合物(例如巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、微晶蠟(microcrystallinewax)和三酸甘油酯)。這些裝置進(jìn)一步描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版(2000)中。如上所述，本文所述的藥劑也可并入滲透控制裝置中。這些裝置通常包括含有一種或多種如本文所述的藥劑的核心和包圍所述核心的水可滲透性非溶解和非侵蝕包衣，其控制水自使用水性環(huán)境流入所述核心中以便通過(guò)擠壓一些或所有所述核心而導(dǎo)致藥物釋放至使用環(huán)境中。在某些實(shí)施方案中，包衣為聚合水可滲透性包衣且具有至少1個(gè)遞送口(deliveryport)。滲透裝置的核心任選地包括起通過(guò)所述種半透膜自周?chē)h(huán)境吸水的作用的滲透劑。此裝置的核心中含有的滲透劑可為水可膨脹性親水性聚合物或其可為滲透原(osmogen)，也稱(chēng)為滲透劑(osmagent)。在裝置內(nèi)產(chǎn)生壓力，所述壓力迫使藥劑通過(guò)孔(其尺寸設(shè)計(jì)成使溶質(zhì)擴(kuò)散最小同時(shí)防止形成靜水壓頭(hydrostaticpressurehead))流出裝置。滲透控制裝置的非限制性實(shí)例公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?9/495,061中。核心中存在的遇水膨脹親水性聚合物的量可在約5至約80wt％(包括例如10至50wt％)的范圍內(nèi)。核心物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(諸如海藻酸鈣)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙酸烯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物和PVA/PVP與疏水性單體(諸如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨基甲酸酯、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠和羥基乙酸淀粉鈉。其它物質(zhì)包括包含可通過(guò)加成或通過(guò)縮聚形成的聚合物的互穿網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠，所述聚合物的組分可包含親水性和疏水性單體，諸如剛才提及的單體。遇水膨脹親水性聚合物包括(但不限于)PEO、PEG、PVP、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、HPMC、羥基乙酸淀粉鈉、聚丙烯酸和其交聯(lián)形式或混合物。核心也可包括滲透原(或滲透劑)。核心中存在的滲透原的量可在約2至約70wt％(包括例如10至50wt％)的范圍內(nèi)。典型種類(lèi)的適合滲透原為能夠吸水以由此實(shí)現(xiàn)跨越周?chē)碌恼系K的滲透壓梯度的水溶性有機(jī)酸、鹽和糖。典型適用滲透原包括(但不限于)硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露糖醇、木糖醇、脲、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、丁二酸、酒石酸和其混合物。在某些實(shí)施方案中，滲透原為葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氯化鈉，包括其組合。藥物遞送速率由諸如包衣的滲透性和厚度、含藥物層的滲透壓、水凝膠層的親水性程度、和裝置的表面積等因素控制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解增加包衣厚度將降低釋放速率，而任何以下手段皆將增加釋放速率：增加包衣的滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加含藥物層的滲透壓；或增加裝置的表面積。在某些實(shí)施方案中，在操作此滲透裝置期間在擠出流體中夾帶本文所述的藥劑的粒子為合乎需要的。對(duì)于欲充分夾帶的粒子，藥劑藥物形式在粒子有機(jī)會(huì)下沉于片劑核心中之前分散于流體中。一種達(dá)成此舉的手段為添加用于將壓制核心崩解(breakup)成其顆粒組分的崩解劑。標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的非限制性實(shí)例包括以下物質(zhì)：諸如羥基乙酸淀粉鈉(例如ExplotabTMCLV)、微晶纖維素(例如AvicelTM)、微晶硅化纖維素(例如ProSoIvTM)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-SolTM)、和為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的其它崩解劑。視特定制劑而定，一些崩解劑比另一些崩解劑更好地起作用。若干崩解劑因其遇水膨脹而傾向于形成凝膠，因此阻礙藥物自裝置遞送。非膠化非膨脹崩解劑提供藥物粒子更快速分散于核心內(nèi)，因?yàn)樗M(jìn)入核心中。在某些實(shí)施方案中，非膠化非膨脹崩解劑為樹(shù)脂，例如離子交換樹(shù)脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，樹(shù)脂為AmberliteTMIRP88(可購(gòu)自RohmandHaas,Philadelphia,PA)。當(dāng)使用時(shí)，崩解劑以在核心藥劑的約1-25％的范圍內(nèi)的量存在。滲透裝置的另一實(shí)例為滲透膠囊劑。膠囊殼或膠囊殼的一部分可具有半透性。膠囊可通過(guò)本文所述的藥劑、吸水以提供滲透勢(shì)(osmoticpotential)的賦形劑、和/或遇水膨脹聚合物、或任選地增溶賦形劑組成的粉末或液體填充。也可產(chǎn)生膠囊劑核心以使其具有與上述雙層、三層或同心幾何結(jié)構(gòu)類(lèi)似的雙層或多層藥劑。適用于本發(fā)明的另一種類(lèi)的滲透裝置包含例如如EP378404中所述的包覆可膨脹片劑。包覆可膨脹片劑包含含有本文所述的藥劑和膨脹物質(zhì)(優(yōu)選親水性聚合物)的片劑核心被含有孔洞或孔的膜包覆，在水性使用環(huán)境中，親水性聚合物可通過(guò)所述孔洞或孔擠出并攜帶出藥劑。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔劑(porosigen)。成孔劑溶解于水性使用環(huán)境中，提供親水性聚合物和藥劑可通過(guò)其而擠出的孔。成孔劑的實(shí)例為水溶性聚合物，諸如HPMC、PEG；和低分子量化合物，諸如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化鈉。此外，孔可通過(guò)使用激光或其它機(jī)械手段在包衣中鉆孔而形成于包衣中。在此種類(lèi)的滲透裝置中，膜物質(zhì)可包含任何成膜聚合物，包括水可滲透或不可滲透的聚合物，只要沉積于片劑核心上的膜為多孔的或含有水溶性成孔劑或具有供水進(jìn)入和藥物釋放的肉眼可見(jiàn)孔即可。此種類(lèi)的持續(xù)釋放裝置的實(shí)施方案也可為多層的，如例如EP378404中所述。當(dāng)本文所述的藥劑為例如如WO05/011634中所述的液體或油狀物，諸如脂質(zhì)媒劑制劑時(shí)，滲透控制釋放裝置可包含形成的具有復(fù)合壁且包含液體制劑的軟凝膠或明膠膠囊劑，其中所述壁包含在膠囊劑的外表面上形成的障礙層、在所述障礙層上形成的可膨脹層、和在所述可膨脹層上形成的半透層。遞送口連接液體制劑與水性使用環(huán)境。這些裝置描述于例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440和US3995631中。如上進(jìn)一步所述，本文所述的藥劑可以尺寸通常在約10μm至約2mm(包括例如直徑為約100μm至1mm)的范圍內(nèi)的微顆粒形式提供。這些多顆?？砂b于例如膠囊，諸如明膠膠囊或自水溶性聚合物(諸如HPMCAS、HPMC或淀粉)形成的膠囊中；以于液體中的懸浮液或漿料形式給藥；或其可通過(guò)壓制或所屬領(lǐng)域中已知的其它方法而形成為片劑、囊片(caplet)或丸劑。這些多顆?？赏ㄟ^(guò)任何已知方法，諸如濕式和干式造粒方法、擠壓/滾圓、輥壓、熔融凝結(jié)，或通過(guò)噴霧包覆種子核心加以制備。舉例來(lái)說(shuō)，在濕式和干式造粒方法中，本文所述的藥劑和可選的賦形劑可進(jìn)行粒化以形成具有所要尺寸的多顆粒。藥劑可并入通常具有熱力學(xué)穩(wěn)定性的微乳液、兩種不可混溶液體(諸如油與水)的由表面活性劑分子的界面膜穩(wěn)定的各向同性澄清分散液中(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,NewYork:MarcelDekker,1992，第9卷)。對(duì)于制備微乳液，表面活性劑(乳化劑)、共表面活性劑(共乳化劑)、油相和水相為必需的。適合表面活性劑包括適用于制備乳液的任何表面活性劑，例如通常用于制備乳膏的乳化劑。共表面活性劑(或“共乳化劑”)通常選自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇的組。優(yōu)選乳化劑/共乳化劑組合通常(但未必)選自由以下組成的群：?jiǎn)斡仓岣视王ズ途垩跻蚁┯仓狨?；聚乙二醇和乙二醇棕櫚基硬脂酸酯；和辛酸和癸酸三酸甘油酯和油?；垡叶几视王ァＫ嗖粌H包括水而且通常包括緩沖劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(優(yōu)選較低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400))、和/或甘油等，而油相將通常包含例如脂肪酸酯；改性植物油；硅酮油；單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物；PEG的單酯和二酯(例如油?；垡叶几视王?等。本文所述的化合物可并入藥學(xué)上可接受的納米粒子、納米球體和納米膠囊制劑(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule10:65-80)中。納米膠囊可通常以穩(wěn)定且可再現(xiàn)方式包封化合物。為了避免歸因于細(xì)胞內(nèi)聚合物超載的副作用，可使用聚合物設(shè)計(jì)能夠活體內(nèi)降解的超細(xì)粒子(尺寸約0.1μm)(例如可生物降解的聚氰基丙烯酸烷酯納米粒子)。這些粒子描述于現(xiàn)有技術(shù)中。以本發(fā)明化合物包覆的可植入裝置為本發(fā)明的另一實(shí)施方案。化合物也可包覆在可植入醫(yī)學(xué)裝置，諸如珠粒上或與聚合物或其它分子共配制以提供“藥物儲(chǔ)庫(kù)”，從而允許藥物歷經(jīng)長(zhǎng)于施用藥物水溶液的時(shí)期釋放。適合包衣和包覆可植入裝置的一般性制備描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。包衣通常為生物相容性聚合物質(zhì)，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。包衣可任選地進(jìn)一步由適合氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的外涂層覆蓋以賦予組合物控制釋放特征。制劑包括適于本文詳述的施用途徑的制劑。制劑宜以單位劑型提供且可通過(guò)制藥技術(shù)中熟知的任何方法制備。技術(shù)和配方通常見(jiàn)于Remington′s中。這些方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體締合的步驟。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)使活性成分與液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者均一且密切地締合，且接著必要時(shí)使產(chǎn)物成形來(lái)制備制劑。關(guān)于本發(fā)明的化合物、組合物或制劑的術(shù)語(yǔ)“施用”意味將所述化合物引入需要治療的動(dòng)物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性藥劑組合提供時(shí)，“施用”和其變化形式各自理解成包括同時(shí)和/或依序引入所述化合物和所述其它活性藥劑。本文所述的組合物可全身性或局部施用，例如：口服施用(例如使用膠囊劑、散劑、溶液、懸浮液、片劑、舌下片劑等)、通過(guò)吸入施用(例如用氣霧劑、氣體、吸入器、噴霧器等)、向耳施用(例如使用滴耳劑)、表面施用(例如使用乳膏、凝膠劑、擦劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、經(jīng)皮貼片等)、眼施用(例如使用滴眼劑、眼用凝膠、眼用軟膏)、直腸施用(例如使用灌腸劑或栓劑)、鼻施用、口腔施用、陰道施用(例如使用灌洗器、子宮內(nèi)裝置、陰道栓劑、陰道環(huán)或片劑等)、通過(guò)植入的儲(chǔ)集囊等施用、或腸胃外施用，視所治療疾病的嚴(yán)重性和類(lèi)型而定。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括(但不限于)皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物是以口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)方式施用。本文所述的藥物組合物可以任何口服可接受的劑型，包括(但不限于)膠囊劑、片劑、水性懸浮液或溶液口服施用。用于口服施用的液體劑型包括(但不限于)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有所屬領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體來(lái)說(shuō)棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包括佐劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。用于口服施用的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下物質(zhì)混合：a)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑，諸如十六醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土(kaolin)和膨潤(rùn)土(bentoniteclay)；和i)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物。片劑可未包覆或可通過(guò)已知技術(shù)(包括微膠囊化)加以包覆以遮蔽不良口味或延遲在胃腸道中的崩解和吸收且由此歷經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)期提供持續(xù)作用。舉例來(lái)說(shuō)，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時(shí)物質(zhì)可單獨(dú)或與蠟一起加以采用?？刹捎盟苄钥谖墩诒挝镔|(zhì)，諸如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。式I化合物的適于口服施用的制劑可制備成個(gè)別單元，諸如片劑、丸劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑。意欲口服使用的化合物的制劑可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的用于制造藥物組合物的任何方法制備?？赏ㄟ^(guò)在適合機(jī)器中壓制任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動(dòng)形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來(lái)制備壓制片劑。模制片劑可通過(guò)在適合機(jī)器中模制濕潤(rùn)粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的混合物來(lái)制備。口服使用的制劑也可以以下形式提供：硬質(zhì)明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或軟質(zhì)明膠膠囊，其中活性成分與水溶性載體(諸如聚乙二醇)或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合?；钚曰衔镆部膳c一種或多種如上所述的賦形劑一起呈微膠囊化形式。當(dāng)需要水性懸浮液用于口服使用時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時(shí)，可添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑。糖漿和酏劑可與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑和抗氧化劑。本文所述的組合物(例如用于腸胃外施用)的無(wú)菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的技術(shù)，使用適合分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑加以配制。無(wú)菌可注射制劑也可為于無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式?？刹捎玫目山邮艿拿絼┖腿軇┯绕錇樗⒘指袷先芤?Ringer′ssolution)和等張氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物適用于制備可注射劑，諸如橄欖油或蓖麻油的天然藥學(xué)上可接受的油(尤其其聚氧乙烯化形式)也適用。這些油溶液或懸浮液也可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳液和懸浮液的類(lèi)似分散劑。其它通常使用的表面活性劑，諸如Tween、Span和通常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑也可用于達(dá)成可注射制劑的目的。油性懸浮液可通過(guò)將式I化合物懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中加以配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？商砑犹鹞秳?諸如上述甜味劑)和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)添加抗氧化劑(諸如丁基化羥基大茴香醚或α-生育酚)來(lái)防腐。式I化合物的水性懸浮液含有活性物質(zhì)與適于制造水性懸浮液的賦形劑的混合物。這些賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；和分散劑或濕潤(rùn)劑，諸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙基氧基十六醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，諸如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精?？勺⑸渲苿┛衫缤ㄟ^(guò)濾過(guò)細(xì)菌滯留過(guò)濾器或通過(guò)并入滅菌劑來(lái)滅菌，呈在使用之前可溶解或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式。為延長(zhǎng)本文所述的化合物的效應(yīng)，常需要減緩由皮下或肌肉內(nèi)注射的化合物的吸收。這可通過(guò)使用水溶性不良的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)達(dá)成。化合物的吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體大小和結(jié)晶形式而定?；蛘?，通過(guò)將化合物溶解或懸浮于油媒劑中來(lái)達(dá)成腸胃外施用的化合物形式的延遲吸收?？勺⑸鋬?chǔ)庫(kù)式形式是通過(guò)在諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成化合物的微膠囊化基質(zhì)來(lái)制備?；衔镝尫诺乃俾士梢蕾?lài)于化合物與聚合物的比率和所用特定聚合物的性質(zhì)加以控制。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫(kù)式可注射制劑也通過(guò)包封化合物于可與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中加以制備。可注射溶液或微乳液可通過(guò)局部推注引入患者血流中?；蛘撸湟艘灾T如維持速溶化合物的恒定循環(huán)濃度的方式來(lái)施用溶液或微乳液。為了維持所述恒定濃度，可利用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。所述裝置的一個(gè)實(shí)例為5400型DeltecCADD-PLUSTM靜脈內(nèi)泵。用于直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過(guò)混合本文所述的化合物與在周?chē)鷾囟认聻楣腆w但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的適合非刺激性賦形劑或載體(諸如可可脂、蜂蠟、聚乙二醇或栓劑蠟)來(lái)制備。適于陰道施用的其它制劑可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式提供。本文所述的藥物組合物也可表面施用，尤其當(dāng)治療標(biāo)靶包括可易于通過(guò)表面用藥到達(dá)的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼、耳、皮膚或下腸道的疾病。易于制備用于這些區(qū)域或器官各自的適合表面制劑。用于表面或經(jīng)皮施用本文所述的化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無(wú)菌條件下，摻和活性組分與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑。眼用制劑、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用具有向身體提供化合物的控制遞送的額外優(yōu)點(diǎn)的經(jīng)皮貼片。這些劑型可通過(guò)將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)中來(lái)制備。吸收增強(qiáng)劑也可用于增加化合物跨越皮膚的通量?？赏ㄟ^(guò)提供速率控制膜或通過(guò)將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。對(duì)下腸道的表面用藥可用直腸栓劑制劑(參見(jiàn)上文)或適合灌腸劑制劑實(shí)現(xiàn)。也可使用表面經(jīng)皮貼片。對(duì)于表面用藥，藥物組合物可以含有活性組分懸浮或溶解于一種或多種載體中的適合軟膏劑形式配制。用于表面施用本發(fā)明化合物的載體包括(但不限于)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，藥物組合物可以含有活性組分懸浮或溶解于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的適合洗劑或乳膏形式配制。適合載體包括(但不限于)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六酯蠟(cetylesterswax)、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。對(duì)于眼部使用，藥物組合物可配制成于等張pH經(jīng)過(guò)調(diào)整的無(wú)菌鹽水中的微米化懸浮液，或優(yōu)選配制成于等張pH經(jīng)過(guò)調(diào)整的無(wú)菌鹽水中的溶液，有或無(wú)諸如氯芐烷銨等防腐劑?；蛘?，對(duì)于眼部使用，藥物組合物可以諸如石蠟脂等軟膏劑形式配制。對(duì)于治療眼或其它外部組織，例如口和皮膚，制劑可以含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分的表面軟膏劑或乳膏形式施用。當(dāng)以軟膏劑形式配制時(shí)，活性成分可與油基軟膏基質(zhì)、石蠟軟膏基質(zhì)或水可混溶軟膏基質(zhì)一起加以采用?；蛘撸钚猿煞挚膳c水包油型乳膏基質(zhì)一起配制成乳膏形式。必要時(shí)，乳膏基質(zhì)的水相可包括多元醇，即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。表面制劑可合乎需要地包括會(huì)增強(qiáng)活性成分通過(guò)皮膚或其它受影響區(qū)域進(jìn)行吸收或穿透的化合物。這些皮膚穿透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲亞砜和相關(guān)類(lèi)似物。使用式I化合物制備的乳液的油相可由已知成分以已知方式構(gòu)成。盡管所述相可僅包含乳化劑(另外稱(chēng)為利泄劑(emulgent))，但其合乎需要地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪與油兩者的混合物。親水性乳化劑可連同充當(dāng)穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑一起被包括。在一些實(shí)施方案中，乳化劑包括油與脂肪兩者。同時(shí)，有或無(wú)穩(wěn)定劑的乳化劑組成所謂乳化蠟，且所述蠟連同油和脂肪一起組成所謂乳化軟膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油性分散相。適用于配制式I化合物的利泄劑和乳化穩(wěn)定劑包括TweenTM-60、SpanTM-80、十六醇硬脂醇、苯甲醇、十四烷醇(myristylalcohol)、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。藥物組合物也可通過(guò)鼻氣霧劑或通過(guò)吸入施用。這些組合物是根據(jù)醫(yī)藥配制技術(shù)中熟知的技術(shù)制備且可采用苯甲醇或其它適合防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑制備成于鹽水中的溶液。適于肺內(nèi)或鼻施用的制劑具有例如在0.1至500微米(包括在0.1與500微米之間的范圍內(nèi)，以諸如0.5、1、30、35微米等的微米數(shù)增加的粒子)的范圍內(nèi)的粒徑，其通過(guò)經(jīng)由鼻孔快速吸入或通過(guò)經(jīng)由口吸入加以施用以便到達(dá)肺泡囊。待用的藥物組合物(或制劑)可視用于施用藥物的方法而定以多種方式包裝。一般來(lái)說(shuō)，用于銷(xiāo)售的物品包括其中沉積有呈適當(dāng)形式的藥用制劑的容器。適合容器為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且包括諸如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、藥囊、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等的材料。容器也可包括防干擾組件以防止不慎接觸包裝的內(nèi)含物。此外，容器具有安置于其上的描述容器的內(nèi)含物的標(biāo)簽。標(biāo)簽也可包括適當(dāng)警告。制劑可包裝于單劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶中，且可以?xún)H需在臨使用前添加例如注射用無(wú)菌液體載體(例如水)的冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可自先前所述種類(lèi)的無(wú)菌散劑、顆粒劑和片劑制備。優(yōu)選單位劑量制劑為含有如本文以上所述的每日劑量或單位每日次劑量或其適當(dāng)部分的活性成分的制劑。在另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以包含獸醫(yī)學(xué)載體的獸醫(yī)學(xué)組合物形式配制。獸醫(yī)學(xué)載體為適用于達(dá)成施用組合物的目的的物質(zhì)且可為另外為惰性或獸醫(yī)學(xué)中可接受且可與活性成分相容的固體、液體或氣體物質(zhì)。這些獸醫(yī)學(xué)組合物可腸胃外、口服或通過(guò)任何其它所要途徑施用。治療方法本發(fā)明涉及可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)的刺激物、其藥用制劑和其單獨(dú)或與一種或多種其它藥劑組合用于治療和/或預(yù)防NO濃度的增加可能合乎需要的各種疾病的用途，所述疾病諸如肺高血壓、動(dòng)脈性高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血栓癥、腎纖維化和衰竭、肝硬化、勃起功能障礙和其它相關(guān)心血管病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物為可用于預(yù)防和/或治療增加cGMP濃度視為合乎需要的病狀、疾病或病癥的NO非依賴(lài)性血紅素依賴(lài)性sGC刺激物。cGMP濃度增加會(huì)導(dǎo)致血管舒張、抑制血小板凝集和粘著、抗高血壓效應(yīng)、抗重塑效應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)、抗炎效應(yīng)和神經(jīng)元信號(hào)傳輸效應(yīng)。因此，sGC刺激物可用于治療和/或預(yù)防一定范圍的疾病和病癥，包括(但不限于)心血管、內(nèi)皮、肺、腎、肝和性疾病和病癥。在其它實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物為可用于預(yù)防和/或治療特征在于NO的生物利用度和/或?qū)O的敏感性不合需要地降低的疾病和病癥，諸如與氧化應(yīng)激或亞硝化應(yīng)激的條件相關(guān)的疾病和病癥的sGC刺激物?？赏ㄟ^(guò)施用sGC刺激物治療和/或預(yù)防的病癥的特定疾病包括(但不限于)：動(dòng)脈性高血壓、肺高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、敗血性休克、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓癥、腎纖維化、缺血性腎病和腎衰竭、肝硬化、勃起功能障礙、男性和女性性功能障礙、鐮形細(xì)胞性貧血、哮喘、慢性阻塞性肺病、和神經(jīng)炎癥性疾病或病癥。肺高血壓(PH)為一種特征在于肺血管結(jié)構(gòu)(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)管)中的血壓升高的疾病，其導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。PH的常見(jiàn)癥狀包括呼吸急促、眩暈和暈厥，所有皆因用力(exertion)而惡化。在不治療的情況下，在診斷之后的中值預(yù)期壽命為2.8年。PH以許多不同形式存在，所述形式根據(jù)其病因加以分類(lèi)。種類(lèi)包括肺動(dòng)脈性高血壓(PAH)、伴有左心疾病的PH、與肺病和/或低血氧癥相關(guān)的PH、歸因于慢性血栓性和/或血栓性疾病的PH和混合型PH。PAH在一般人群中少見(jiàn)，但發(fā)病率會(huì)因某些常見(jiàn)病狀，諸如HIV感染、硬皮病和鐮狀細(xì)胞病而增加。其它形式的PH通常比PAH更常見(jiàn)，且舉例來(lái)說(shuō)，PH與慢性阻塞性肺病(COPD)的相關(guān)性受到特別關(guān)注。當(dāng)前對(duì)肺高血壓的治療視疾病的階段和機(jī)制而定。作為sGC刺激物的根據(jù)本發(fā)明式I的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防和/或治療可受益于sGC刺激的以下類(lèi)型的疾病、病狀和病癥：(1)周邊或心臟血管病癥/病狀：·肺高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓和相關(guān)肺血管重塑(例如局部血栓癥和右心肥大)；肺壓力過(guò)高；原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、偶發(fā)性肺高血壓、前毛細(xì)管肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、叢源性肺動(dòng)脈??；與以下相關(guān)的肺高血壓：左心室功能障礙、低血氧癥、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈異位引流、肺靜脈閉塞疾病、肺血管炎、膠原蛋白血管疾病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質(zhì)性肺病、睡眠呼吸障礙、呼吸暫停、肺泡通氣不足病癥、慢性高原缺氧暴露、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血病癥、慢性血栓性栓塞、肺栓塞(歸因于腫瘤、寄生蟲(chóng)或外來(lái)物質(zhì))、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲(chóng)病、類(lèi)肉瘤病、慢性阻塞性肺病、氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細(xì)管血管瘤病、組織細(xì)胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管壓縮(諸如歸因于腺病、腫瘤或纖維性縱隔炎)·與高血壓和冠狀動(dòng)脈血流量減小相關(guān)的病癥，諸如急性和慢性冠狀動(dòng)脈血壓升高、動(dòng)脈性高血壓和由心臟和腎并發(fā)癥(例如心臟病、中風(fēng)、大腦缺血、腎衰竭)引起的血管病癥；充血性心力衰竭；血栓性栓塞病癥和缺血，諸如心肌梗塞、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作；穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛；心律不整；舒張功能障礙；冠狀動(dòng)脈功能不全；·動(dòng)脈粥樣硬化(例如與內(nèi)皮損傷、血小板和單核細(xì)胞粘著和凝集、平滑肌增殖和遷移相關(guān))；再狹窄(例如在血栓溶解療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)和繞道術(shù)之后發(fā)生)；炎癥；·與以下相關(guān)的肝硬化：慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細(xì)胞活化、肝纖維膠原蛋白和總膠原蛋白累積；壞死炎癥性和/或免疫源性肝??；和(2)泌尿生殖系統(tǒng)病癥，諸如腎纖維化和由慢性腎病或功能不全引起的腎衰竭(例如歸因于累積/沉積和組織損傷、進(jìn)行性硬化、腎小球腎炎)；前列腺肥大；勃起功能障礙；女性性功能障礙和尿失禁。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽也適用于預(yù)防和/或治療可受益于sGC刺激的以下類(lèi)型的疾病、病狀和病癥：(a)周邊或心臟血管病癥或健康病狀，其選自：肺高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓和相關(guān)肺血管重塑、局部肺血栓癥、右心肥大、肺壓力過(guò)高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、偶發(fā)性肺高血壓、前毛細(xì)管肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、叢源性肺動(dòng)脈??；與以下相關(guān)的肺高血壓：左心室功能障礙、低血氧癥、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動(dòng)脈狹窄、心肌病、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈異位引流、肺靜脈閉塞疾病、肺血管炎、膠原蛋白血管疾病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質(zhì)性肺病、睡眠呼吸障礙、呼吸暫停、肺泡通氣不足病癥、慢性高原缺氧暴露、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血病癥、慢性血栓性栓塞、肺栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲(chóng)病、類(lèi)肉瘤病、慢性阻塞性肺病、氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細(xì)管血管瘤病、組織細(xì)胞增多病X、淋巴管瘤病和肺血管壓縮；(b)肝硬化、或(c)泌尿生殖系統(tǒng)病癥，其選自腎纖維化、由慢性腎病或功能不全引起的腎衰竭、勃起功能障礙或女性性功能障礙。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防和/或治療可受益于sGC刺激的以下類(lèi)型的疾病、病狀和病癥：肺高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓和相關(guān)肺血管重塑、局部肺血栓癥、右心肥大、肺壓力過(guò)高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、偶發(fā)性肺高血壓、前毛細(xì)管肺高血壓、特發(fā)性肺高血壓、血栓性肺動(dòng)脈病、叢源性肺動(dòng)脈病或慢性阻塞性肺病、肝硬化、腎纖維化、由慢性腎病或功能不全引起的腎衰竭、勃起功能障礙或女性性功能障礙。在其它實(shí)施方案中，式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽適用于預(yù)防和/或治療可受益于sGC刺激的以下類(lèi)型的疾病、病狀和病癥：肺高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓和相關(guān)肺血管重塑、肺壓力過(guò)高、原發(fā)性肺高血壓、繼發(fā)性肺高血壓、家族性肺高血壓、偶發(fā)性肺高血壓、前毛細(xì)管肺高血壓或特發(fā)性肺高血壓。術(shù)語(yǔ)“疾病”、“病癥”和“病狀”在本文中可互換使用以表示sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)或病理學(xué)病狀。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”可互換使用。術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”是指動(dòng)物(例如鳥(niǎo)類(lèi)，諸如雞、鵪鶉或火雞；或哺乳動(dòng)物)，具體來(lái)說(shuō)“哺乳動(dòng)物”，包括非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如母牛、豬、馬、綿羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、犬和小鼠)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如猴、黑猩猩和人)，且更具體來(lái)說(shuō)為人。在一些實(shí)施方案中，受試者為非人動(dòng)物，諸如農(nóng)畜(例如馬、母牛、豬或綿羊)、或?qū)櫸?例如犬、貓、天竺鼠或兔)。在一些實(shí)施方案中，受試者為人。本發(fā)明也提供一種治療受試者的一種這些疾病、病狀和病癥的方法，其包括將治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用給需要治療的所述受試者。或者，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療需要治療的受試者的一種這些疾病、病狀和病癥的用途。本發(fā)明另外提供一種制備適用于治療一種這些疾病、病狀和病癥的藥劑的方法，其包含使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”是指活體外或離體樣品，且包括(但不限于)細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；自哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的生檢材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、淚、淋巴液、眼液、玻璃狀液、或其它體液或其提取物。關(guān)于病癥或疾病的“治療”是指減輕或消除病癥或疾病的病因和/或效應(yīng)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”是指由于施用一種或多種療法(例如一種或多種治療劑，諸如本發(fā)明的化合物或組合物)而減輕或改善sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的進(jìn)展、嚴(yán)重性和/或持續(xù)時(shí)間，或改善所述病狀的一種或多種癥狀(優(yōu)選地，一種或多種可辨別癥狀)(即在不“治愈”病狀的情況下“控制”病狀)。在特定實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指改善sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的至少1個(gè)可測(cè)量的身體參數(shù)。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指在身體上通過(guò)例如穩(wěn)定可辨別癥狀或在生理上通過(guò)例如穩(wěn)定身體參數(shù)或兩者來(lái)抑制sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)的病狀的進(jìn)展。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指事先施用藥劑以避免或防止出現(xiàn)疾病或病癥的一種或多種癥狀。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”不為絕對(duì)術(shù)語(yǔ)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，其應(yīng)理解為表示防治性施用藥物以大致上減弱病狀或所述病狀的癥狀的可能性或嚴(yán)重性且此為本發(fā)明中意欲的意義。所屬領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)Physician′sDeskReference數(shù)百次使用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”。如其中所用，關(guān)于病癥或疾病的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指在疾病或病癥完全自身顯現(xiàn)之前避免疾病或病癥的病因、效應(yīng)、癥狀或進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法為用于具有發(fā)生sGC、cGMP和/或NO相關(guān)疾病、病癥或癥狀的體質(zhì)(例如遺傳素因)的患者，具體來(lái)說(shuō)人的預(yù)防性或“搶先性”措施。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明方法為用于罹患使其處于發(fā)生sGC、cGMP和/或NO相關(guān)疾病、病癥或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)中的疾病、病癥或病狀的患者，具體來(lái)說(shuō)人的預(yù)防性或“搶先性”措施。本文所述的化合物和藥物組合物可單獨(dú)或以組合療法用于治療或預(yù)防由sGC、cGMP和/或NO介導(dǎo)、調(diào)控或影響的疾病或病癥。本文公開(kāi)的化合物和組合物也適用于獸醫(yī)學(xué)治療伴侶動(dòng)物、外來(lái)動(dòng)物和農(nóng)畜，包括(但不限于)犬、貓、小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、馬、豬和牛。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種刺激生物樣品中的sGC活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或組合物接觸。sGC刺激物在生物樣品中的用途適用于本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種目的。這些目的的實(shí)例包括(但不限于)生物測(cè)定和生物試樣儲(chǔ)存。組合療法本文所述的化合物和藥物組合物可與一種或多種其它治療劑一起用于組合療法中。對(duì)于活性藥劑是呈各別劑量制劑形式的與一種以上活性藥劑的組合治療，活性藥劑可單獨(dú)或聯(lián)合施用。此外，施用一種成分可在施用另一藥劑之前、同時(shí)或之后。當(dāng)與其它藥劑共施用時(shí)，例如當(dāng)與另一疼痛藥物共施用時(shí)，第二藥劑的“有效量”將視所用藥物類(lèi)型而定。已知核準(zhǔn)藥劑的適合劑量且可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)受試者狀況、所治療病狀的類(lèi)型和所用本文所述的化合物的量加以調(diào)整。在不明確指示量的情況下，應(yīng)設(shè)想有效量。舉例來(lái)說(shuō)，向受試者施用的本文所述的化合物的劑量范圍可在以下之間：每天每公斤體重約0.01至約10,000mg、每天每公斤體重約0.01至約5000mg、每天每公斤體重約0.01至約3000mg、每天每公斤體重約0.01至約1000mg、每天每公斤體重約0.01至約500mg、每天每公斤體重約0.01至約300mg、每天每公斤體重約0.01至約100mg。當(dāng)采用“組合療法”時(shí)，有效量可使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一量和另一適合治療劑的第二量達(dá)成。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，式I化合物和另一治療劑各自以有效量(即各自以若單獨(dú)施用，則將為治療有效的量)施用。在另一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物和另一治療劑各自以單獨(dú)不會(huì)提供治療效應(yīng)的量(次治療劑量)加以施用。在另一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物可以有效量施用，而另一治療劑是以次治療劑量施用。在另一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式I化合物可以次治療劑量施用，而另一治療劑(例如適合癌癥治療劑)是以有效量施用。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“組合”或“共施用”可互換使用以表示使用一種以上療法(例如一種或多種防治性藥劑和/或治療劑)。所述術(shù)語(yǔ)的使用不限定向受試者施用療法(例如防治性藥劑和/或治療劑)的順序。共施用涵蓋以基本上同時(shí)的方式，諸如以第一量與第二量的比率固定的單一藥物組合物，例如膠囊劑或片劑，或以多種單獨(dú)的各自膠囊劑或片劑施用第一和第二量的化合物。此外，此共施用也涵蓋以按照任一順序的依序方式使用各化合物。當(dāng)共施用涉及分別施用第一量的結(jié)構(gòu)式I化合物和第二量的另一治療劑時(shí)，化合物是以足夠接近的時(shí)間施用以產(chǎn)生所要治療效應(yīng)。舉例來(lái)說(shuō)，可產(chǎn)生所要治療效應(yīng)的各施用之間的時(shí)期可在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的范圍內(nèi)且可在考慮各化合物的性質(zhì)，諸如效能、溶解性、生物利用度、血漿半衰期和動(dòng)力學(xué)概況的情況下確定。舉例來(lái)說(shuō)，式I化合物和第二治療劑可在彼此約24小時(shí)、約16小時(shí)、約8小時(shí)、約4小時(shí)、約1小時(shí)或約30分鐘內(nèi)以任何順序施用。更具體來(lái)說(shuō)，第一療法(例如防治性藥劑或治療劑，諸如本文所述的化合物)可在向受試者施用第二療法(例如防治性藥劑或治療劑，諸如抗癌藥劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、伴隨第二療法或在第二療法之后(例如之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用?？膳c本發(fā)明化合物組合，單獨(dú)或以同一藥物組合物施用的其它治療劑的實(shí)例包括(但不限于)：(1)內(nèi)皮源性釋放因子(EDRF)；(2)NO供體，諸如亞硝基硫醇、亞硝酸酯、斯德酮亞胺(sydnonimine)、二醇二氮烯鎓(NONOate)、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝亞胺、硝基酪氨酸、二氮雜環(huán)丁烯二氧化物、噁三唑5-亞胺、肟、羥胺、N-羥基胍、羥基脲或氧化呋咱(furoxan)。這些類(lèi)型的化合物的一些實(shí)例包括：三硝酸甘油酯(也稱(chēng)為GTN、硝化甘油、硝酸甘油和三硝化甘油)，其為甘油的硝酸酯；硝普鈉(SNP)，其中一氧化氮分子與鐵金屬配位，形成方形雙錐絡(luò)合物；3-嗎啉基斯德酮亞胺(SIN-1)，其為一種通過(guò)嗎啉與斯德酮亞胺組合形成的兩性離子化合物；S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?SNAP)，其為一種具有亞硝基硫醇官能團(tuán)的N-乙?；被嵫苌?；二亞乙基三胺/NO(DETA/NO)，其為一氧化氮與二亞乙基三胺共價(jià)連接的化合物；和NCX4016，其為乙酰水楊酸之間硝基氧甲基苯酯。一些這些種類(lèi)的NO供體的更特定實(shí)例包括：典型硝基血管擴(kuò)張劑，諸如有機(jī)硝酸酯和亞硝酸酯，包括硝化甘油、亞硝酸戊酯、二硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)、5-單硝酸異山梨酯和尼可地爾(nicorandil)；異山梨醇(-SR、)、FK409(NOR-3)；FR144420(NOR-4)；3-嗎啉基斯德酮亞胺；氯化林西多明水合物(Linsidominechlorohydrate)(“SIN-1”)；S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?“SNAP”)；AZD3582(CINOD先導(dǎo)化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216和NCX4040(皆可購(gòu)自NicOxS.A.)、S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亞硝基谷胱甘肽單乙酯(GSNO酯)、6-(2-羥基-1-甲基-亞硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(NOC-9)或二乙胺二醇二氮烯鎓。一氧化氮供體也如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,155,137、5,366,997、5,405,919、5,650,442、5,700,830、5,632,981、6,290,981、5,691,423、5,721,365、5,714,511、6,511,911和5,814,666、Chrysselis等(2002)JMedChem.45:5406-9(諸如NO供體14和17)、和NitricOxideDonorsforPharmaceuticalandBiologicalResearch,編著：PengGeorgeWang,TingweiBillCai,NaoyukiTaniguchi,Wiley,2005中所公開(kāi)；(3)增強(qiáng)cGMP濃度的其它物質(zhì)，諸如原卟啉IX(protoporphyrinIX)、花生四烯酸(arachidonicacid)和苯肼衍生物；(4)一氧化氮合酶底物：例如基于n-羥基胍的類(lèi)似物，諸如N[G]-羥基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亞甲基氨基)-3-羥基胍、和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亞甲基氨基)-3-羥基胍)；L-精氨酸衍生物(諸如高Arg、高NOHA、N-叔丁氧基-L-精氨酸和N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸(canavanine)、ε胍-己酸、精胺、羥基-精胺、和L-酪氨?；?L-精氨酸)；N-烷基-N′-羥基胍(諸如N-環(huán)丙基-N′-羥基胍和N-丁基-N′-羥基胍)、N-芳基-N′-羥基胍(諸如N-苯基-N′-羥基胍和其分別攜帶-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的對(duì)位取代衍生物)；胍衍生物，諸如3-(三氟甲基)丙基胍；和評(píng)述于Cali等(2005,CurrentTopicsinMedicinalChemistry5:721-736)中和公開(kāi)于其中引用的參考文獻(xiàn)中的其它底物；(5)增強(qiáng)eNOS轉(zhuǎn)錄的化合物：例如WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546和WO02/064565、和諸如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和US2003/0055093等相應(yīng)專(zhuān)利文件中所述的化合物。其它eNOS轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)劑包括US20050101599中所述的增強(qiáng)劑(例如2,2-二氟苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸茚滿(mǎn)-2-基酰胺、和4-氟-N-(茚滿(mǎn)-2-基)-苯甲酰胺)、和Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA登記號(hào)916514-70-0；等，JournalofThrombosisandHomeostasis2005；第3卷，增刊1：目錄號(hào)P1487)；(6)NO非依賴(lài)性血紅素非依賴(lài)性sGC活化劑，包括(但不限于)：BAY58-2667(參見(jiàn)專(zhuān)利公布DE19943635)HMR-1766(阿他西哌鈉(ataciguatsodium)，參見(jiàn)專(zhuān)利公布WO2000002851)S3448(2-(4-氯-苯磺?；被?-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺)(參見(jiàn)專(zhuān)利公布DE19830430和WO2000002851)和HMR-1069(Sanofi-Aventis)。(7)血紅素依賴(lài)性sGC刺激物，包括(但不限于)：YC-1(參見(jiàn)專(zhuān)利公布EP667345和DE19744026)BAY41-2272(參見(jiàn)專(zhuān)利公布DE19834047和DE19942809)BAY41-8543(參見(jiàn)專(zhuān)利公布DE19834044)BAY63-2521(參見(jiàn)專(zhuān)利公布DE19834044)CFM-1571(參見(jiàn)專(zhuān)利公布WO2000027394)A350-619A-344905；A-778935；和TetrahedronLetters(2003),44(48):8661-8663中公開(kāi)的其它化合物。(8)抑制cGMP降解的化合物，諸如：PDE5抑制劑，諸如西地那非(Sildenafil)和其它相關(guān)藥劑，諸如阿伐那非(Avanafil)、羅地那非(Lodenafil)、米羅那非(Mirodenafil)、西地那非檸檬酸鹽、他達(dá)那非(Tadalafil)伐地那非(Vardenafil)和優(yōu)地那非(Udenafil)；前列地爾(Alprostadil)；和雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)；(9)鈣通道阻斷劑，諸如：二氫吡啶鈣通道阻斷劑：胺氯地平(Amlodipine)(Norvasc)、阿雷地平(Aranidipine)(Sapresta)、阿折地平(Azelnidipine)(Calblock)、巴尼地平(Barnidipine)(HypoCa)、貝尼地平(Benidipine)(Coniel)、西尼地平(Cilnidipine)(Atelec、Cinalong、Siscard)、氯維地平(Clevidipine)(Cleviprex)、依福地平(Efonidipine)(Landel)、非洛地平(Felodipine)(Plendil)、拉西地平(Lacidipine)(Motens、Lacipil)、樂(lè)卡地平(Lercanidipine)(Zanidip)、馬尼地平(Manidipine)(Calslot、Madipine)、尼卡地平(Nicardipine)(Cardene、CardenSR)、硝苯地平(Nifedipine)(Procardia、Adalat)、尼伐地平(Nilvadipine)(Nivadil)、尼莫地平(Nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(Nisoldipine)(Baymycard、Sular、Syscor)、尼群地平(Nitrendipine)(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、普拉地平(Pranidipine)(Acalas)；苯基烷基胺鈣通道阻斷劑：維拉帕米(Verapamil)(Calan、Isoptin)加洛帕米(Gallopamil)(Procorum、D600)；苯并噻氮呯：地爾硫卓(Diltiazem)(Cardizem)；非選擇性鈣通道抑制劑，諸如：米貝地爾(mibefradil)、芐普地爾(bepridil)和氟司必林(fluspirilene)、芬地林(fendiline)(10)內(nèi)皮素(Endothelin)受體拮抗劑(ERA)：例如雙重(ETA和ETB)內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(Bosentan)(以銷(xiāo)售)；西他塞坦(Sitaxentan)，在名稱(chēng)下銷(xiāo)售；安貝生坦在美國(guó)以銷(xiāo)售；雙重/非選擇性?xún)?nèi)皮素拮抗劑阿科特萊-1，其在2008年進(jìn)入臨床試驗(yàn)；(11)前列環(huán)素(Prostacyclin)衍生物：例如前列環(huán)素(前列腺素(prostaglandin)I2)、依前列醇(Epoprostenol)(合成前列環(huán)素，以銷(xiāo)售)；曲前列環(huán)素(Treprostinil)伊洛前列素(Iloprost)伊洛前列素(以銷(xiāo)售)；處于開(kāi)發(fā)中的口服和吸入形式的貝前列素(Beraprost)，為一種在日本和南韓可獲得的口服類(lèi)前列腺素(prostanoid)；(12)抗高血脂藥，諸如：消膽胺(cholestyramine)、考來(lái)替潑(colestipol)和考來(lái)維侖(colesevelam)；士他汀(statin)，諸如阿托伐他汀(Atorvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)和普伐他汀(Pravastatin)；羅素他汀(Rosuvastatin)；以及士他汀、煙酸(niacin)、腸膽固醇吸收抑制補(bǔ)充劑(依澤替米貝(ezetimibe)和其它補(bǔ)充劑、以及在小得多的程度上纖維酸酯)的組合；(13)抗凝血?jiǎng)?，諸如以下類(lèi)型：·香豆素(Coumarine)(維生素K拮抗劑)：主要在美國(guó)和英國(guó)使用的(香豆定(Coumadin))；主要在其它國(guó)家使用的和·肝素(Heparin)和衍生物質(zhì)，諸如：肝素；低分子量肝素、磺達(dá)肝素(Fondaparinux)和艾卓肝素(Idraparinux)；·直接凝血酶抑制劑，諸如：阿加曲班(Argatroban)、來(lái)匹盧定(Lepirudin)、比伐蘆汀(Bivalirudin)和達(dá)比加群(Dabigatran)；希美加群(Ximelagatran)在美國(guó)未核準(zhǔn)；·用于溶解凝塊且疏通動(dòng)脈的組織纖溶酶原活化劑(Tissueplasminogenactivator)，諸如阿替普酶(Alteplase)；(14)抗血小板藥物：例如噻吩并吡啶，諸如氯吡格雷(Lopidogrel)和噻氯匹啶(Ticlopidine)；雙嘧達(dá)莫；阿司匹靈(Aspirin)；(15)ACE抑制劑，例如以下類(lèi)型：·含有硫氫基的藥劑，諸如第一ACE抑制劑卡托普利(Captopril)(商品名)、和佐芬普利(Zofenopril)；·含有二羧酸酯的藥劑，諸如依那普利(Enalapril)雷米普利(Ramipril)喹那普利(Quinapril)培哚普利(Perindopril)賴(lài)諾普利(Lisinopril)和貝那普利(Benazepril)·含有膦酸酯的藥劑，諸如：福辛普利(Fosinopril)；·天然存在的ACE抑制劑，諸如：酪激肽(Casokinin)和乳激肽(lactokinin)，其為在攝取奶制品，尤其發(fā)酵奶之后，天然存在的酪蛋白和乳清的分解產(chǎn)物；由益生瑞士乳桿菌(Lactobacillushelveticus)產(chǎn)生或源于酪蛋白的也具有ACE抑制和抗高血壓功能的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro；(16)補(bǔ)充氧療法；(17)β阻斷劑，諸如以下類(lèi)型：·非選擇性藥劑：(具有額外α阻斷活性)、(具有額外α阻斷活性)、(具有內(nèi)在性擬交感神經(jīng)興奮活性)、(具有內(nèi)在性擬交感神經(jīng)興奮活性)、和·β1選擇性藥劑：(具有內(nèi)在性擬交感興奮活性)、和·β2選擇性藥劑：(弱α腎上腺素激導(dǎo)性促效劑活性)；(18)抗心律不整藥，諸如以下類(lèi)型：·第I型(鈉通道阻斷劑)：奎尼丁(Quinidine)、利多卡因(Lidocaine)、苯妥英(Phenytoin)、普羅帕酮(Propafenone)·第III型(鉀通道阻斷劑)：胺碘酮(Amiodarone)、多非利特(Dofetilide)、索他洛爾(Sotalol)·第V型：腺苷(Adenosine)、地高辛(Digoxin)(19)利尿劑，諸如：噻嗪利尿劑，例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)和氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；亨氏環(huán)利尿劑(Loopdiuretic)，諸如呋塞米(furosemide)；留鉀利尿劑，諸如胺氯吡脒(amiloride)、螺內(nèi)酯(spironolactone)和胺苯喋啶(triamterene)；這些藥劑的組合；(20)外源性血管擴(kuò)張劑，諸如：·一種腺苷促效劑，主要用作抗心律不整藥；·α阻斷劑(其阻斷腎上腺素的血管收縮效應(yīng))；·心房利尿鈉肽(Atrialnatriureticpeptide，ANP)；·乙醇；·組織胺誘導(dǎo)劑，其通過(guò)觸發(fā)組織胺自肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放來(lái)補(bǔ)充蛋白質(zhì)C3a、C4a和C5a作用·四氫大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)，大麻中的主要活性化學(xué)品，其具有較小血管舒張作用；·罌粟堿(Papaverine)，見(jiàn)于罌粟(opiumpoppypapaversomniferum)中的生物堿；(21)支氣管擴(kuò)張劑：有兩種主要類(lèi)型的支氣管擴(kuò)張劑，即β2促效劑和抗膽堿劑，以下加以例示：·β2促效劑：或沙丁胺醇(albuterol)(常見(jiàn)商標(biāo)名稱(chēng)：泛得林(Ventolin))且為用于快速減輕COPD癥狀的短效β2促效劑。長(zhǎng)效β2促效劑(LABA)，諸如和·抗膽堿劑：為最廣泛開(kāi)具處方的短效抗膽堿藥物。為COPD中最通常開(kāi)具處方的長(zhǎng)效抗膽堿藥物；·其為一種支氣管擴(kuò)張劑和磷酸二酯酶抑制劑；(22)皮質(zhì)類(lèi)固醇(Corticosteroid)：諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prenisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼縮松(flunisolide)和氫皮質(zhì)酮(hydrocortisone)、和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)似物，諸如布地奈德(budesonide)(23)膳食補(bǔ)充劑，諸如：ω-3油；葉酸(folidacid)、煙酸、鋅、銅、韓國(guó)紅參根、銀杏、松樹(shù)皮、刺蒺藜(Tribulusterrestris)、精氨酸、燕麥(Avenasativa)、角質(zhì)山羊草(hornygoatweed)、秘魯人參根(macaroot)、巴西榥榥木(muirapuama)、鋸棕櫚(sawpalmetto)、和瑞典花花粉(Swedishflowerpollen)；維生素C、維生素E、維生素K2；睪固酮(Testosterone)補(bǔ)充劑佐拉科(Zoraxel)、納曲酮(Naltrexone)、布雷默浪丹(Bremelanotide)(先前為PT-141)、美拉諾坦II(MelanotanII)、hMaxi-K；普洛克斯(Prelox)：天然存在的成分、L-精氨酸天冬氨酸酯和碧蘿芷(Pycnogenol)的專(zhuān)利混合物/組合；(24)PGD2受體拮抗劑，包括(但不限于)在美國(guó)公布申請(qǐng)US20020022218、US20010051624和US20030055077、PCT公布申請(qǐng)W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813和WO04058164、歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP945450和EP944614中描述為具有PGD2拮抗活性的化合物、和列于以下中的PGD2受體拮抗劑：Torisu等2004BioorgMedChemLett14:4557、Torisu等2004BioorgMedChemLett200414:4891、和Torisu等2004Bioorg&MedChem200412:4685；(25)免疫抑制劑，諸如環(huán)孢素(cyclosporine)(環(huán)孢素A、)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506，)、雷帕霉素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)，)和其它FK-506型免疫抑制劑、和霉酚酸酯，例如霉酚酸嗎啉乙酯(26)非類(lèi)固醇止喘藥，諸如β2促效劑(例如特布他林(terbutaline)、羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、異他林(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)、比托特羅(bitolterol)和吡布特羅(pirbuterol))和β2促效劑-皮質(zhì)類(lèi)固醇組合(例如沙美特羅-氟替卡松(fluticasone)福莫特羅(formoterol)-布地奈德(budesonid))、茶堿(theophylline)、色甘酸(cromolyn)、色甘酸鈉(cromolynsodium)、萘多羅米(nedocromil)、阿托品(atropine)、異丙托銨(ipratropium)、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、白三烯(leukotriene)生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY1005)；(27)非類(lèi)固醇抗炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、惡丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)和硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環(huán)氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、惡平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、滅酸(fenamicacid)衍生物(例如氟芬那酸(flufenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)和托芬那酸(tolfenamicacid))、聯(lián)苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam)(例如伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸酯(例如乙酰水楊酸和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮(例如阿扎丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)和苯基丁氮酮(phenylbutazone))；(28)環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase)-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內(nèi)昔布(celecoxib)羅非昔布(rofecoxib)伐地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和魯米昔布(lumiracoxib)；類(lèi)鴉片止痛劑，諸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、氧可酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)和戊唑星(pentazocine)；和(29)抗糖尿病劑，諸如胰島素(insulin)和胰島素模擬物；磺酰脲(例如格列本脲(glyburide)、美格替德(meglinatide))；雙胍，例如二甲雙胍(metformin)α-葡糖苷酶抑制劑(糖祿(acarbose))；噻唑烷酮化合物，例如羅格列酮(rosiglitazone)曲格列酮(troglitazone)環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和恩格列酮(englitazone)。試劑盒本文所述的化合物和藥用制劑可含于試劑盒中。試劑盒可包括單次或多次劑量的兩種或更多種各自個(gè)別地加以包裝或配制的藥劑，或單次或多次劑量的兩種或更多種組合包裝或配制的藥劑。因此，一種或多種藥劑可存在于第一容器中，且試劑盒可任選地包括一種或多種藥劑于第二容器中。一個(gè)或多個(gè)容器置放在包裝內(nèi)，且所述包裝可任選地包括施用或劑量說(shuō)明書(shū)。試劑盒可包括其它組分，諸如注射器或用于施用藥劑以及稀釋劑的其它構(gòu)件或用于配制的其它構(gòu)件。因此，試劑盒可包含：a)包含本文所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、媒劑或稀釋劑的藥物組合物；和b)容器或包裝。試劑盒可任選地包含描述在一種或多種本文所述的方法(例如預(yù)防或治療一種或多種本文所述的疾病和病癥)中使用藥物組合物的方法的說(shuō)明書(shū)。試劑盒可任選地包含第二藥物組合物，其包含一種或多種本文所述的供共療法使用的其它藥劑、藥學(xué)上可接受的載體、媒劑或稀釋劑。試劑盒中含有的包含本文所述的化合物的藥物組合物和第二藥物組合物可任選地組合于同一藥物組合物中。試劑盒包括用于容納藥物組合物的容器或包裝且也可包括分開(kāi)的容器，諸如分開(kāi)的瓶或分開(kāi)的箔片包裝。容器可為例如紙盒或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如容納片劑的“補(bǔ)充裝”以置放入不同容器中)、或含有用于根據(jù)治療時(shí)程壓出包裝的個(gè)別劑量的發(fā)泡包裝。可行的是可在單一包裝中同時(shí)使用一個(gè)以上容器來(lái)銷(xiāo)售單一劑型。舉例來(lái)說(shuō)，片劑可含于瓶中，所述瓶又含于盒內(nèi)。試劑盒的一個(gè)實(shí)例為所謂發(fā)泡包裝。發(fā)泡包裝在包裝工業(yè)中為熟知的且正廣泛用于包裝醫(yī)藥單位劑型(片劑、膠囊劑等)。發(fā)泡包裝通常由一片覆蓋有優(yōu)選透明塑料材料的箔片的相對(duì)堅(jiān)硬的材料組成。在包裝過(guò)程期間，在塑料箔片中形成凹穴。凹穴具有欲包裝的個(gè)別片劑或膠囊劑的尺寸和形狀或可具有容納多個(gè)欲包裝的片劑和/或膠囊劑的尺寸和形狀。接著，片劑或膠囊劑相應(yīng)地置放于凹穴中且相對(duì)堅(jiān)硬材料的薄片相對(duì)于塑料箔片在箔片的與形成凹穴的方向相反的一面上加以密封。因此，片劑或膠囊劑按要求個(gè)別密封或共同密封于塑料箔片與薄片之間的凹穴中。優(yōu)選地，薄片強(qiáng)度使片劑或膠囊劑可通過(guò)在凹穴上手動(dòng)施壓由此在凹穴處在薄片中形成開(kāi)口而自發(fā)泡包裝移除。片劑或膠囊劑可接著通過(guò)所述開(kāi)口移除?？赡苄枰峁┖泄┽t(yī)師、藥師或受試者使用的關(guān)于在服用藥物時(shí)的信息和/或說(shuō)明的書(shū)面記憶輔助物?！懊咳談┝俊笨蔀橛谥付ㄈ辗玫膯我黄瑒┗蚰z囊劑或若干片劑或膠囊劑。當(dāng)試劑盒含有各別組合物時(shí)，試劑盒的一種或多種組合物的每日劑量可由1個(gè)片劑或膠囊劑組成，而試劑盒的另外一種或多種組合物的每日劑量可由若干片劑或膠囊劑組成。試劑盒可采用設(shè)計(jì)成按每日劑量的預(yù)定使用順序一次一個(gè)分配每日劑量的分配器形式。分配器可配備有記憶輔助物以進(jìn)一步有助于順應(yīng)方案。所述種記憶輔助物的一個(gè)實(shí)例為指示已分配的每日劑量的數(shù)目標(biāo)機(jī)械計(jì)數(shù)器。所述種記憶輔助物的另一實(shí)例為外加有液晶讀數(shù)或可聽(tīng)提醒信號(hào)的電池供電的微芯片內(nèi)存，其例如會(huì)讀出已服用的末次日劑量的日期和/或提醒何時(shí)服用下次劑量。實(shí)施例實(shí)施例中提供的所有參考文獻(xiàn)皆以引用的方式并入本文。如本文所用，所有縮寫(xiě)、符號(hào)和規(guī)定皆與當(dāng)代科學(xué)文獻(xiàn)中使用的縮寫(xiě)、符號(hào)和規(guī)定一致。參見(jiàn)例如JanetS.Dodd編著，TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors，第2版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，其以全文引用的方式并入本文。實(shí)施例1：一般性程序A步驟1：二酮烯醇化物形成：向酮A于THF中的冷卻(-78℃)溶液中添加LiHMDS(1.05-1.1當(dāng)量，1.0M于甲苯中)。使反應(yīng)物升溫至室溫，接著加入酯B(1.0當(dāng)量)。此時(shí)，冷卻反應(yīng)物至-90℃且在彼溫度下攪拌直至判斷完成(使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成(反應(yīng)時(shí)間通常為1-3小時(shí))，即使用過(guò)量乙醚使產(chǎn)物二酮烯醇化物C沉淀析出，且接著過(guò)濾并干燥。此固體不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化步驟。步驟2：吡唑形成：二酮烯醇化物C用甲醇稀釋且連續(xù)加入AcOH(1-3當(dāng)量)和水合肼(1.0當(dāng)量)。加熱反應(yīng)混合物至60-80℃且攪拌直至環(huán)化視為完成(通過(guò)LC/MS分析)。一旦完成(反應(yīng)時(shí)間通常小于10分鐘)，即直接濃縮反應(yīng)混合物且所得吡唑D不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行烷基化步驟。在一些情況下，在冷卻后，吡唑D自溶液析出且通過(guò)過(guò)濾加以收集并干燥。在其它情況下，吡唑通過(guò)使用EtOAc于己烷中的適當(dāng)梯度進(jìn)行SiO2色譜加以純化。步驟3：烷基化：將吡唑D溶解于DME中且連續(xù)加入叔丁醇鉀(或當(dāng)指示時(shí)加入替代性堿)和適當(dāng)取代的苯甲基溴化物(例如1-3當(dāng)量)。此時(shí)，加熱反應(yīng)物至回流(或當(dāng)使用密閉小瓶作為反應(yīng)容器時(shí)，加熱至回流溫度以上)且通過(guò)LC/MS分析加以監(jiān)測(cè)。一旦完成，即使反應(yīng)溶液冷卻且濾出所有固體。接著濃縮濾液且所得粗油狀物使用以適當(dāng)溶劑梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)進(jìn)行的SiO2色譜加以純化得到化合物E(顏色和物理狀態(tài)如下)。重要的是，注意此烷基化過(guò)程產(chǎn)生兩種區(qū)位異構(gòu)體。在所有情況下，這些異構(gòu)體皆可易于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)色譜方法加以分離。區(qū)位異構(gòu)對(duì)內(nèi)的結(jié)構(gòu)確定和辯別通過(guò)NMR光譜法，包括核奧弗豪澤效應(yīng)(nuclearOverhausereffect，nOe)和關(guān)聯(lián)光譜法(COSY)進(jìn)行。此外，在具有類(lèi)似連接樣式的分子中觀測(cè)到自標(biāo)準(zhǔn)一維1HNMR實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的光譜中的特定和診斷化學(xué)位移趨勢(shì)。因此，這些趨勢(shì)也出于結(jié)構(gòu)闡明的目的加以利用。一種分子(具體來(lái)說(shuō)I-3)的結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶X射線(xiàn)衍射(自二氯甲烷與庚烷的混合物中達(dá)成結(jié)晶)明確指定。作為結(jié)構(gòu)確定過(guò)程的一個(gè)說(shuō)明，化合物I-10內(nèi)的質(zhì)子首先通過(guò)COSY加以指定。隨后在5.48ppm下照射苯甲基質(zhì)子產(chǎn)生3-吡啶基內(nèi)的C-2(8.64ppm，1.1％)和C-4(7.65ppm，1.3％)質(zhì)子的nOe信號(hào)。并不意外的是，照射另一區(qū)位異構(gòu)體內(nèi)的相應(yīng)苯甲基質(zhì)子產(chǎn)生可忽略的nOe信號(hào)。以下化合物遵循一般性程序A合成：中間體1可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體；其中在步驟1中，以草酸二乙酯替代如以上繪制的試劑用作試劑B，NaOEt用作堿，且EtOH用作溶劑；且在步驟3中，氫化鈉作為堿，適當(dāng)甲磺酸苯甲酯作為親電子試劑，且THF作為溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.57(m,1H),7.71(td,1H),7.58-7.53(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.20(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.00-6.97(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.12(s,2H),4.45(q,2H),1.42(t,3H)ppm。中間體2可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體；其中在步驟1中，以草酸二乙酯用作試劑B，NaOEt用作堿，且EtOH用作溶劑；且在步驟3中，氫化鈉作為堿，以適當(dāng)甲磺酸苯甲酯作為親電子試劑，且THF作為溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.28-7.20(s,2H),7.29(dd,1H),7.10-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.93(s,2H),4.31(q,2H),1.33(d,3H)ppm。中間體3在90℃下加熱中間體2(200mg)和水合肼(1.2ml)于乙醇(1.2ml)中的混合物18小時(shí)。冷卻混合物至室溫且在真空下濃縮。所得固體用最小量的氯仿沖洗以42％產(chǎn)率得到呈白色固體狀的中間體3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.58(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.73(td,1H),7.30(bs,1H),7.25-7.19(m,3H),7.10-6.94(m,3H),5.92(s,2H),4.06-3.99(m,2H)ppm。中間體5可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色油狀物(歷經(jīng)3步，42.2％產(chǎn)率)；在步驟1二酮形成中，以草酸二乙酯替代如以上繪制的試劑用作試劑B，NaOEt用作堿，且EtOH用作溶劑；且在步驟3烷基化中，氫化鈉作為堿，以適當(dāng)甲磺酸苯甲酯作為親電子試劑，且THF作為溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,3H),7.32-7.19(m,3H),7.08-6.95(m,2H),6.91(s,1H),6.90-6.85(m,1H),5.49(m,2H),4.44(q,2H),1.42(t,3H)ppm。中間體7可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序A合成為淡橙色-黃色固體(27-41％產(chǎn)率)；在步驟1中，以3-乙?；悋f唑起始作為試劑A，以草酸二乙酯替代如以上繪制的試劑用作試劑B，NaOEt用作堿，且EtOH用作溶劑；且在步驟3中，氫化鈉作為堿，以適當(dāng)甲磺酸苯甲酯作為親電子試劑，且THF作為溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H),7.24-7.17(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.79(t,1H),6.53(dd,1H),5.94(s,2H),4.42(q,2H),1.40(t,3H)；MSm/z:316.0(M+1)?；衔颕-1此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，12％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；拎ず瓦拎ぜ姿峒柞デ以诓襟E3中使用2-氟苯甲基溴。步驟3中使用的堿和溶劑分別為K2CO3(3當(dāng)量)和乙腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.62(m,1H),8.58-8.55(m,1H),8.02(d,1H),7.72-7.61(m,3H),7.33(s,1H),7.21-7.11(m,3H),7.00-6.86(m,3H),6.13(s,2H)ppm?；衔颕-2此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，19.2％產(chǎn)率)，在步驟1中使用苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.40-7.33(m,5H),7.23-7.18(m,1H),7.21(t,1H),7.18(s,1H),7.04-6.94(m,3H),5.57(s,2H)ppm。化合物I-4此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，12.6％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙酰基-噻吩和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.36-7.38(m,1H),7.20-7.26(m,4H),7.12(dd,1H),7.00-7.07(m,2H),6.88-6.92(m,1H),5.63(s,2H)?；衔颕-5此化合物遵循一般性程序A合成為黃色-橙色固體(歷經(jīng)3步，56％產(chǎn)率)，在步驟1中使用苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.01(d,1H),7.73(ddd,1H),7.42-7.35(m,5H),7.24-7.21(m,2H),7.06-6.94(m,3H),7.03(s,1H),5.50(s,2H)ppm?；衔颕-6和I-15這些化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，44％產(chǎn)率)和灰白色固體(歷經(jīng)3步，8.2％)，在步驟1中使用1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。I-6：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,2H),7.58(ddd,1H),7.47(s,1H),7.27(d,1H),7.19(ddd,1H),7.14-7.09(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.90(t,1H),6.68(t,1H),6.64(d,1H),6.20(s,2H),3.61(s,3H)ppm。I-15：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,2H),7.80(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.15(t,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(ddd,1H),6.84(ddd,1H),6.68(dd,1H),6.22(s,2H),4.40(s,3H)ppm?；衔颕-7此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，18.8％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.63(m,1H),7.99(dd,1H),7.74-7.70(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.28-7.14(m,4H),7.16(t,1H),7.03(s,1H),7.02-6.91(m,3H),5.42(s,2H)ppm?；衔颕-8此化合物遵循一般性程序A合成為黃色-橙色固體(歷經(jīng)3步，41.4％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.63(m,1H),7.99(dd,1H),7.72-7.68(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.90-6.86(m,1H),6.89(s,1H),6.43(s,1H),5.36(s,2H),2.38(s,3H),2.24(s,3H)ppm?；衔颕-9此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，10.6％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.00(dd,1H),7.73(ddd,1H),7.40-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15-6.94(m,7H),5.49(s,2H)ppm。化合物I-10此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，11.5％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-乙?；拎ず袜奏?2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,2H),8.64-8.61(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.33(ddd,1H),7.24-7.19(m,2H),7.22(s,1H),7.05-6.95(m,3H),5.56(s,2H)ppm。化合物I-11此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，2.6％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-乙酰基吡啶和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.65(m,2H),8.01(ddd,1H),7.74(ddd,1H),7.29-7.23(m,4H),7.14(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.99-6.94(m,2H),5.54(s,2H)ppm?；衔颕-12此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，23.6％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-氟苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.23(ddd,1H),7.34-7.21(m,4H),7.11-6.94(m,6H),5.46(s,2H)ppm?；衔颕-13此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，2.6％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；奏ず袜奏?2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,2H),8.66(d,2H),7.91(s,1H),7.21-7.19(m,2H),7.16(t,1H),7.07(t,1H),6.99-6.90(m,2H),6.22(s,2H)ppm?；衔颕-14此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，18.2％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),7.19(t,1H),7.18-7.15(m,1H),7.02(s,1H),7.01-6.87(m,3H),6.40(s,1H),5.43(s,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)ppm?；衔颕-16此化合物遵循一般性程序A合成為淡橙色固體(歷經(jīng)3步，26.2％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-氰基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.62-7.50(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.09-7.00(m,3H),7.05(s,1H),5.46(s,2H)ppm。化合物I-17此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，26.3％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-氰基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),8.01(d,1H),7.74(ddd,1H),7.69(d,2H),7.47(d,2H),7.28-7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.08-6.97(m,3H),5.49(s,2H)ppm?；衔颕-18此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，38.5％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。步驟3中使用的堿和溶劑分別為NaH(1當(dāng)量)和DMF。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.66(m,1H),8.04(d,1H),7.90(dd,1H),7.77-7.73(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.32(s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.15(s,1H),7.04-6.94(m,2H),5.46(s,2H)ppm?；衔颕-19此化合物遵循一般性程序A合成為棕褐色固體(歷經(jīng)3步，13％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-乙酰基吡啶和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.65(m,2H),7.29(s,1H),7.29-7.20(m,4H),7.06-6.95(m,3H),5.62(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332?；衔颕-20此化合物遵循一般性程序A合成為棕褐色固體(歷經(jīng)3步，18％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-乙酰基吡啶和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(m,3H),8.01(d,1H),7.75(明顯td,1H),7.66(明顯dt,1H),7.35(dd,1H),7.24(m,2H),7.09(s,1H),7.05(m,1H),6.99(m,2H),5.48(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝331。化合物I-21此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，19％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；拎ず袜奏?4-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,1H),8.75(d,1H),8.65(m,1H),8.05(d,1H),7.76(明顯td,1H),7.63(dd,1H),7.53(s,1H),7.25(m,1H),7.19(m,1H),7.03(m,1H),6.96(明顯t,1H),6.87(明顯t,1H),6.20(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝332?；衔颕-22此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，62％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.73(明顯td,1H),7.30-7.13(m,6H),7.07-6.95(m,4H),7.01(s,1H),5.49(s,2H),2.34(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344?；衔颕-23此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，62％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.00(d,1H),7.72(明顯td,1H),7.27-7.19(m,6H),7.03(m,2H),7.00(s,1H),6.94(明顯t,1H),5.48(s,2H),2.38(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344。化合物I-24此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，66％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-甲基苯乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.01(d,1H),7.72(明顯td,1H),7.32(明顯td,1H),7.26(d,1H),7.23-7.11(m,4H),7.01(明顯t,1H),6.95(m,1H),6.91(m,1H),6.91(s,1H),5.23(s,2H),2.12(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝344?；衔颕-25和I-78這些化合物遵循一般性程序A分別合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，24.2％產(chǎn)率)和白色固體，在步驟1中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。I-25：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.36(s,1H),7.29(dd,1H),7.22-7.18(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.74-6.68(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.15(s,2H),3.63(s,3H)ppm。I-78：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.58(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.32(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.68(dd,1H),6.11(s,2H),4.04(s,3H)ppm?；衔颕-26此化合物遵循一般性程序A合成為黃色固體(歷經(jīng)3步，9.7％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(噻吩-3-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.64(m,1H),7.99(d,1H),7.74-7.66(m,1H),7.35(dd,1H),7.27-7.17(m,3H),7.14-7.11(m,1H),7.07(s,1H),7.06-7.01(m,2H),6.93-6.86(m,1H),5.57(s,2H)ppm?；衔颕-27此化合物遵循一般性程序A合成為淡黃色固體(歷經(jīng)3步，8.4％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(噻唑基-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.62(m,1H),8.02(d,1H),7.83(dd,1H),7.77-7.73(m,1H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.17-7.16(m,1H),7.07-7.00(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.12(s,1H)ppm?；衔颕-32此化合物遵循一般性程序A合成為粘稠油狀物(歷經(jīng)3步，1％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.56(d,1H),7.92(d,1H),7.70(q,1H),7.23-7.25(m,3H),7.03-7.05(m,3H),6.95-7.00(m,1H),5.59(s,2H)?；衔颕-33此化合物遵循一般性程序A合成為棕色固體(歷經(jīng)3步，2.5％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；?噻唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),7.76(d,1H),7.47(s,1H),7.30(d,1H),7.16-7.19(m,1H),7.07-7.13(m,1H),6.86-6.96(m,2H),6.78-6.81(m,1H),6.11(s,2H)?；衔颕-34此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，1.4％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；?吡啶和吡嗪-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,1H),8.66-8.67(m,1H),8.54-8.55(m,1H),8.46(d,1H),8.05(dt,1H),7.75(dt,1H),7.47(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.20(m,1H),6.94-7.02(m,2H),6.06-6.08(s,2H)?；衔颕-35此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，11.7％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；?噻吩和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(td,1H),7.99(dd,1H),7.72(dt,1H),7.36(dd,1H),7.20-7.27(m,2H),7.13(s,1H),7.02-7.08(m,4H),6.86(dt,1H),5.62(s,2H)?；衔颕-36此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，11.5％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(2-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dq,1H),8.04(dt,1H),7.70(tq,1H),7.63(td,1H),7.31(tq,1H),7.24(dd,1H),7.13-7.20(m,3H),6.91-7.05(m,4H),6.09(s,2H),3.94(s,3H)。化合物I-37此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，63.4％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(2-甲氧基苯基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.36-7.40(m,1H),7.11-7.20(m,3H),7.08(s,1H),7.85-7.99(m,5H),5.43(s,2H),3.66(s,3H)?；衔颕-38此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，21.8％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(3-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.59(m,1H),7.92-7.94(d,1H),7.66(dt,1H),7.24(t,1H),7.14-7.19(m,2H),6.95-7.00(m,3H),6.85-6.93(m,3H),6.81(d,1H),5.44(s,2H),3.64(s,3H)?；衔颕-40此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，16.36％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(4-甲氧基苯基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.65(m,1H),7.99(dd,1H),7.69-7.73(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.19-7.23(m,3H),6.90-7.05(m,5H),5.47(s,2H),3.82(s,3H)?；衔颕-42此化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，38.7％產(chǎn)率)，在步驟1中使用環(huán)丁基甲基酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64-8.62(m,1H),7.95(d,1H),7.69(ddd,1H),7.25-7.16(m,2H),7.08-6.99(m,2H),6.85(s,1H),6.85-6.79(m,1H),5.36(s,2H),3.45-3.36(m,1H),2.30-2.21(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.03-1.87(m,2H)ppm?；衔颕-45在回流下加熱中間體3(110mg)、原甲酸三甲酯(1.2ml)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(13mg)的混合物18小時(shí)。冷卻混合物至室溫且在真空下濃縮。所得固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈灰白色固體狀的I-45。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.64(m,1H),8.50-7.47(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.60(s,1H),7.29-7.20(m,2H),7.10-6.94(m,3H),6.10(s,2H)ppm?；衔颕-47此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，46％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-甲基-2-丁酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,2H),7.95(d,1H),7.70(明顯td,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),7.02(明顯t,1H),6.84(明顯t,1H),6.79(s,1H),5.46(s,2H),2.90(七重峰,1H),1.22(d,6H)ppm。MS:[M+H]＝296?；衔颕-48此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，22％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-環(huán)己基乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,2H),7.95(d,1H),7.69(m,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),7.03(明顯t,1H),6.87(明顯t,1H),6.75(s,1H),5.44(s,2H),2.53(m,1H),1.84-1.66(m,5H),1.46-1.17(m,5H)ppm。MS:[M+H]＝336?；衔颕-49此化合物遵循一般性程序A且在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用3-噻吩基衍生的酮合成為白色固體(歷經(jīng)4步，3.0％產(chǎn)率-環(huán)化反應(yīng)為6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.35(ddd,1H),7.23-7.20(m,2H),7.15(s,1H),7.12-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.84(ddd,1H),6.35(dd,1H),5.63(s,2H),5.05(bs,2H)ppm?；衔颕-51和I-52此兩種化合物遵循一般性程序A分別合成為白色固體(歷經(jīng)3步，21％產(chǎn)率)和灰白色固體(歷經(jīng)3步，17％產(chǎn)率)，在步驟1中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和5-溴吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。I-51：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(m,2H),8.04(d,1H),7.84(dd,1H),7.74(明顯td,1H),7.56(d,1H),7.35(s,1H),7.23(m,1H),7.17(m,1H),7.00(m,1H),6.95(明顯t,1H),6.87(明顯t,1H),6.08(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411。I-52：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.61(d,1H),7.94(d,1H),7.84(dd,1H),7.73(明顯td,1H),7.64(d,1H),7.29(s,1H),7.21(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.89(明顯t,1H),6.11(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411?；衔颕-55在0℃下和在氬氣下，向中間體2(385mg)于THF(6.0ml)中的冷溶液中添加氫化鋰鋁的溶液(880μl，2.0M于THF中)。自冰浴移除混合物且在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，冷卻混合物至0℃且依序用水(70μl)、15％氫氧化鈉水溶液(130μL)和水(70μl)處理。所得沉淀通過(guò)過(guò)濾移除。在真空下濃縮濾液得到呈白色固體狀的(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。在單獨(dú)燒瓶中，合并(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(113mg)、氯化鋰(33.8mg)、三乙胺(0.1ml)和THF(2.0ml)且冷卻至0℃。向此混合物中添加甲烷磺酰氯(120μl)。混合物歷經(jīng)16小時(shí)的過(guò)程逐漸升溫至環(huán)境溫度?；旌衔镉靡宜嵋阴?100ml)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到呈粗黃色固體狀的2-(5-(氯甲基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶。在配備有攪拌棒和填充有氬氣的氣球的單獨(dú)燒瓶中，將此粗固體(115mg)溶解于THF(1.9ml)中。冷卻混合物至0℃。向此混合物中逐滴添加超氫化物(Superhydride)的溶液(1.1ml，1.0M于THF中)。自冰浴移除混合物且在室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)完成后，冷卻混合物至0℃且依序用水(120μl)、15％氫氧化鈉水溶液(240μL)和水(120μl)處理。所得混合物于氯仿(100ml)中稀釋且用鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾，且蒸發(fā)得到粗固體。粗固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈灰白色固體狀的I-55(歷經(jīng)3步，44.6％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.59(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.68(td,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.93-6.88(m,1H),6.71(s,1H),5.42(s,2H),2.27(s,3H)ppm?；衔颕-56和I-57此兩種化合物遵循一般性程序A合成為無(wú)色固體(歷經(jīng)3步，分離產(chǎn)率均<1％)，在步驟1中使用1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮鹽酸鹽和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。(注意-步驟1中使用2.1當(dāng)量的LiHMDS)I-56：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.43(s,1H),8.10(d,1H),7.81(明顯td,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(s,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.88(明顯t,1H),6.12(s,2H),2.34(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝345。I-57：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.56(s,1H),8.03(d,1H),7.73(明顯td,1H),7.67(m,2H),7.45(s,1H),7.21(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),6.95(m,1H),6.89(明顯t,1H),6.13(s,2H),2.41(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝345?；衔颕-59此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，59％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-氟苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.43-7.37(m,1H),7.26(s,1H),7.24-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.92-6.87(m,1H),5.51(s,2H)。化合物I-60此化合物遵循一般性程序A合成為粘稠油狀物(歷經(jīng)3步，60.7％)，所述油狀物在靜置后凝固，在步驟1中使用4-甲氧基苯乙酮且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),7.23-7.27(m,2H),7.16-7.20(m,2H),7.11(s,1H)，6.91-7.02(m,3H)6.88-6.90(m,2H),5.53(s,2H),3.80(s,3H)。化合物I-61此化合物遵循一般性程序A合成為固體(歷經(jīng)3步，58.8％產(chǎn)率)，在步驟1中使用2-乙?；秽以诓襟E3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.64-8.66(m,1H),7.98(dq,1H),7.70-7.75(m,1H),7.45-7.46(m,1H),7.19-7.26(m,3H),6.98-7.08(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.48(d,1H),6.43-6.45(m,1H),5.73(s,2H)?；衔颕-65此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，35％產(chǎn)率)，在步驟1中使用4-甲基苯乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.26-7.18(m,6H),7.14(s,1H),7.04-6.93(m,3H),5.56(s,2H),2.38(s,3H)?；衔颕-66此化合物遵循一般性程序A且在步驟1中使用2-乙?；绶圆⒃诓襟E3中使用2-氟苯甲基溴合成為固體(歷經(jīng)3步，28.6％)。(注意-步驟3中使用的堿和溶劑分別為氫化鈉(1當(dāng)量)和DMF)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,2H),7.36-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,4H),7.00-7.07(m,3H),6.85-6.89(m,1H),5.69(s,2H)?；衔颕-68此化合物遵循一般性程序A且在步驟1中使用2-乙?；讲⑦秽⒃诓襟E3中使用2-氟苯甲基溴合成為固體(歷經(jīng)3步，8.11％)。(注意-步驟3中使用的堿和溶劑分別為氫化鈉(1當(dāng)量)和DMF)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,2H),7.53-7.55(m,2H),7.47(d,1H),7.25-7.32(m,1H),7.17-7.24(m,3H),7.03-7.17(m,1H),6.95-6.97(m,2H),6.85(s,1H),5.93(s,2H)。化合物I-70和I-81此兩種化合物遵循一般性程序A且在步驟1中使用1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮并在步驟3中使用2-氟苯甲基溴合成為固體(對(duì)于主要異構(gòu)體I-70來(lái)說(shuō)，歷經(jīng)3步，21.1％)。I-70：2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶(固體)，1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82-8.84(m,2H),7.56(t,1H),7.42-7.46(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.10-7.12(m,1H),6.86-7.03(m,4H),6.20(s,2H),2.47(s,3H)I-81:2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶(固體)，1HNMR(400MHz,CDCl3)8.72(dd,2H),7.77-7.80(m,2H),7.62(t,1H),7.10-7.16(m,3H),6.98-7.03(m,1H),6.89-6.93(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.24(s,2H),2.63(s,3H)?；衔颕-75和I-80此兩種化合物遵循一般性程序A合成為灰白色固體(分別為歷經(jīng)3步，28％和歷經(jīng)3步，39％)，在步驟1二酮形成中使用1-(吡啶-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。I-75：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.59(寬d,1H),7.71(d,1H),7.64(明顯td,1H),7.47(s,1H),7.22(t,1H),7.20(ddd,1H),7.12(m,1H),6.98-6.85(m,3H),6.20(s,1H)ppm。MS:[M+H]＝332。I-80：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,2H),8.68(寬d,1H),7.98(d,1H),7.79(s,1H),7.74(明顯td,1H),7.15(m,1H),7.13(t,1H),7.01(m,1H),6.93(明顯t,1H),6.85(明顯t,1H),6.24(s,1H)ppm。MS:[M+H]＝332?；衔颕-77步驟1：二酮形成：向酮A1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.207g，1.369mmol)的冷卻(-78℃)溶液中添加LiHMDS(1.1當(dāng)量，1.0M于甲苯中)。使反應(yīng)物升溫至室溫且攪拌15分鐘。此時(shí)，添加酯B嘧啶-2-甲酸甲酯(0.189g，1.369mmol)且在90℃下攪拌反應(yīng)物直至完成(使用TLC和LC/MS分析)。一旦完成，反應(yīng)物即傾至乙醚的溶液中以析出淡棕褐色沉淀，其在真空過(guò)濾下收集且不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行下一步驟。步驟2：吡唑形成：將二酮C溶解于等份MeOH(0.05-0.1M)和乙酸中且用水合肼(1-3當(dāng)量)處理。加熱反應(yīng)物至60℃且攪拌直至環(huán)化完成(通過(guò)LC/MS分析)。一旦完成，即直接濃縮反應(yīng)物且不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟3：烷基化：將吡唑D2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶溶解于乙腈中。依次添加碳酸鉀(1.412g，10.22mmol)和親電子試劑1-(溴甲基)-2-氟苯(0.148ml，1.226mmol)。加熱反應(yīng)物至80℃且攪拌直至通過(guò)LC/MS分析指示完成。濃縮反應(yīng)混合物提供粗油狀物，其接著使用SiO2色譜和適當(dāng)梯度(乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以純化得到一對(duì)區(qū)位異構(gòu)體，所要異構(gòu)體為化合物E2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.21-7.23(2H),7.15(s,1H),6.92-7.13(m,6H)5.53(s,2H),3.96(s,3H)。化合物I-79加熱于密封燒瓶中的2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基吡啶(化合物I-25；85.6mg)與氫溴酸(1.2ml，33wt％于乙酸中)的混合物至100℃，持續(xù)18小時(shí)。將混合物傾至冰中且用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)部分，干燥(用Na2SO4)，過(guò)濾，且在真空下濃縮得到粗油狀物。粗油狀物使用利用乙酸乙酯/甲醇作為梯度進(jìn)行的SiO2色譜加以純化得到呈灰白色固體狀的6-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-醇(化合物I-79，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.54(bs,1H),8.67-8.62(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.74(td,1H),7.42-7.36(m,1H),7.28-7.15(m,3H),7.05-6.93(m,3H),6.56(d,1H),6.27(d,1H),5.61(s,2H)ppm?；衔颕-85此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，4.3％產(chǎn)率)，在步驟1二酮形成中使用4-乙?；邕蚝袜奏?2-甲酸甲酯且在步驟3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82-8.00(m,3H),7.51(d,1H),7.40(s,1H),7.20(t,1H),7.17-7.11(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.03(s,2H)?；衔颕-90此化合物遵循一般性程序A合成為澄清粘稠油狀物(歷經(jīng)3步，41.6％產(chǎn)率)，在步驟1二酮形成中使用環(huán)丙基甲基酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3烷基化中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17(t,1H),7.08-6.98(m,3H),6.68(s,1H),5.63(s,2H),1.69-1.62(m,1H),0.90(ddd,2H),0.66(ddd,2H)ppm?；衔颕-91此化合物遵循一般性程序A合成為白色固體(歷經(jīng)3步，12.6％產(chǎn)率)，在步驟1二酮形成中使用1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(dd,2H),7.26-7.22(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.88-6.84(m,2H),6.78(dd,1H),5.66(s,2H)ppm。實(shí)施例2：一般性程序B步驟1：伯酰胺形成：混合乙酯F(若其是根據(jù)一般性程序A制備，則此與E相同)與過(guò)量的氨于甲醇中的溶液(7.0N于甲醇中)且添加NaCN(0.25mol％)作為催化劑。接著在帕爾反應(yīng)器中加熱反應(yīng)混合物且攪拌直至反應(yīng)完成(通過(guò)LC/MS或TLC)。一旦視為完成，即濃縮反應(yīng)混合物且所得物質(zhì)用DCM稀釋并濾出。濃縮濾液得到通常以白色泡沫形式獲得的酰胺G。步驟2：腈形成：將酰胺G溶解于吡啶(0.25M)中且冷卻至0℃。接著添加三氟乙酸酐。一旦反應(yīng)完成(如通過(guò)LC/MS或TLC所監(jiān)測(cè))，反應(yīng)混合物即用DCM稀釋且用水洗滌。水性部分用DCM反萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾且在真空下濃縮。粗油狀物使用色譜(諸如SiO2色譜)和適當(dāng)溶劑梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以純化得到通常以白色泡沫形式獲得的腈H。步驟3：碳酰亞胺酰胺形成：添加腈H至甲醇鈉于甲醇中的溶液(95wt％于甲醇中)中且在35℃下加熱反應(yīng)混合物并攪拌例如3-24小時(shí)。接著添加乙酸和氯化銨且在回流下攪拌混合物例如12-16小時(shí)。此時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，且剩余粗物質(zhì)用EtOAc稀釋且例如通過(guò)添加飽和碳酸鈉溶液加以堿化。使異質(zhì)反應(yīng)混合物分離成兩層。水性部分接著用DCM萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗碳酰亞胺酰胺I繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)得到目標(biāo)嘧啶。步驟4：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺I溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入乙烯基腈K。在回流下加熱反應(yīng)混合物直至完成>90％，例如如通過(guò)LC/MS分析所確定。接著濃縮反應(yīng)混合物，添加DCM，且混合物用水萃取。水性部分接著用DCM萃取且合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)制備型HPLC加以純化得到呈固體或液體狀的嘧啶J，如以下所指示。以下化合物根據(jù)一般性程序B合成化合物I-3此化合物遵循一般性程序B僅步驟1和2合成為棕褐色固體(歷經(jīng)2步，24.2％產(chǎn)率)；以中間體2作為試劑F。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.45(s,1H),7.37-7.31(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.04-6.99(m,1H),5.61(s,2H)ppm。中間體4可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序B僅步驟1和2合成為棕褐色固體(歷經(jīng)2步，16.5％產(chǎn)率)，以中間體1作為試劑F。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.63(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.18(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.99(s,1H),6.99-6.95(m,1H),6.05(s,2H)ppm?；衔颕-31此化合物遵循一般性程序B合成為棕褐色固體(歷經(jīng)2步，4.8％產(chǎn)率)，以中間體4作為試劑H。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.56(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.26-7.22(s,1H),7.16-7.09(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.68-6.60(m,1H),6.04(s,2H),5.87(bs,2H)ppm?；衔颕-41此化合物遵循一般性程序B合成為棕褐色固體(歷經(jīng)2步，2.6％產(chǎn)率)，以化合物I-3作為試劑H。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.60(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62(s,1H),7.18-7.13(s,1H),7.12-7.06(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.91-6.79(m,2H),6.13(s,2H),4.79(bs,2H)ppm?；衔颕-43在130℃下加熱化合物I-3(184mg)、疊氮化鈉(45mg)和溴化鋅(II)(74mg)于1:1水:異丙醇(2ml)中的混合物24小時(shí)。冷卻混合物至室溫且穿過(guò)過(guò)濾碟以移除固體。在真空下濃縮濾液得到呈白色固體狀的I-43。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.52(m,1H),8.01-7.88(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.70(bs,1H),5.98(s,2H)ppm?；衔颕-46加熱化合物I-43(124mg)和乙酸酐(109μl)于吡啶(1.9ml)中的混合物至120℃，持續(xù)24小時(shí)。冷卻混合物至室溫且在真空下濃縮。所得固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈灰白色固體狀的I-46。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.63(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.74(td,1H),7.53(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.09-7.03(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.07(s,2H),2.62(s,3H)ppm。實(shí)施例3：一般性程序C-I步驟1：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺X1溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2當(dāng)量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1當(dāng)量)，且接著封蓋反應(yīng)容器并在110℃下加熱直至通過(guò)LC/MS分析指示完成>90％。反應(yīng)混合物接著用DCM稀釋且用NH4Cl(濃水溶液)萃取。水性部分接著用DCM再萃取兩次。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗固體通過(guò)沉淀或使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X2。步驟2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50當(dāng)量)。反應(yīng)混合物接著加熱至回流且攪拌14-48小時(shí)，或直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)物接著直接濃縮且粗物質(zhì)通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X3。步驟3：?；簩⑷被奏3溶解于吡啶中且冷卻至0℃，此時(shí)添加?；噭?酰氯、氯甲酸酯等，1.0當(dāng)量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物直至通過(guò)LC/MS分析判斷完成(通常<2小時(shí))。粗反應(yīng)物接著用DCM稀釋且用水(2×)洗滌。接著干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮。粗物質(zhì)接著通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X4。步驟4：烷基化：將嘧啶X4溶解于溶劑(最通常為DMF)中且冷卻至0℃。依次添加堿(通常為氫化鈉)(1.2當(dāng)量)和親電子試劑(分子內(nèi)變異體不需要外源性親電子試劑)且通過(guò)LC/MS分析密切監(jiān)測(cè)所得反應(yīng)物。一旦完成，反應(yīng)物即用水淬滅且用DCM(3×)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)正相色譜和甲醇/DCM梯度加以純化得到所要嘧啶X5?；衔颕-71此化合物遵循一般性程序C-I合成為橙色固體(歷經(jīng)3步，22％產(chǎn)率)，在步驟1中使用3-噻吩基衍生的碳酰亞胺酰胺作為關(guān)鍵起始單元且在?；襟E中使用氯甲酸甲酯作為親電子試劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,1H),7.23-7.16(m,1H),7.21(dd,1H),7.11-6.97(m,4H),6.76(ddd,1H),6.47(bs,1H),5.53(s,2H),5.16(bs,4H),3.74(s,3H)ppm?；衔颕-72此化合物遵循一般性程序C-I且在最終步驟中使用氫化鈉(60％于分散油中)作為堿且DMF作為溶劑合成為淡黃色固體(自脫甲基化合物算起，43％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,D6-DMSO)δ7.70-7.69(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.84(s,1H),6.78-6.72(m,1H),5.52(s,2H)ppm,3.62和3.50(s,3H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)),2.96(s,3H)。實(shí)施例4：一般性程序D向吡唑M于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)或N-碘代丁二酰亞胺(NIS)(1.5當(dāng)量)。在23℃(對(duì)于NBS和NCS來(lái)說(shuō))或100℃(對(duì)于NIS來(lái)說(shuō))下攪拌溶液3-17小時(shí)直至如通過(guò)LC/MS分析確定完成。在用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋之后，分離各層且水層用乙酸乙酯(兩次)萃取。合并有機(jī)物，用水(兩次)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。粗殘余物通過(guò)硅膠管柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化得到所要產(chǎn)物N。以下化合物遵循一般性程序D合成：化合物I-53此化合物遵循一般性程序D合成為澄清油狀物(自起始吡唑算起，73％產(chǎn)率)，使用N-碘代丁二酰亞胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.73(m,2H),7.96(d,1H),7.79-7.74(m,2H),7.62(d,1H),7.34-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.76(s,2H)?；衔颕-54向2,2′-(4-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二基)二吡啶(200mg，0.489mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的懸浮液中添加氰化銅(I)(253mg，2.69mmol)。在150℃下攪拌懸浮液2小時(shí)，此時(shí)LC/MS指示完全反應(yīng)。冷卻溶液至23℃且添加5mL水、5mL氫氧化銨和5mL乙酸乙酯?？焖贁嚢杷{(lán)色異質(zhì)混合物40分鐘，且接著另外用乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)稀釋。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有機(jī)物且用水(75mL)和鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到呈油狀的粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到呈白色固體狀的1-(2-氟苯甲基)-3,5-二(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(161mg，0.453mmol，93％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77-8.73(m,2H),8.05-8.03(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.87(dt,1H),7.78(dt,1H),7.40-7.36(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.07-6.94(m,3H),5.97(s,2H)。化合物I-58此次遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亞胺合成為白色固體(自起始吡唑算起，96％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,2H),7.29-7.18(m,6H),7.04-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,2H),5.47(s,2H),2.41(s,3H)ppm?；衔颕-62此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亞胺合成為淺黃色固體(自起始吡唑算起，96％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.73(d,1H),8.01-7.99(m,1H),7.77(dt,2H),7.70-7.68(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.95(m,2H),6.93-6.87(m,1H),5.83(s,2H)。化合物I-63此化合物遵循一般性程序D，使用N-氯代丁二酰亞胺合成為白色固體(自起始吡唑算起，91％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.70(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.99-6.87(m,3H),5.87(s,2H)ppm?；衔颕-64此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亞胺合成為澄清油狀物(自起始吡唑算起，91％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),7.94-7.92(m,1H),7.74(dt,1H),7.31-7.21(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.83-6.79(m,1H),5.47(s,2H),3.57(五重峰,1H),2.69(雙五重峰,2H),2.23-2.15(m,2H),2.02-1.85(m,2H)?；衔颕-67此化合物遵循一般性程序D，使用N-溴代丁二酰亞胺合成為白色固體(自起始吡唑算起，87％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.77(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.77(dt,1H),7.30-7.19(m,6H),7.06-7.02(m,1H),7.00-6.94(m,2H),5.41(s,2H),2.41(s,3H)?；衔颕-69向2-(4-溴-1-(2-氟苯甲基)-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶(145mg，0.343mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中添加氰化銅(I)(178mg，1.884mmol)。冷卻溶液至23℃且添加5mL水、5mL氫氧化銨和5mL乙酸乙酯。快速攪拌藍(lán)色異質(zhì)混合物45分鐘，且接著另外用乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)稀釋。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有機(jī)物且用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到呈油狀的粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化得到呈白色固體狀的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-5-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-4-甲腈(114mg，0.309mmol，90％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,2H),7.34-7.23(m,6H),7.09-6.98(m,3H),5.52(s,2H),2.42(s,3H)。實(shí)施例5：一般性程序E化合物I-50使5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶、碘化銅(I)(3.0當(dāng)量)和甲烷亞磺酸鈉(3.0當(dāng)量)于DMSO中的懸浮液升溫至130℃且在彼溫度下攪拌直至完成(通過(guò)LC/MS分析)。一旦完成(反應(yīng)時(shí)間通常為3-6小時(shí))，即冷卻反應(yīng)溶液至室溫并添加飽和NH4Cl和NaHCO3(2:1比率)溶液。攪拌所得混合物1小時(shí)且接著用EtOAc萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物使用SiO2色譜和適當(dāng)梯度(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈白色固體狀的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(甲磺酰基)吡啶(61％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(寬s,1H),8.63(d,1H),8.23(m,2H),7.75(明顯td,1H),7.66(d,1H),7.40(s,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),6.96(m,1H),6.92(m,1H),6.13(s,2H),3.13(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝409。以下化合物遵循以上程序E合成：化合物I-73此化合物自5-溴-2-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶合成為白色固體(53％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,1H),8.66(d,1H),8.23(dd,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.76(明顯td,1H),7.51(s,1H),7.26(m,1H),7.19(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明顯t,1H),6.89(明顯t,1H),6.14(s,2H),3.12(s,3H)ppm。MS:[M+H]＝409。實(shí)施例6：一般性程序C-II步驟1：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺X1(根據(jù)一般性程序B制備)溶解于DMF(或乙醇)中且加入NaOMe(1-2當(dāng)量)。添加2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.1當(dāng)量)，且接著封蓋反應(yīng)容器并在110℃下加熱直至通過(guò)LC/MS分析指示完成>90％。反應(yīng)混合物接著用DCM稀釋且用NH4Cl(濃水溶液)萃取。水性部分接著用DCM再萃取兩次。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗固體通過(guò)沉淀或使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X2。步驟2：肼解：向嘧啶X2于EtOH中的溶液中添加水合肼(>50當(dāng)量)。反應(yīng)混合物接著加熱至回流且攪拌14-48小時(shí)，或直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)物接著直接濃縮且粗物質(zhì)通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X3。步驟2的替代性程序：向嘧啶X2于DMF中的溶液中添加氫氧化鈉(3當(dāng)量，以2.0N溶液形式)和連二亞硫酸鈉(5當(dāng)量)。反應(yīng)容器(通常為閃爍瓶)接著移至設(shè)定在150℃下的熱板上直至通過(guò)LC/MS分析判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)物接著用DCM稀釋且過(guò)濾。濃縮濾液且所得粗物質(zhì)通過(guò)使用0-40％DCM/MeOH梯度進(jìn)行的快速色譜(SiO2)加以純化以提供所要X3。步驟3：?；簩⑷被奏3溶解于吡啶中且冷卻至0℃，此時(shí)添加?；噭?酰氯、氯甲酸酯等，1.0當(dāng)量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物直至通過(guò)LC/MS分析判斷完成(通常<2小時(shí))。粗反應(yīng)物接著用DCM稀釋且用水(2×)洗滌。接著干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮。粗物質(zhì)接著通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)使用適當(dāng)甲醇/DCM梯度進(jìn)行的正相色譜加以純化得到所要嘧啶X4。步驟4：烷基化：將嘧啶X4溶解于溶劑(最通常為DMF)中且冷卻至0℃。依次添加堿(通常為氫化鈉)(1.2當(dāng)量)和親電子試劑(分子內(nèi)變異體不需要外源性親電子試劑)且通過(guò)LC/MS分析密切監(jiān)測(cè)所得反應(yīng)物。一旦完成，反應(yīng)物即用水淬滅且用DCM(3×)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗油狀物通過(guò)沉淀、逆相制備型HPLC、或通過(guò)正相色譜和甲醇/DCM梯度加以純化得到所要嘧啶X5。以下化合物根據(jù)程序C-II制備化合物I-83此化合物遵循一般性程序F和C-II且在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用苯乙酮合成為黃色固體(歷經(jīng)4步，2.5％產(chǎn)率-環(huán)化反應(yīng)為100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.20(m,5H),7.20-7.15(m,1H),7.05-6.90(m,2H),7.02(s,1H),6.84-6.76(m,1H),5.52(s,2H),5.45(bs,1H),5.04(bs,4H),3.77(s,3H)ppm?；衔颕-84此化合物遵循一般性程序C-II合成為橙色固體(自脫甲基化合物算起，21％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.27(m,5H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.93(m,2H),7.01(s,1H),6.84-6.81(m,1H),5.52(s,2H),4.91(bs,4H),3.68(bs,3H),3.15(s,3H)ppm?；衔颕-88此化合物遵循一般性程序C-II在最終步驟中使用氫化鈉(60％于分散油中)作為堿且DMF作為溶劑合成為橙色固體(自相應(yīng)脫甲基化合物算起，21％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,1H),7.68(ddd,1H),7.32(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.87(t,1H),6.75(t,1H),6.17(s,2H),4.85(bs,4H),3.69(bs,3H),3.17(s,3H)ppm?；衔颕-89此化合物遵循一般性程序F和C-II，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用1-(吡啶-2-基)乙酮合成為橙色固體(歷經(jīng)3步，8.0％產(chǎn)率-自相應(yīng)碳酰亞胺酰胺算起)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,1H),7.79(bs,1H),7.68(ddd,1H),7.30(s,1H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.95-6.86(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.13(s,2H),5.00(bs,4H),3.77(s,3H)ppm?；衔颕-93此化合物遵循一般性程序F和C-II，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-噻唑基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用1-(噻唑-2-基)乙酮合成為橙色固體(歷經(jīng)3步，25.7％產(chǎn)率-自相應(yīng)碳酰亞胺酰胺算起)。環(huán)化步驟(步驟1)采用EtOH與5當(dāng)量吡啶一起作為溶劑。步驟2(N＝N的分解)在氫氧化鈉(2當(dāng)量的2N溶液)存在下利用亞硫酸氫鈉。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.51(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.05(t,1H),6.95(t,1H),6.14(s,2H),3.78(s,3H)ppm。化合物I-94此化合物遵循一般性程序C-II通過(guò)用含Zn粉的乙酸處理中間體重氮化合物(N＝N)(90℃，過(guò)夜)合成為棕色固體(81％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.52(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.05(t,1H),6.96(ddd,1H),6.15(s,2H),2.19(s,3H)ppm?；衔颕-95此化合物通過(guò)在90℃下在THF/MeOH/水(3:1:1)溶液中用LiOH(10當(dāng)量)處理I-94合成為紅色固體(15％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(d,1H),7.74(d,1H),7.54(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.04(t,1H),6.97-6.93(m,1H),6.16(s,2H),2.63(s,3H)ppm?；衔颕-96此化合物通過(guò)用NaH(大量過(guò)量)和MeI(1.0當(dāng)量)處理I-93合成為白色固體(13％)。1HNMR(400MHz,D6-DMSO):δ11.59(s,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.11(t,1H),6.93(t,1H),6.64(s,2H),6.02(s,2H),3.46(s,3H)ppm?；衔颕-99此化合物遵循一般性程序F和C-II，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(2-噁唑基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用1-(噁唑-2-基)乙酮合成為棕褐色固體(歷經(jīng)3步，31％產(chǎn)率-自相應(yīng)碳酰亞胺酰胺算起)。步驟2(N＝N的分解)在氫氧化鈉(2當(dāng)量的2N溶液)存在下利用亞硫酸氫鈉。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.95-6.91(t,1H),6.74-6.70(m,1H),6.12(s,2H),5.76(寬s,1H),4.96(s,4H),3.78(s,3H)。化合物I-100此化合物根據(jù)一般性程序C-II自I-99合成為棕褐色固體(79％產(chǎn)率，采用含1.1當(dāng)量NaH和MeI的DMF)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.93(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.13(s,2H),4.83(s,4H),3.70(寬s,3H),3.17(s,3H)。化合物I-101在0℃下，向4,6-二氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基(甲基)氨基甲酸甲酯(82mg，0.19mmol)于DMF(3.7mL)中的溶液中添加氫化鈉(60％的礦物油分散液，15mg，0.37mmol)。使溶液立即升溫至環(huán)境溫度且攪拌45分鐘。添加水(3mL)，且在攪拌5分鐘之后，粗反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(75mL)稀釋且分離各層。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有機(jī)物，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，且過(guò)濾。在真空中移除溶劑得到呈橙色固體狀的粗產(chǎn)物。將粗物質(zhì)溶解于乙醚(10mL)中且濾出橙色固體。重復(fù)程序得到呈粉紅色固體狀的6-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(51mg，0.13mmol，67％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.57(s,1H),8.31(s,1H),7.41(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.12(t,1H),6.96-6.93(m,1H),6.65(s,2H),6.01(s,2H),3.45(s,3H)。實(shí)施例7：一般性程序F步驟1：伯酰胺形成：酯D1中加入過(guò)量的氨的甲醇溶液(7.0N，通常大于10當(dāng)量)和NaCN(0.10-0.25mol％)。反應(yīng)混合物(于密閉小瓶或帕爾反應(yīng)器中，視量而定)接著移至設(shè)定在110-125℃下的加熱套或油浴中且攪拌直至反應(yīng)完成。此時(shí)，直接濃縮反應(yīng)混合物且所得物質(zhì)用DCM稀釋并過(guò)濾。再次濃縮濾液得到酰胺D2，其通常不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行腈形成步驟。步驟2：腈形成：向酰胺D2于吡啶中的冷卻(0℃)溶液(0.25M)中添加三氟乙酸酐(2當(dāng)量，發(fā)煙)。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)(或直至完成)，此時(shí)，其用DCM稀釋且用氯化銨(飽和水溶液)萃取。水性部分接著再用DCM反萃取。接著合并有機(jī)部分、干燥(例如用Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮。粗油狀物接著使用色譜(SiO2)和適當(dāng)梯度(例如乙酸乙酯/己烷或DCM/甲醇)加以純化得到腈D3。步驟3：碳酰亞胺酰胺形成：添加腈D3(1當(dāng)量)至甲醇鈉于甲醇中的溶液(3當(dāng)量)中。加熱(通常約65℃)反應(yīng)混合物且攪拌2-4小時(shí)。此時(shí)，添加乙酸(1當(dāng)量)和氯化銨(5當(dāng)量)且使反應(yīng)回流直至完成。一旦完成，反應(yīng)混合物即進(jìn)行濃縮，用碳酸鈉(飽和水溶液)堿化，且用EtOAc(3×)萃取。接著合并有機(jī)部分，干燥(例如用Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。粗碳酰亞胺酰胺D4不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。步驟4：嘧啶形成：將碳酰亞胺酰胺D4溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲苯、甲苯或吡啶)中且加入適當(dāng)乙烯基腈(在一些情況下，添加1當(dāng)量DBU以促進(jìn)環(huán)化)。在高溫(通常為110℃，但視溶劑而定)下加熱反應(yīng)混合物直至轉(zhuǎn)化完成。一旦完成，即以多種方式分離所要化合物：(1)濃縮，接著自乙醚中沉淀；(2)用DCM稀釋?zhuān)盟礈欤又媚嫦郒PLC或SiO2色譜純化濃縮的有機(jī)部分；或(3)直接自反應(yīng)混合物濾出沉淀的所要化合物。以下化合物根據(jù)一般性流程F制備：中間體6可用作合成一些式I化合物的中間體的此化合物遵循一般性程序F僅步驟1和2，合成為白色固體(歷經(jīng)2步，54.8％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.41(m,3H),7.32-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.13-6.93(m,3H),6.73(s,1H),5.41(s,2H)ppm?；衔颕-31此化合物遵循一般性程序F合成為棕褐色固體(歷經(jīng)2步，4.8％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.56(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.26-7.22(s,1H),7.16-7.09(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.68-6.60(m,1H),6.04(s,2H),5.87(bs,2H)ppm?；衔颕-82此化合物遵循一般性程序F，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用苯乙酮合成為白色固體(歷經(jīng)2步，11％產(chǎn)率，自相應(yīng)腈衍生物算起)。EtOH用作環(huán)化反應(yīng)中的溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),7.42-7.30(m,5H),7.24-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.05-6.93(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.34(d,1H),5.56(s,2H),5.10(bs,2H)ppm。化合物I-86此化合物遵循一般性程序F，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用1-(噻唑-2-基)乙酮合成為棕褐色固體(歷經(jīng)4步，7％產(chǎn)率)。吡啶用作環(huán)化反應(yīng)中的溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H),7.81(d,1H),7.47(s,1H),7.34(d,1H),7.18-7.13(m,1H),6.99(t,1H),6.93(t,1H),6.79(t,1H),6.37(d,1H),6.17(s,2H),5.09(bs,2H)ppm?；衔颕-87此化合物遵循一般性程序F，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始化合物的途中使用2-乙?；鶉f唑合成為粉紅色固體(歷經(jīng)4步，10％產(chǎn)率)。吡啶用作環(huán)化反應(yīng)中的溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.95(t,1H),6.80-6.77(m,1H),6.36(d,1H),6.15(s,2H),5.07(寬s,2H)。化合物I-92此化合物遵循一般性程序F，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始化合物的途中使用1-(噻唑-4-基)乙酮合成為棕褐色固體(歷經(jīng)4步，21％產(chǎn)率)。作為溶劑的吡啶連同1當(dāng)量DBU一起用于環(huán)化反應(yīng)中。1HNMR(400MHz,D6-DMSO):δ9.26(d,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),7.32-7.27(m,1H),7.30(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.08(t,1H),6.92(bs,2h),6.85(t,1H),6.35(d,1H),5.95(s,2H)ppm?；衔颕-97此化合物遵循一般性程序F，自1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)起始合成為棕褐色固體(歷經(jīng)4步，31％產(chǎn)率)。于作為溶劑的吡啶中連同1當(dāng)量DBU一起進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.32(d,1H),7.41(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.95(t,1H),6.79-6.76(m,1H),6.58(s,1H),6.36(d,1H),6.02(s,2H),5.08(寬s,2H)。化合物I-98此化合物遵循一般性程序F，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用5-乙?；鶉f唑合成為棕色固體(歷經(jīng)4步，18％產(chǎn)率)。于作為溶劑的吡啶中連同1當(dāng)量1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)一起進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(CDCl3/400MHz):δ8.29(d,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.27(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.95(td,1H),6.79(td,1H),6.33(d,1H),5.90(s,2H),5.20(寬s,2H)；MSm/z:337.3(M+1)。化合物I-102此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為紫色固體(歷經(jīng)4步，9.4％產(chǎn)率)。在1當(dāng)量1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，于吡啶中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,2H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.44-7.42(m,3H),7.22-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96(t,1H),6.81-6.77(m,1H),6.59(s,1H),6.03(s,2H),5.32(寬s,2H)?；衔颕-104此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為棕色固體(歷經(jīng)4步，14％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.15(s,1H),7.38(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.93(t,1H),6.76-6.73(m,1H),6.57(d,1H),6.01(s,2H),6.46(寬s,2H),1.60-1.53(m,1H),0.97-0.92(m,2H),0.65-0.61(m,2H)。化合物I-139此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為粉紅色固體(歷經(jīng)4步，17％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.33(s,1H),7.17-7.13(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.55(s,1H),5.99(s,2H),5.39(寬s,2H),3.83-3.81(m,4H),2.98-2.96(m,4H)。化合物I-105此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為棕褐色固體(歷經(jīng)4步，6.0％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.20(寬s,1H),7.38(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.92(t,1H),6.77-6.73(m,1H),6.56(s,1H),5.99(s,2H),5.32(寬s,2H),3.67(寬s,3H),3.21(s,3H)?；衔颕-106此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為棕色固體(歷經(jīng)4步，7.6％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),8.28(s,1H),7.34(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.91(t,1H),6.77-6.73(m,1H),6.59(寬s,1H),6.55(d,1H),5.96(s,2H),5.59(寬s,2H),1.44(s,9H)?；衔颕-108此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為橙色固體(歷經(jīng)4步，3.6％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.43(s,1H),7.84(d,1H),7.44(s,1H),7.32(d,1H),7.19-7.14(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.77(t,1H),6.58(s,1H),6.03(寬s,2H)?；衔颕-109此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，8.0％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.09(m,1H),8.22(d,1H),7.48(s,1H),7.41(寬s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.11(t,1H),6.87(t,1H),5.88(s,2H)。化合物I-113此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為淺黃色固體(歷經(jīng)4步，1.3％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.44(d,1H),7.43(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(t,1H),6.78-6.74(m,1H),6.57(s,1H),6.01(s,2H),5.64(寬s,2H)?；衔颕-114此化合物遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，26％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.30(s,1H),7.37(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.91(t,1H),6.72(t,1H),6.56(d,1H),5.99(s,2H),5.38(寬s,2H),1.38(s,9H)?；衔颕-115此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為黃色固體(歷經(jīng)4步，14％產(chǎn)率)。在不存在溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.20(s,1H),7.45(寬s,1H),7.20-7.14(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.94(t,1H),6.76(t,1H),6.58(s,1H),6.01(s,2H),5.26(寬s,2H),3.17(s,3H),1.41(s,9H)?；衔颕-123此化合物遵循一般性程序F，以中間體7起始合成為橙色玻璃狀固體(歷經(jīng)4步，15％產(chǎn)率)。于含有2當(dāng)量1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯的吡啶中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.79-7.76(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,5H),7.19-7.12(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.53(d,1H),5.98(s,2H),5.53(寬s,2H)。化合物I-107：向N5-(二苯亞甲基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(化合物I-123)(0.263g，0.510mmol)于四氫呋喃(5.0mL)中的溶液中添加3N鹽酸水溶液(1.0ml，3.00mmol)。在攪拌20分鐘之后，蒸發(fā)溶劑且殘余物質(zhì)用乙醚與己烷的5:1混合物洗滌得到呈淺棕色固體狀的化合物I-107(187mg，0.485mmol，95％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.46(s,2H),7.32-7.27(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.90(s,1H),5.98(s,2H)?；衔颕-124此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3,3-二甲基丁酰氯(3當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淡棕褐色固體(77％)。在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.73(m,1H),8.31-8.29(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.86-6.80(m,2H),5.95(s,2H),2.32(s,2H),1.11(s,9H)ppm?；衔颕-126此化合物通過(guò)以下方式合成為白色固體(35％)：化合物I-107(1當(dāng)量)與苯甲酰氯(5當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合，產(chǎn)生雙苯甲?；虚g體，其立即用含氫氧化鈉(3N，25當(dāng)量)的甲醇水解。在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(bs,1H),8.43(d,1H),8.33(bs,1H),7.90(d,2H),7.52-7.48(m,1H),7.39(t,2H),7.32(s,1H),7.14-7.08(m,1H),6.96-6.84(m,2H),6.78-6.72(m,1H),6.56(d,1H),5.84(s,2h),5.80(bs,2H)ppm。化合物I-125此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與氯甲酸苯甲酯(9當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淡棕褐色固體(58％)。在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.74(m,1H),8.38(bs,1H),7.46-7.21(m,7H),7.12-7.00(m,2H),6.87-6.80(m,2H),5.95(s,2H),5.20(s,2H)ppm?；衔颕-112加熱2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(I-107)(30mg，0.077mmol)于乙酸(2mL)中的溶液至110℃，持續(xù)18小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將溶液分配于乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸鈉水溶液之間。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有機(jī)物用MgSO4干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到作為棕褐色殘余物的粗產(chǎn)物。添加二氯甲烷(3mL)和乙醚(5mL)，且過(guò)濾所得白色固體并再用乙醚洗滌得到呈白色固體狀的N-(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)乙酰胺(24mg，0.061mmol，79％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.66(寬s,1H),7.34(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.01-6.96(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),6.56(d,1H),5.96(s,2H),5.57(寬s,2H),2.12(s,3H)?；衔颕-118此化合物遵循一般性程序F，以中間體7起始合成為淺綠色固體(歷經(jīng)4步，13％產(chǎn)率)。在無(wú)水乙醇中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.13(s,1H),7.46(寬s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.93(t,1H),6.75(t,1H),6.59(寬s,1H),6.01(s,2H),5.84-5.75(m,1H),5.20-5.09(m,2H),3.86-3.84(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.96-0.93(m,2H)?；衔颕-119向5-(1-(烯丙氧基)環(huán)丙基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(I-118)(50mg，0.12mmol)、乙酸鈉(20mg，0.26mmol)和氯化鈀(II)(21mg，0.12mmol)于乙酸(0.6mL)中的溶液中依次添加肆三苯基膦鈀(17mg，0.015mmol)和苯亞磺酸鈉(48mg，0.29mmol)。在50℃下在氬氣下攪拌異質(zhì)混合物1.75小時(shí)。添加乙酸乙酯(3mL)且過(guò)濾所得懸浮液。在真空中移除溶劑且粗橙色固體通過(guò)硅膠色譜(甲醇的二氯甲烷溶液)純化得到呈棕褐色固體狀的1-(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)環(huán)丙醇(28mg，0.071mmol，62％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.10(s,1H),7.42(s,1H)7.29-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.82(m,2H),5.95(s,2H),1.10-1.07(m,2H),0.94-0.91(m,2H)?；衔颕-110此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為黃色固體(歷經(jīng)4步，6％產(chǎn)率)。在于100℃下進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中，使用作為溶劑的乙醇、以及1當(dāng)量(乙氧基亞甲基)-氰乙酸乙酯和1當(dāng)量DBU。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.04(d,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.85(m,1H),5.87(s,2H)ppm?；衔颕-130此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為黃色固體(歷經(jīng)4步，44％產(chǎn)率)。在于室溫下進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中，使用作為溶劑的乙醇、以及1當(dāng)量2-(乙氧基亞甲基)丙二腈和1當(dāng)量休尼格氏堿(Hunig′sbase)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.01(d,1H),8.61(s,1H),7.53(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,1H),7.16-7.10(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.81-6.75(m,1H),5.83(s,2H)ppm?；衔颕-131加熱化合物I-130(150mg)和HCl(10.09ml，4.0M于二噁烷中)于乙醇(4.2ml)中的混合物至100℃，持續(xù)24小時(shí)。冷卻混合物至室溫且濃縮得到白色固體。粗固體使用SiO2色譜(丙酮/己烷)加以純化得到呈白色固體狀的I-131(34％)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.07(d,1H),8.79(s,1H),8.20(s,2H),7.60(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.88-6.81(m,1H),5.90(s,2H),4.30(q,2H),1.30(t,3H)ppm?；衔颕-132在密封小瓶中，加熱化合物I-130(130mg)、乙酸(1.0ml)、硫酸(1ml)和水(0.4ml)的混合物至85℃，持續(xù)2天。冷卻混合物至室溫且沉淀用過(guò)量碳酸氫鈉處理。酸化混合物的pH至pH＝3且用乙酸乙酯(100ml)萃取。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到呈黃色固體狀的I-132(72％)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.23(s,1H),8.66-8.63(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09-6.98(m,1H),6.05(s,2H)ppm?；衔颕-136在25℃下攪拌化合物I-132(80mg)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(101mg)、1-羥基苯并三唑水合物(81mg)、休尼格氏堿(147μl)和2-甲基丙-2-胺(33.2μl，0.316mmol)于DMF(4.2ml)中的混合物24小時(shí)。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。有機(jī)層用1NHCl(50ml×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×2)且最終用鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且濃縮得到白色固體。粗固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈白色固體狀的I-136(39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.45(d,1H),7.41(s,1H),7.21-7.13(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.58(d,1H),5.97(s,2H),1.48(s,9H)ppm。化合物I-138其遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，28％產(chǎn)率)。在于70℃下進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中，使用作為溶劑的乙醇以及1當(dāng)量乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ13.13(s,1H),9.13(s,1H),8.61(s,1H),7.78(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.19(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.07-6.97(m,1H),5.95(s,2H),4.25(s,2H),1.29(s,3H)ppm?；衔颕-133在-20℃下和在氬氣下，向I-138(74.3mg)于THF(18ml)中的冷懸浮液中極緩慢添加溴化甲基鎂(0.24ml，3.0M于乙醚中)。自干冰-丙酮浴移除混合物且升溫至室溫并在此溫度下再攪拌30分鐘。混合物隨后變綠。將混合物傾至乙酸乙酯(300ml)中且用飽和氯化銨溶液(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到黃色固體。其在真空下干燥且用最小量的甲醇處理。傾析甲醇且收集剩余沉淀并干燥得到呈灰白色固體狀的I-133(38％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.46(s,1H),9.13(d,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05-6.97(m,1H),5.92(s,2H),5.19(s,1H),1.47(s,6H)ppm?；衔颕-140加熱于甲苯(15ml)中的含有I-138(300mg)、氧氯化磷(V)(0.16ml)和DMF(10μl)的異質(zhì)混合物至95℃，持續(xù)18小時(shí)。使其冷卻至室溫且在真空下濃縮得到呈白色固體狀的化合物I-140(100％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.53(s,1H),7.23-7.10(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.88-6.80(m,1H),6.60-6.59(m,1H),6.00(s,2H),4.43(q,2H),1.40(t,3H)ppm。化合物I-134向I-140(375mg)于THF(2.2ml)中的溶液中添加休尼格氏堿(0.6ml)和4-甲氧基苯甲基胺(0.14ml)于THF(2.2ml)中的混合物。在25℃下攪拌混合物24小時(shí)?；旌衔镉谝宜嵋阴?100ml)中稀釋且依序用飽和氯化銨溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且濃縮得到白色固體。粗固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈白色固體狀的I-134(54％)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ9.12(d,1H),8.80(s,1H),8.67(t,1H),7.68(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.30(d,1H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.11(s,1H),6.96-6.90(s,1H),6.85-6.81(m,2H),5.96(s,2H),4.73(d,2H),4.32(q,2H),3.35(s,3H),1.32(t,3H)ppm?；衔颕-135在-20℃下在氬氣下，向I-134(165mg)于THF(3.0ml)中的澄清冷溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(1.0ml，3.0M于乙醚中)。混合物變黃。溫度維持在-20℃下4小時(shí)。向此冷混合物中添加飽和氯化銨溶液。混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有機(jī)層，干燥且過(guò)濾得到粗固體。粗固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈灰白色固體狀的I-135(48％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.04(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.84-6.81(m,2H),6.57(d,1H),5.96(s,2H),4.70(d,2H),3.77(s,3H),1.60(s,6H)ppm?；衔颕-137向化合物I-135(55mg)于乙腈(0.71ml)和乙酸(0.71ml)的混合物中依次添加硝酸鈰(IV)銨(293mg)和水(0.71ml)。攪拌混合物24小時(shí)?；旌衔镉谝宜嵋阴?100ml)中稀釋且用1NNaOH(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。粗固體使用SiO2色譜(乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈淡黃色固體狀的I-137(28％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.46-8.44(m,1H),8.27(d,2H),7.67(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,3H),6.87-6.79(m,1H),6.62-6.60(m,1H),6.04(s,2H),3.90(s,3H),1.81(s,6H)ppm?；衔颕-127此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為淡黃色固體(歷經(jīng)4步，3％產(chǎn)率)。在環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中不使用溶劑或添加劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,1H),8.67(dd,1H),8.43(d,1H),8.26(s,1H),7.79(d,1H),7.45-7.41(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.76(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.21(寬s,2H)?；衔颕-128此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為淡橙色固體(歷經(jīng)4步，26％產(chǎn)率)。在環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中不使用溶劑或添加劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.60(d,1H),8.42(d,1H),7.82-7.78(m,2H),7.44(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.76(t,1H),6.57(d,1H),6.02(s,2H)?；衔颕-129此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為棕色固體(歷經(jīng)4步，6％產(chǎn)率)。在環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中不使用溶劑或添加劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(m,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),7.14(t,1H),6.99(t,1H),6.91(t,1H),6.73(t,1H),6.55(d,1H),5.99(s,2H),5.18(寬s,2H),3.14-3.06(寬m,4H),1.98-1.90(寬m,4H)；MSm/z:406.1(M+1)?；衔颕-120此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，20％產(chǎn)率)。環(huán)化條件(步驟4)由以下組成：在110℃下攪拌含3-(二甲氨基)-2-(甲磺?；?丙烯腈(3當(dāng)量)、DBU(1當(dāng)量)和甲脒(1當(dāng)量)的吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.60(s,1H),7.66(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.28(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.11(ddd,1H),6.86(ddd,1H),5.93(s,2H),3.28(s,3h)ppm。化合物I-121此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為灰白色固體(歷經(jīng)4步，1％產(chǎn)率)。環(huán)化條件(步驟4)由以下組成：在110℃下在無(wú)溶劑下攪拌3-(二甲氨基)-2-(噻吩-3-基)丙烯腈(3當(dāng)量)和甲脒(1當(dāng)量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.34(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52(dd,1H),7.46(dd,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.02(ddd,1H),6.96(ddd,1H),6.78(ddd,1H),6.62(d,1H),6.02(s,2H),5.58(bs,2H)ppm?；衔颕-122此化合物遵循一般性程序F，使用中間體7作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，8.5％產(chǎn)率)。環(huán)化條件(步驟4)由以下組成：在110℃下攪拌含3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯腈(3當(dāng)量)、DBU(1當(dāng)量)和甲脒(1當(dāng)量)的吡啶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.38(m,5H),7.15-7.10(m,1H),7.00-6.87(m,2H),6.79-6.70(m,1H),6.60-6.55(m,1H),5.98(s,2H),5.30(bs,1H)ppm。實(shí)施例8：一般性程序G加熱必要1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)和適當(dāng)β-酮酯(1當(dāng)量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物質(zhì)完全消耗。在真空中蒸發(fā)溶劑，隨后使用適當(dāng)溶劑通過(guò)硅膠色譜加以純化，產(chǎn)生所要嘧啶X1。向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4當(dāng)量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加熱溶液至90℃直至觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。將所得懸浮液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到粗殘余物。通過(guò)使用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行硅膠色譜純化得到中間體芳基氯化物X2。向所要氨基嘧啶X3的轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下達(dá)成：用7N氨的甲醇溶液(100-150當(dāng)量)處理氯化物X2并加熱溶液至110℃，持續(xù)4小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(甲醇的二氯甲烷溶液)純化粗殘余物得到所要氨基嘧啶X3。以下化合物根據(jù)一般性程序G合成化合物I-111此化合物遵循一般性程序G，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)3步，18％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),7.39(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.91(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.57(d,1H),6.19(s,1H),6.00(s,2H),5.13(寬s,2H),2.40(s,3H)。化合物I-116此化合物遵循一般性程序G，使用所需1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)3步，9.2％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(寬s,1H),8.72-8.70(m,1H),8.48(dt,1H),8.45(d,1H),7.54(s,1H),7.48(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.95(t,1H),6.87(s,1H),6.83-6.79(m,1H),6.63(d,1H),6.02(s,2H),5.71(寬s,2H)?；衔颕-117此化合物遵循一般性程序G，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)3步，13％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.51(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.95(t,1H),6.81(t,1H),6.73(s,1H),6.61(d,1H),6.01(s,2H)。實(shí)施例9：制備1,3-二胺化合物I-103化合物I-103向1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(50mg，0.18mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加丙二腈(35mg，0.53mmol)。在加熱溶液至110℃，持續(xù)6小時(shí)之后，在真空中移除溶劑得到呈紅色油狀的粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)純化得到呈粉紅色固體狀的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二胺(I-103，20mg，0.056mmol，32％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),7.31(s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92(t,1H),6.74-6.71(m,1H),6.58(d,1H),5.90(s,2H),5.57(s,1H),5.03(寬s,4H)。實(shí)施例10：化合物I-154化合物I-154遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為灰白色固體(歷經(jīng)4步，8％產(chǎn)率)。在于90℃下進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中，使用作為溶劑的乙醇以及1當(dāng)量氰乙酸乙酯和4當(dāng)量乙醇鈉。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,1H),7.45(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.14-7.03(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.97-6.80(m,1H),5.97(s,2H),5.31(s,1H)?；衔颕-146化合物I-146用本文所述的方法合成。在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1當(dāng)量)、(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-羥基-3-甲基丁腈(300mg，2當(dāng)量)和DBU(147μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％丙酮的己烷)純化得到15.0mg(3％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)?；衔颕-173化合物I-173遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，5％產(chǎn)率)。在3當(dāng)量3-(二甲氨基)-2-甲氧基丙烯腈和1當(dāng)量1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下，于乙醇中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(步驟4)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),7.88(s,1H),7.43(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.14-7.08(m,1H),6.84(t,1H),6.97-6.69(bs,2H),5.87(s,2H),3.86(s,3H)?；衔颕-180化合物I-180通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與噁唑-4-羰基氯(1.5當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淺棕色固體(42％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.07(d,1H),8.78-8.76(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.52(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.93(bs,2H),6.87-6.81(m,1H),5.88(s,2H)?；衔颕-175化合物I-175通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與異噁唑-3-羰基氯(1.3當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淡粉紅色固體(35％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(s,2H),7.39(s,1H),7.17(q,1H),6.99(t,1H),6.94(t,1H),6.89(s,1H),6.79(t,1H),6.58(s,1H),5.99(s,2H),5.68(bs,2H)?；衔颕-189化合物I-189通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與噻唑-2-羰基氯(0.8當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(27％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(bs,1H)9.07(d,1H),8.21(s,1H),8.10(q,2H),7.53(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.24(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.08(bs,1H),6.87-6.81(m,1H),5.89(s,2H)?；衔颕-188化合物I-188通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與噁唑-5-羰基氯(2.2當(dāng)量)于DCM/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(55％)。(在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(bs,1H),9.10(d,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26(d,1H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.09(bs,2H),6.90-6.83(m,1H),5.90(s,2H)?；衔颕-263化合物I-263用本文所述的方法合成。加熱化合物I-107(40mg，0.103mmol)于乙酸-d4(3.1mL)中的混合物至110℃，持續(xù)24小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將溶液分配于乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸鈉水溶液之間。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有機(jī)物用MgSO4干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到作為棕褐色殘余物的粗產(chǎn)物。添加二氯甲烷(3mL)和乙醚(5mL)，且過(guò)濾所得棕褐色固體并再用乙醚洗滌得到呈棕褐色固體狀的所要化合物(24mg，58％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(bs,1H),9.09(d,1H),8.33(s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.24(d,1H),7.14-7.08(m,1H),6.92(bs,2H),6.88-6.82(m,1H),5.89(s,2H)?；衔颕-203化合物I-203遵循一般性程序F，使用1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體7)作為起始化合物合成為白色固體(歷經(jīng)4步，11％產(chǎn)率)。在于90℃下進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)(步驟4)中，使用作為溶劑的乙醇以及3當(dāng)量2-氟-3-氧代丁酸乙酯和2當(dāng)量N,N-二異丙基乙胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),7.60(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.24(d,1H),7.13-7.07(m,1H),6.97-6.80(m,1H),5.90(s,2H),2.26(d,3H)。化合物I-196在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-(甲磺酰基)丙烯酸乙酯(65.9mg，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液14小時(shí)。在真空中移除溶劑。將粗沉淀懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集，用最小量的乙醚和甲醇沖洗且在真空中干燥得到58.0mg(47.1％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,1H),8.42(bs,1H),8.23(s,1H),7.52(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.24(d,1H),7.12-7.06(m,1H),6.85-6,79(m,1H),5.88(s,2H),3.13(s,3H)。化合物I-217化合物I-217用本文所述的方法合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1當(dāng)量)、3-(二甲氨基)-2-(苯磺酰基)丙烯酸乙酯(74.9mg，1當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(46μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑。將粗沉淀懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集，用最小量的乙醚和甲醇沖洗且在真空中干燥得到58.0mg(46％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,1H),8.44(d,1H),8.43(bs,1H),7.95-7.92(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.32-7.25(m,1H),7.22(d,1H),7.22-7.14(m,1H),7.06(t,1H),6.78(t,1H),5.86(s,2H)。化合物I-254化合物I-254如本文所述加以合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85mg，1當(dāng)量)、3-(二甲氨基)-2-(吡啶-2-基磺?；?丙烯酸乙酯(75mg，1當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(46μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑。將粗沉淀懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集，用最小量的乙醚和甲醇沖洗且在真空中干燥得到53mg(43％)呈灰白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.68(d,1H),8.24-8.15(m,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.12(t,1H),6.94(bs,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-241化合物I-241如本文所述加以合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(86.7mg，1當(dāng)量)、3-(二甲氨基)-2-(4-氟苯磺?；?丙烯酸乙酯(81.0mg，1當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(47μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-20％乙酸乙酯的己烷)純化得到14mg(11％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.78(d,1H),8.74(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.56(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.90(d,1H),6.00(s,2H)?；衔颕-253化合物I-253如本文所述加以合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(86.9mg，1當(dāng)量)、2-(4-氯苯磺?；?-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(86mg，1當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(47μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑。將粗沉淀懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集，用最小量的乙醚和甲醇沖洗且在真空中干燥得到53.9mg(42.6％)呈灰白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.74(bs,1H),8.05-8.01(m,2H),7.79(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.38-7.17(m,3H),7.11(t,1H),6.93(bs,1H),5.97(s,2H)。化合物I-242化合物I-242如本文所述加以合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(85.0mg，1當(dāng)量)、2-(2,5-二氯苯磺?；?-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(93mg，1當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(46μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑。將粗沉淀懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集，用最小量的乙醚和甲醇沖洗且在真空中干燥得到49.4mg(34％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(d,1H),8.47(s,1H),8.30(bs,1H),8.10(d,1H),7.71-7.65(m,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),7.34-7.25(m,1H),7.23(d,1H),7.22-7.16(m1H),7.11-7.05(m,1H),6.84-6.79(m,1H),5.86(s,2H)?；衔颕-210化合物I-210如本文所述加以合成。在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(50mg，1當(dāng)量)和(E)-(2-氧代二氫呋喃-3(2H)-亞基)甲醇鈉(21mg，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-20％甲醇的二氯甲烷)純化得到15mg(20％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,1H),7.90(bs,1H),7.46(s,1H),7.36-7.23(m,2H),7.14-7.00(m,3H),6.97-6.92(m,1H),6.91-6.88(m,1H),5.99(s,2H),3.77(t,2H),2.69(t,2H)?；衔颕-158化合物I-158如本文所述加以合成。步驟1：合成(Z)-4-(乙氧基亞甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮：向2-苯甲酰胺基乙酸(2.5g，13.8mmol)、DMAP(0.017g，0.138mmol)和三乙氧基甲烷(2.3ml，13.8mmol)的混合物中添加乙酸酐(2.6ml，27.6mmol)。加熱混合物至140℃，持續(xù)30分鐘。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-30％乙酸乙酯的己烷)純化得到1.4g(47％)呈橙色固體狀的(Z)-4-(乙氧基亞甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.09-8.04(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.35(s,1H),4.43(q,2H),1.49(t,3H)。步驟2：合成化合物I-158：在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1當(dāng)量)、(Z)-4-(乙氧基亞甲基)-2-苯基噁唑-5(4H)-酮(114mg，1當(dāng)量)和三乙胺(147μL，2當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-20％甲醇的二氯甲烷)純化得到24mg(10％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.40(bs,1H),9.12(d,1H),8.81(bs,1H),7.98-7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.49-7.7.31(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.00(bs,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-170化合物I-170如本文所述加以合成。在0℃下向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(100mg，1當(dāng)量)于乙酸(102μl，6當(dāng)量)中的冷混合物中添加硝酸(79μl，6當(dāng)量)。加熱混合物至80℃，持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)物傾至冰中且用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴?100ml)萃取。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到白色固體。將固體懸浮于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾收集且用最小量的甲醇沖洗得到48mg(42％)呈白色固體狀的所要產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(d,1H),8.31-8.25(m,1H),8.02(bs,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71(s,1H),7.57(t,1H),7.27(s,1H),6.34(bs,1H),6.01(s,2H)。化合物I-192化合物I-192如本文所述加以合成。在0℃下向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(276mg，1當(dāng)量)于乙酸(4ml)中的溶液中添加溴(59μl，1.4當(dāng)量)。自冰浴移除混合物且在25℃下攪拌3小時(shí)。在真空下濃縮混合物。所得殘余物用最小量的甲醇和丙酮沖洗。沉淀通過(guò)過(guò)濾收集得到起始物質(zhì)以及所要2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇的混合物。重復(fù)操作且使固體經(jīng)受溴化條件，產(chǎn)生202mg(59％)呈白色固體狀的所要產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(d,1H),8.40(bs,1H),7.67(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.90(s,2H)?；衔颕-216化合物I-216如以下所述加以合成。步驟1：合成2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮：加熱D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝3-異噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(500mg，1當(dāng)量)、2-(三氟甲基)丙烯酸(218mg，1當(dāng)量)和乙酸酐(2.9ml，20當(dāng)量)的混合物至100℃，持續(xù)1小時(shí)。在真空下濃縮混合物得到稠密油狀物。油狀物通過(guò)管柱色譜純化得到372mg(59％)2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.87(s,1H),8.45(s,1H),7.11(s,1H),7.04-6.92(m,3H),6.60(s,1H),5.87(s,2H),4.12-3.99(m,2H),3.29-3.25(m,1H)。步驟2：合成化合物I-216：加熱2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮(131mg，1當(dāng)量)和溴(17ml，1當(dāng)量)于乙酸(6.4ml)中的混合物至100℃，持續(xù)2小時(shí)。在真空下濃縮混合物得到油狀物。其用乙醚處理。過(guò)濾形成的沉淀，干燥，用最小量的溫?zé)峒状紱_洗且在真空下干燥得到42.9mg(33％)呈白色固體狀的所要產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,1H),8.38(bs,1H),7.58(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.03(s,2H)?；衔颕-224化合物I-224如以下所述加以合成。加熱于密封小瓶中的2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇化合物I-160(56mg，1當(dāng)量)和氯磺酸(552μl)的溶液至100℃，持續(xù)30分鐘?；旌衔镉谝宜嵋阴?50ml)中稀釋且用水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾且蒸發(fā)得到79mg呈白色固體狀的粗2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-羥基嘧啶-5-磺酰氯。將固體與嗎啉(47.4μl，3.3當(dāng)量)組合且在25℃下攪拌30分鐘?；旌衔镉谝宜嵋阴?100ml)中稀釋且用水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾，且蒸發(fā)得到粗油狀物。通過(guò)管柱色譜(含0至10％甲醇的二氯甲烷)純化得到40mg呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.11(d,1H),8.01(bs,1H),7.74-7.67(m,1H),7.66(s,1H),7.51(t,1H),7.35-7.30(m,1H)7.22(s,1H),6.33(bs,1H),5.97(s,2H),3.52-3.46(m,4H),2.67-2.59(m,4H)?；衔颕-147化合物I-147如本文所述加以合成。在110℃下在無(wú)溶劑下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯腈(3當(dāng)量)的溶液14小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠色譜(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)加以純化得到呈固體狀的所要化合物(7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.29(s,1H),8.19(d,1H),7.45(s,1H),7.42(寬s,2H),7.30-7.34(m,2H),7.20(dt,1H),7.10(tt,1H),6.91(dt,1H),6.0(s,2H)?；衔颕-148在110℃下在無(wú)溶劑下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和1-氰基-2-(二甲氨基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯的溶液14小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠色譜(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)加以純化得到呈固體狀的所要化合物I-148(15.1％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.55(t,1H),7.19(s,1H),7.15(t,1H),6.99(t,1H),6.92(t,1H),6.77(dt,1H),6.69-6.72(m,1H),6.10(s,2H),5.61(寬s,2H),1.44(s,9H)?；衔颕-269攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-(二苯亞甲基氨基)丙烯腈于1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(2當(dāng)量)和吡啶中的溶液。濃縮反應(yīng)物且通過(guò)SiO2色譜純化得到呈固體狀的所要化合物I-269(26.9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.63(d,1H),7.47-7.51(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.31-7.35(m,4H),7.11-7.18(m,4H),6.96(dt,1H),6.91(dt,1H),6.74(dt,1H),6.09(s,2H)?；衔颕-149在環(huán)境條件下攪拌化合物I-148(1當(dāng)量)和4NHCl(50當(dāng)量)的溶液2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)物且用乙醚濕磨得到呈固體狀的所要化合物I-149(88％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.05-7.13(m,2H),6.98-7.01(tt,1H),6.14(s,2H)。化合物I-151添加乙酸(500當(dāng)量)至化合物I-149中且在110℃下攪拌溶液14小時(shí)。反應(yīng)物用飽和碳酸鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取。在濃縮之后，粗混合物用乙醚濕磨得到呈固體狀的所要化合物I-151(52.2％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,1H),7.25-7.27(m,1H),7.01-7.11(m,2H),6.84-6.88(m,1H),6.10(s,2H),2.18(s,3H)。化合物I-155在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯于1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(3當(dāng)量)和乙醇中的溶液14小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮且通過(guò)硅膠色譜(0至100％乙酸乙酯/己烷)加以純化得到呈固體狀的所要化合物I-155(8.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.66(寬s,1H),8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),7.33-7.34(m,1H),7.21(t,1H),7.12(t,1H),7.03-7.04(m,1H),6.06(s,2H)?；衔颕-186攪拌化合物I-149(1當(dāng)量)和苯甲酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷與吡啶的2:1混合物中的溶液。反應(yīng)物用鹽水淬滅且用二氯甲烷萃取。粗反應(yīng)混合物用乙醚濕磨得到呈固體狀的所要化合物(38.1％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.37(s,1H),8.01-8.05(m,3H),7.60-7.64(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.34(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.04-7.13(m,2H)6.91-6.95(m,1H),6.14(s,2H)?；衔颕-190化合物I-190通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與噻唑-4-羰基氯(2.5當(dāng)量)于DCM和吡啶的2:1溶液中縮合合成為固體(23.1％)。反應(yīng)物用水淬滅得到灰色固體，其接著用二氯甲烷和乙酸乙酯濕磨得到呈固體狀的所要化合物I-190。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.89(s,1H),9.24(d,1H),9.07(d,1H),8.47(d,1H),8.23(s,1H),7.53(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.09(t,1H),6.95(寬s,2H),6.82-6.86(m,1H),5.89(s,2H)。化合物I-191化合物I-191通過(guò)化合物I-149(1當(dāng)量)與特戊酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中縮合合成為固體(52.6％)。反應(yīng)物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取并在真空中濃縮。通過(guò)使用二氯甲烷/乙醚作為共溶劑結(jié)晶粗混合物來(lái)獲得所要產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.30(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.02-7.11(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.10(s,2H),1.33(s,9H)。化合物I-197在90℃下在無(wú)溶劑下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3當(dāng)量)的溶液14小時(shí)。通過(guò)硅膠色譜(含0至100％乙酸乙酯的己烷)達(dá)成純化得到呈固體狀的所要化合物I-197(5.85％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.03(t,2H),7.52(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.05-7.12(m,2H),6.96(dt,1H),6.13(s,2H)。化合物I-214化合物I-214通過(guò)用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1當(dāng)量)與3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(5當(dāng)量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中縮合合成為固體(25％)。添加乙醚，隨后在-20℃下冷卻使反應(yīng)混合物沉淀。真空過(guò)濾所要化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.30(s,1H),8.03(d,1H),7.94(s,1H),7.65(t,1H),7.54(td,1H),7.46(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.02-7.12(m,2H),6.88(d,1H),6.85(dd,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-215化合物I-215通過(guò)用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1當(dāng)量)與3-(三氟甲基)苯甲酰氯于二氯甲烷和吡啶的2:1混合物中縮合合成為固體(69.4％)。在鹽水和乙酸乙酯處理之后，通過(guò)用乙醚濕磨粗反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.28(d,1H),7.92(d,1H),7.45(t,2H),7.46(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.02-7.12(m,2H),6.88(d,1H),6.84-6.86(m,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-220化合物I-220通過(guò)用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-107(1當(dāng)量)與2,6-二甲基苯甲酰氯(1.5當(dāng)量)于二氯甲烷和吡啶的2:1溶液中縮合合成為固體(39.7％)。通過(guò)用水和乙醚濕磨反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.23-7.29(m,2H),7.03-7.14(m,4H),6.86-6.89(m,2H),5.97(s,2H),2.42(s,6H)。化合物I-235加熱化合物I-107(1當(dāng)量)、雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(2當(dāng)量)、N,N′-二環(huán)已基碳化二亞胺(2當(dāng)量)、三乙胺(5當(dāng)量)和催化量的二甲氨基吡啶于乙腈中的溶液至75℃，持續(xù)14小時(shí)。通過(guò)水性處理，隨后進(jìn)行硅膠色譜(含0-100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)來(lái)達(dá)成純化(36.3％)?；衔颕-235產(chǎn)生為內(nèi)和外混合物，最可能由見(jiàn)于降冰片烯(norbornene)起始物質(zhì)中的異構(gòu)體的原始比率決定。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.42(d,1H),8.29(s,0.5H),8.16(s,0.5H),7.80(寬s,0.5H),7.50(s,0.5H),7.34(d,1H),7.15(q,1H),6.90-7.00(m,2H),6.73(q,1H),6.57(t,1H),6.31(q,0.5H),6.21(q,0.25H),6.15(q,0.5H),6.05(寬s,1H),5.98-6.00(m,0.5H),5.94(s,2H),5.65(s,1H),5.48(s,1H),3.24(s,1H),3.06-3.10(m,0.5H),2.94-3.01(m,2H),2.20-2.23(m,0.5H),1.89-2.01(m,2H),1.67-1.72(m,1H),1.42-1.49(m,2H),1.28-1.37(m,3H),1.08-1.17(m,1H)?；衔颕-222化合物I-222通過(guò)用催化量的二甲氨基吡啶使化合物I-149(1當(dāng)量)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲脲(2當(dāng)量)、2-(二甲氨基)苯甲酸(2當(dāng)量)和休尼格氏堿(2當(dāng)量)于乙腈中偶合合成為固體(37.7％)。通過(guò)自乙醚和水的1:1溶液中沉淀來(lái)達(dá)成純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.52(s,1H),7.96(dd,1H),7.52(dt,1H),7.45(s,1H),7.41(d,1H),7.21-7.28(m,2H),7.02-7.12(m,2H),6.84-6.88(m,2H),5.97(s,2H),2.84(s,6H)。化合物I-271在100℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F，其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-(苯磺?；?丙烯酸乙酯(1.2當(dāng)量)和休尼格氏堿(2當(dāng)量)于乙醇中的溶液14小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物且通過(guò)硅膠色譜(含0至100％乙酸乙酯的己烷)加以純化得到呈固體狀的所要化合物I-271(48.1％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.72(s,1H),8.04(dd,2H),7.98(d,1H),7.59(tt,1H),7.50(s,1H),7.48(t,2H),7.26(s,1H),7.21-7.25(m,1H),6.99-7.07(m,2H),6.85(dt,1H),6.07(s,2H)?；衔颕-272向1-(三氟甲基)環(huán)丙烷甲酸(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-149(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物I-272(20.1％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.09-8.12(m,1H),7.98-7.99(m,1H),7.52(s,1H),7.30(d,1H),7.23-7.29(m,1H),7.00-7.09(m,2H),6.85(dt,1H),6.08(s,2H),1.52-1.53(m,2H),1.38(q,2H)。化合物I-275向1-甲基環(huán)丙烷甲酸(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-149(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物I-275(20.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.40(寬s,1H),7.18(s,1H),7.13-7.16(m,1H),6.97-7.02(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.73-6.76(m,1H),6.11(s,2H),5.43(s,2H),1.50(s,3H),1.33(q,2H),0.74(q,2H)?；衔颕-276向2,2-二氟-1-甲基環(huán)丙烷甲酸(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-149(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物I-276(39.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.23(s,1H),7.66(s,1H),7.46(s,1H),7.26(寬s,1H),7.19(s,1H),7.13-7.17(m,1H),6.99(dt,1H),6.93(dt,1H),6.75(dt,1H),6.11(s,2H),5.30(s,2H),2.27-2.34(m,1H),1.61(s,3H),1.37-1.43(m,1H)?；衔颕-219化合物I-219通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與(S)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-羰基氯(2當(dāng)量，以0.1M的二氯甲烷溶液形式添加)于二氯甲烷/吡啶(1:1)的溶液中縮合合成為灰白色固體(95％)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)(歸因于繞酰胺鍵的旋轉(zhuǎn)受限制，所有峰皆為寬單峰)8.64-8.50(bs,1H),8.46-8.42(bs,1H),7.35-7.30(bs,1H),7.20-7.12(bs,1H),7.00-6.88(bs,2H),6.62-6.58(bs,1H),5.94-5.86(bs,2H),4.92-4.82(bs,1H),3.88-3.76(bs,2H),2.46-2.02(bs,4H)ppm?；衔颕-225化合物I-225通過(guò)化合物I-219(1當(dāng)量)與碳酸鉀(1當(dāng)量)于甲醇中水解合成為淡黃色固體(95％)。在10分鐘后，通過(guò)LC/MS分析指示反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合物至原始體積的約1/5，加入氯化銨，且接著用DCM萃取。干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮。固體物質(zhì)(所要化合物I-225)不進(jìn)行進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)13.00(bs,1H),9.08(d,1H),8.71(s,1H),7.51(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.24(d,1H),7.22-7.20(m,1H),7.11(t,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(t,1H),5.88(s,2H),4.15(dd,1H),3.24-3.20(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.68-1.63(m,2H)ppm。化合物I-227化合物I-227通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與(E)-2-甲基丁-2-烯酰氯(1.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(78％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.21(s,1H),7.44(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.88(d,1H),6.87-6.83(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.96(s,2H),1.95(s,3H),1.85(d,3H)ppm?；衔颕-229化合物I-229通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(77％)。在基于乙醚和水的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.25(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.51-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),3.61(s,3H)ppm?；衔颕-232向2-甲基四氫呋喃-2-羰基氯(16當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(80當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即在真空中移除此溶劑。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LC/MS觀測(cè)到不存在起始物質(zhì)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，通過(guò)采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜的純化得到呈灰白色固體狀的所要化合物I-232(71％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.23(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87(d,1H),6.86-6.23(m,1H),5.96(s,2H),4.11-4.00(m,2H),2.43-2.36(m,1H)2.08-1.90(m,3H),1.51(s,3H)ppm?；衔颕-238向1-氰基環(huán)丙烷甲酸(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理(和隨后濃縮有機(jī)物)之后，通過(guò)用乙醚洗滌殘余固體的純化得到呈黃色固體狀的所要化合物(27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.41(s,1H),9.09(d,1H),8.04(s,1H),7.53(s,1H),7.41-7.30(m,1H),7.24(d,1H),7.24-7.20(m,1H),7.11(t,1H),7.03(bs,1H),6.86(t,1H),5.90(s,2H),1.72-1.64(m,4H)ppm?；衔颕-239化合物I-239通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與苯丙烯酰氯(1.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(56％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物I-239，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.51(bs,1H),9.08(d,1H),8.58-8.55(m,1H),8.54(s,1H),7.63-7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.34-7.29(m,1H),7.23(d,1H),7.21-7.19(m,1H),7.10(t,2H),6.87-6.81(m,2H),5.89(s,2H)ppm?；衔颕-252向2,2-二氟戊酸(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理(和隨后濃縮有機(jī)物)之后，通過(guò)用乙醚洗滌殘余固體的純化得到呈棕褐色固體狀的所要化合物I-252(26％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.84(t,1H),5.96(s,2H),2.24-2.11(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.04(t,3H)ppm。化合物I-266化合物I-266通過(guò)在70℃下于DMF中用N-氯代丁二酰亞胺(1當(dāng)量)處理化合物I-160(1當(dāng)量)合成為灰白色固體(44％)。在基于乙酸乙酯和水的處理之后，使用采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)10.32(bs,1H),8.52(d,1H),8.11(s,1H),7.27(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.60(d,1H),5.89(s,2H)ppm?；衔颕-268化合物I-268通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-氯-2,2-二甲基丙酰氯(1.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(45％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(d,1H),9.04(bs,1H),8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.22(d,1H),7.22-7.17(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.87(s,2H),3.82(s,2H),1.29(s6H)ppm。化合物I-141化合物I-141以與化合物I-94類(lèi)似的方式合成為棕色固體(34％，2步)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(d,1H),8.82(s,1H),7.34(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.21(d,1H),7.11-7.07(m,1H),6.11(s,4H),5.92(s,2H),2.02(s,3H)ppm。化合物I-152化合物I-152通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與氯甲酸2-氯乙酯(1.1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)的溶液中縮合合成為灰白色固體(95％)。通過(guò)在基于乙酸乙酯和NH4Cl的處理之后，用乙醚直接沉淀所要化合物來(lái)進(jìn)行純化(有機(jī)物濃縮至接近干燥，接著加入乙醚)。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76-8.75(m,1H),8.37(bs,1H),7.41(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.86(m,1H),6.86-6.81(m,1H),5.95(s,2H),4.41(t,2H),3.80(t,2H)ppm?；衔颕-153化合物I-153通過(guò)于THF中用氫化鈉(2當(dāng)量，60％于分散油中)處理化合物I-152(1當(dāng)量)合成為白色固體(0.9％)。在基于EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.26(s,1H),7.45(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.09(t,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.96(s,2H),4.58(t,2H),3.95(t,2H)ppm?；衔颕-156化合物I-156通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與4-甲氧基苯甲酰氯(1.25當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(55％)。在基于DCM/EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.77-8.75(m,1H),8.29(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.45(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-6.96(m,4H),6.89-6.83(m,2H),5.96(s,2H),3.88(s,3H)ppm?；衔颕-157化合物I-157通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與環(huán)己烷羰基氯(1.6當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(72％)。在基于DCM/EtOAc和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.34(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.96(s,2H),2.49-2.41(m,1H),1.97-1.30(m,10H)ppm?；衔颕-162化合物I-162通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與吡啶甲酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為灰色固體(80％)。通過(guò)自乙醚和己烷(20:1)以及水的混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.74-8.72(m,1H),8.43(s,1H),8.22-8.20(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.46(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.89(d,1H),6.86-6.83(m,1H),5.97(s,2H)ppm。化合物I-177化合物I-177通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-甲氧基乙酰氯(1.1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(63％)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.76(d,1H),8.22(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.08(ddd,1H),7.03(ddd,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),3.51(s,3H)ppm?；衔颕-179化合物I-179通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與煙堿酰氯(2.0當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淡棕褐色固體(30％)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.76-8.73(m,2H),8.32(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.46(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.04(ddd,1H),6.88(d,1H),6.88-6.83(m,1H),5.97(s,2H)ppm。化合物I-176化合物I-176通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與異煙堿酰氯(2.0當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(51％)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，使用采用0-15％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.85(d,1H),8.82-8.79(m,2H),8.47(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.93(d,1H),6.04(s,2H)ppm?；衔颕-193化合物I-193通過(guò)利用HATU(2.5當(dāng)量)和休尼格氏堿(5當(dāng)量)使化合物I-107(1當(dāng)量)與6-羥基吡啶甲酸(3.0當(dāng)量)在45℃下于乙腈中縮合合成為黃色固體(33％)。在基于DCM和碳酸氫鈉的處理之后，使用采用0-40％(7:1乙腈/MeOH)/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.85(d,1H),8.82-8.79(m,2H),8.47(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.93(d,1H),6.04(s,2H)ppm。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.81(d,1H),8.45(s,1H),7.85-7.77(m,1H),7.77-7.40(bs,1H),7.55(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.98-6.93(m,1H),6.91(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.01(s,2H)ppm?；衔颕-211化合物I-211通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2(三氟甲氧基)苯甲酰氯(6.25當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(51％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.77(d,1H),8.45(s,1H)7.86(dd,1H),7.66(ddd,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.46(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.88-6.85(m,1H),5.97(s,2H)ppm?；衔颕-212化合物I-212通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙酰氯(1.25當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為灰白色固體(85％)。在基于DCM和NH4Cl的處理之后，使用采用0-10％MeOH/DCM梯度進(jìn)行的SiO2色譜進(jìn)行純化。C27H19FN8O4的LRMS[M+H]+計(jì)算值：539.15，觀測(cè)值：539?；衔颕-213化合物I-213通過(guò)在45℃下于乙醇中用水合肼(5.0當(dāng)量)處理化合物I-211(1當(dāng)量)合成為白色固體(33％)。通過(guò)蒸發(fā)粗反應(yīng)物至干燥，隨后用9:1乙醚/水混合物洗滌殘余物質(zhì)，并通過(guò)真空過(guò)濾收集固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,1H),8.26(s,1H),7.52(s,1H),7.33(dd,1H),7.24(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.11(t,1H),6.91(bs,2H),6.86(t,1H),5.89(s,2H),3.12(bs,2H),3.34(s,2H)ppm?；衔颕-161在85℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3當(dāng)量)于乙醇中的溶液14小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物(47.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)13.28(bs,1H),9.12(d,1H),8.16(bs,1H),7.65(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.02-6.96(m,1H),5.92(s,2H)ppm?；衔颕-160在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(1當(dāng)量)與3-甲氧基丙烯酸甲酯(3當(dāng)量)的混合物6小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(0-7％甲醇/二氯甲烷)的純化得到呈無(wú)色固體狀的所要化合物(41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.46(寬s,1H),8.51(d,1H),7.96(d,1H),7.31(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.07-7.02(m,3H),6.60(d,1H),6.38(d,1H),5.89(s,2H)?；衔颕-168化合物I-168通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與4-氟苯甲酰氯(2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(59％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.95(dd,2H),7.84(寬s,1H),7.40(s,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),5.99(s,2H),5.49(寬s,2H)?；衔颕-171化合物I-171通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-氟苯甲酰氯(2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(75％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.82(寬s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.34-7.15(m,2H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.00(s,2H),5.50(寬s,2H)?；衔颕-172化合物I-172通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-氟苯甲酰氯(3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(75％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.42(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.60(dd,1H),7.43(d,1H),7.36(t,1H),7.26-7.16(m,2H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.03(s,2H),5.45(s,2H)。化合物I-181化合物I-181通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與4-甲基苯甲酰氯(2.6當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(81％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.82(d,2H),7.73(寬s,1H),7.41(d,1H),7.32(d,2H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.54(寬s,2H),2.45(s,3H)?；衔颕-182化合物I-182通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與4-氯苯甲酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行酰化合成為淡棕褐色固體(75％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.97(寬s,1H),7.86(d,2H),7.46(d,2H),7.39(d,1H),7.17(dd,1H),7.00(t,1H),6.94(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),5.97(s,2H),5.50(寬s,2H)?；衔颕-183化合物I-183通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-甲基苯甲酰氯(2.2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(82％)。通過(guò)以下進(jìn)行純化：用少量甲醇淬滅，用水稀釋?zhuān)肈CM(3×)萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，且在氮?dú)饬飨聺饪s。所得固體用乙醚濕磨且過(guò)濾。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.73(d,2H),7.71(寬s,1H),7.44-7.40(m,3H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.78(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.51(寬s,2H),2.45(s,3H)。化合物I-187化合物I-187通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-氯苯甲酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(82％)。通過(guò)以下進(jìn)行純化：用少量甲醇淬滅，用水稀釋?zhuān)肈CM(3×)萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，且在氮?dú)饬飨聺饪s。所得固體用乙醚濕磨且過(guò)濾。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.30(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.95(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.53(t,1H),7.45(s,1H),7.27(dd,1H),7.09(t,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.85(t,1H),5.97(s,2H)?；衔颕-184化合物I-184通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-甲基苯甲酰氯(2.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(66％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.58(d,1H),7.44-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.18(dd,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.77(t,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),5.57(寬s,2H),2.56(s,3H)。化合物I-185化合物I-185通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-氯苯甲酰氯(2.7當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀榈睾稚腆w(79％)。通過(guò)于乙醚和水的1:1混合物中直接沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.41(s,1H),7.86(d,1H),7.76(寬s,1H),7.50(td,2H),7.48-7.40(m2H),7.21-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.77(t,1H),6.60(s,1H),6.03(s,2H),5.51(寬s,2H)。中間體8此化合物通過(guò)以下程序合成：向1-(異噁唑-3-基)乙酮(2.01g，18.09mmol)于THF(50mL)中的-78℃冷卻溶液中緩慢添加六甲基二硅烷胺化鋰(15.5mL，15.50mmol)(1M的甲苯溶液)。反應(yīng)混合物變成黃色-橙色。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。使反應(yīng)混合物升溫至0℃，持續(xù)30分鐘。緩慢添加含嘧啶-2-甲酸甲酯(2.499g，18.09mmol)的THF(25mL)且在此溫度下持續(xù)攪拌15分鐘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.83小時(shí)。添加EtOH(60mL)、AcOH(6mL)和水合肼(1.014mL，20.81mmol)且在65℃下加熱反應(yīng)混合物2.25小時(shí)。在真空中濃縮。反應(yīng)混合物用水和乙醚稀釋?zhuān)医又^(guò)濾并用水和乙醚洗滌。乙醚含有少量而并非許多所要產(chǎn)物。NMR與產(chǎn)物一致。產(chǎn)物為淡棕褐色固體(39％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(d,2H),8.73(s,1H),7.46(s,1H),7.40(t,1H),6.92(d,1H)?；衔颕-223向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(26.9mg，0.069mmol)于DCM(3mL)中的懸浮液中添加苯甲醛(7.01μl，0.069mmol)、三乙胺(0.039mL，0.277mmol)、粉狀分子篩、和三乙酰氧基硼氫化鈉(58.8mg，0.277mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。反應(yīng)物混合物似乎被阻止在亞胺或環(huán)狀衍生物處。再添加還原劑且使反應(yīng)混合物回流3.5小時(shí)，過(guò)濾，濃縮且進(jìn)行色譜，0-10％MeOH/DCM。產(chǎn)物為無(wú)色固體(18％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.86(s,1H),7.39-7.26(m,6H),7.20-7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.93(t,1H),6.77(t,1H),6.56(d,1H),5.98(s,2H),5.10(寬s,2H),4.32(s,2H)?；衔颕-228向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(50.2mg，0.125mmol)于DCM(2mL)和吡啶(1.00mL)中的懸浮液中添加苯甲酰氯(39.1μl，0.337mmol)。反應(yīng)混合物耗費(fèi)一段時(shí)間完全溶解且在室溫下攪拌約40分鐘。反應(yīng)混合物接著用飽和氯化銨稀釋?；旌衔镉肈CM萃取3次，且在氮?dú)饬飨聺饪s。固體用乙醚和水濕磨，且過(guò)濾，產(chǎn)生無(wú)色固體作為產(chǎn)物(81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),7.91(寬s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.15(m,5H),7.04-6.99(m,1H),6.94(t,1H),6.75(t,1H),6.54(d,1H),5.99(s,2H),5.34(寬s,2H),3.36(s,3H)?；衔颕-234向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(44mg，0.110mmol)于DCM(3mL)中的懸浮液中依次添加三乙胺(153μl，1.096mmol)和特戊酰氯(67.4μl，0.548mmol)。攪拌3小時(shí)20分鐘。添加痕量MeOH。濃縮混合物，隨后用硅膠色譜(0-30％[MeOH/CH3CN-1/7]/DCM)純化，產(chǎn)生無(wú)色固體作為產(chǎn)物(86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.22(s,1H),7.41(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.79(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.42(寬s,2H),3.14(s,3H),1.15(s,9H)。化合物I-233向2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(42.5mg，0.110mmol)和(3r,5r,7r)-金剛烷-1-羰基氯(63.1mg，0.318mmol)于DCM(3mL)中的懸浮液中添加三乙胺(153μl，1.096mmol)。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。添加痕量MeOH。反應(yīng)混合物用水和DCM萃取，且用硫酸鎂干燥。反應(yīng)混合物接著用乙醚濕磨且過(guò)濾。產(chǎn)物為無(wú)色固體(81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.38(s,1H),7.84(寬s,1H),7.43(s,1H),7.24-7.16(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.81(t,1H),6.59(d,1H),6.10(寬s,2H),5.99(s,1H),2.13(寬s,3H),2.07-2.04(寬m,6H),1.80-1.76(寬m,6H)?；衔颕-237向1-(三氟甲基)環(huán)丙烷甲酸(0.180g，1.168mmol)于DCM(2mL)中的冰冷溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mLDCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。持續(xù)攪拌1小時(shí)。在室溫下，最初冒泡加速，且接著直至1小時(shí)冒泡稍微減弱。接著緩慢添加70％的此溶液(約7當(dāng)量酸氯化物)至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的攪拌懸浮液中。當(dāng)添加溶液時(shí)，冒泡接著發(fā)生(推測(cè)乙二酰氯剩余，但在添加時(shí)由吡啶分解)。最終，SM溶解，且攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘。反應(yīng)混合物接著通過(guò)添加飽和氯化銨淬滅且用DCM萃取。萃取物用硫酸鎂干燥。接著濃縮萃取物，且用乙醚濕磨。過(guò)濾產(chǎn)生淡棕褐色固體作為產(chǎn)物(69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.31(s,1H),7.50(寬s,1H),7.40(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.76(t,1H),6.58(d,1H),6.02(s,2H),5.26(寬s,2H),1.56(寬s,2H),1.41(dd,2H)。化合物I-240此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-甲基丁-2-烯酰氯(3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中進(jìn)行?；铣蔀闊o(wú)色固體(79％)。通過(guò)以下進(jìn)行純化：用少量甲醇淬滅，用水稀釋?zhuān)肈CM(3×)萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，且在氮?dú)饬飨聺饪s。所得固體用乙醚濕磨且過(guò)濾。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.01(t,1H),6.97-6.90(m,2H),6.77(t,1H),6.58(dd,1H),6.01(s,2H),5.79(寬s,1H),5.54(寬s,2H),2.24(s,3H),1.94(s,3H)?；衔颕-246向2,2-二甲基丁-3-烯酸(135mg，1.184mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mLDCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反應(yīng)物達(dá)到室溫。持續(xù)攪拌1.66小時(shí)。在室溫下，最初冒泡加速，且接著直至1小時(shí)冒泡稍微減弱。緩慢添加60％的此溶液(約5.5當(dāng)量酸氯化物)至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的攪拌懸浮液中。當(dāng)添加溶液時(shí)，冒泡接著發(fā)生(推測(cè)乙二酰氯剩余，但在添加時(shí)由吡啶分解)。最終，SM溶解，且攪拌混合物約30分鐘。通過(guò)添加飽和氯化銨來(lái)淬滅反應(yīng)混合物且用DCM萃取。萃取物用硫酸鎂干燥且濃縮?；旌衔镉靡颐褲衲デ疫^(guò)濾固體。產(chǎn)物為淡棕褐色固體(70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.19(s,1H),7.39(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.02(t,1H),6.95(t,1H),6.76(t,1H),6.57(d,1H),6.17(dd,1H),6.01(s,2H),5.44(d,1H),5.41(d,1H),5.34(寬s,2H),1.56(s,6H)。化合物I-260向2,2-二氯-1-甲基環(huán)丙烷甲酸(192mg，1.137mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加1滴DMF溶液(2滴DMF于1mLDCM中)。添加乙二酰氯(0.088mL，1.003mmol)且使反應(yīng)物達(dá)到室溫。持續(xù)攪拌2小時(shí)。在室溫下，最初冒泡加速，且接著直至1小時(shí)稍微減弱。緩慢添加55％的此溶液至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(0.0401g，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的攪拌懸浮液中。當(dāng)添加溶液時(shí)，冒泡接著發(fā)生(推測(cè)乙二酰氯剩余，但在添加時(shí)由吡啶分解)。最終，SM溶解。攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘，通過(guò)添加飽和氯化銨加以淬滅且用DCM萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮且用乙醚濕磨。過(guò)濾混合物，從而產(chǎn)生無(wú)色固體(77％)作為產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.38(s,1H),7.27(寬s,1H),7.20-7.13(m,1H),7.00(td,1H),6.93(t,1H),6.75(td,1H),6.56(d,1H),6.00(s,2H),5.34(寬s,2H),2.36(d,1H),1.77(s,3H),1.51(d,1H)?；衔颕-267向5-氟-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(31.4mg，0.088mmol)于吡啶(1.5mL)中的溶液中添加五硫化磷(25.5mg，0.115mmol)。在70℃下在攪拌下加熱反應(yīng)混合物30分鐘。使反應(yīng)混合物熱回流2小時(shí)，添加更多P2S5，且熱回流1小時(shí)。混合物傾至冰上，用DCM/IPA稀釋且萃取4次。萃取物用硫酸鎂干燥且濃縮。產(chǎn)物為黃色固體(88％)。NMR似乎含有密切相關(guān)的雜質(zhì)或有可能嘧啶酮的其它互變異構(gòu)體。NMR可為諸如以上所示第2和第3化合物的多種異構(gòu)體的混合物。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.13(d,1H),8.76-8.73(m,1H),8.18(寬s,1H),7.74(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.13(td,1H),7.00(td,1H),5.94(s,2H)。化合物I-270向2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸鹽酸鹽(198mg，1.031mmol)和草酰氯(81μl，0.928mmol)于DCM(2mL)中的懸浮液中添加2滴DMF溶液(2滴DMF于1mLDCM中)。冒泡接著發(fā)生。在室溫下攪拌rxn約3小時(shí)。沉淀保留，就如同SM溶解并重又析出。緩慢添加約3/4的此懸浮液至2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(40mg，0.103mmol)于DCM(2mL)和Py(1mL)中的攪拌懸浮液中。起始物質(zhì)不溶解。沉淀保留。添加三乙胺(約1mL)。未觀測(cè)到進(jìn)一步反應(yīng)。添加剩余‘酸氯化物’懸浮液。形成更多產(chǎn)物(約1/1)?；旌衔镉盟虳CM稀釋?zhuān)腿∏矣昧蛩徭V干燥萃取物并濃縮。為了與剩余二胺分離，用苯甲酰氯進(jìn)行?；?。應(yīng)用與以上其它苯甲酰化相同的處理。通過(guò)硅膠色譜(0-100％[MeOH/CH3CN-1/7]/DCM)純化得到淡棕褐色固體作為產(chǎn)物(28％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.74(d,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.06(td,1H),7.00(td,1H),6.85(d,1H),6.80(td,1H),5.94(s,2H),1.95(s,6H)?；衔颕-142化合物I-142通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與氯甲酸甲酯(3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(34％)。通過(guò)用3:1乙醚/二氯甲烷洗滌在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后獲得的粗固體來(lái)進(jìn)行純化。根據(jù)1H-NMR，產(chǎn)物以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)混合物形式存在。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),7.51(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24-7.09(m,7H),6.93(寬s,1H),6.96-6.83(m,1H),5.89(s,2H),3.67(s,3H)。化合物I-277化合物I-277通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與特戊酰氯(5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淺棕色固體(69％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.63(寬s,1H),7.35(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.01-6.90(m,2H),6.76-6.72(m,1H),6.56(s,1H),5.95(s,2H),5.63(寬s,2H),1.35(s,9H)?；衔颕-144化合物I-144通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與環(huán)丙烷羰基氯(1.3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(31％)。通過(guò)用乙醚洗滌在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后獲得的粗固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.34(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.96(s,2H),1.88-1.81(m,1H),1.10-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H)?；衔颕-145此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與甲烷磺酰氯(1.3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(45％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.17(s,1H),7.46(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.88-6.84(m,2H),5.97(s,2H),3.07(s,3H)?；衔颕-150化合物I-150通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與氯甲酸異丁酯(1.9當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為淺棕色固體(53％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-5％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(m,1H),8.35(寬s,1H),7.33(s,1H),7.25(寬s,1H),7.17-7.11(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.91(t,1H),6.79-6.76(m,1H),6.56(m,1H),5.93(s,2H),5.80(寬s,2H),3.85(d,2H),1.85(七重峰,1H),0.84(d,6H)。化合物I-165此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與異丁酰氯(2.8當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(81％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.31(s,1H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),2.71(五重峰,1H),1.24(d,6H)?；衔颕-166化合物I-166通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-甲氧基苯甲酰氯(2.0當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(59％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，進(jìn)行管柱色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，隨后用乙醚洗滌所得不純產(chǎn)物，得到所要化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.97(dd,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13-7.07(m,2H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.88-6.83(m,1H),5.97(s,2H),4.04(s,3H)?；衔颕-167化合物I-167通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與4-氯丁酰氯(2.2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為粉紅色固體(定量產(chǎn)率)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(寬s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.15-7.11(m,1H),6.96-6.88(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.58(s,1H),6.12(寬s,2H),5.87(s,2H),3.54(t,2H),2.48(t,2H),2.05(五重峰,2H)?；衔颕-174化合物I-174通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與3-甲氧基苯甲酰氯(1.8當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(52％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含30-95％乙酸乙酯的己烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.37(m,2H),7.22(s,1H),7.13(t,1H),7.06-7.01(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.74-6.70(m,1H),6.53(s,1H),5.83(寬s,2H),5.70(s,2H),3.62(s,3H)?；衔颕-205化合物I-205通過(guò)在HATU(2.5當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(5當(dāng)量)存在下，化合物I-107(1當(dāng)量)與2-氟-2-甲基丙酸(2.75當(dāng)量)于乙腈中縮合合成為固體(35％)。在1N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.23(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.95(s,2H),1.66(d,6H)?；衔颕-206化合物I-206通過(guò)在HATU(2.5當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(5當(dāng)量)存在下，化合物I-107(1當(dāng)量)與1-甲基環(huán)丙烷甲酸(3.0當(dāng)量)于乙腈中縮合合成為橙色固體(65％)。在1N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.10(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.94(s,2H),1.48(s,3H),1.25-1.23(m,2H),0.75-0.72(m,2H)?；衔颕-278化合物I-278通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-乙酰氧基異丁酰氯(3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(94％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.04(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.95(s,2H),2.12(s,3H),1.65(s,6H)?；衔颕-218化合物I-218通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與1-苯基環(huán)丁烷羰基氯(2當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(94％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，使用硅膠色譜(含乙酸乙酯的己烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.02(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.43-7.39(m,3H),7.31-7.23(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.80(m,2H),5.93(s,2H),2.99-2.92(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.04-1.92(m,2H)?；衔颕-226化合物I-226通過(guò)在N,N′-二環(huán)已基碳化二亞胺(3當(dāng)量)、三乙胺(3當(dāng)量)和4-二甲氨基吡啶(0.25當(dāng)量)存在下，化合物I-107(1當(dāng)量)與2,2-二氟丙酸(3當(dāng)量)于二氯甲烷中縮合合成為白色固體(59％)。在通過(guò)硅藻土過(guò)濾粗反應(yīng)混合物之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.83(m,2H),5.96(s,2H),1.90(t,3H)?；衔颕-231化合物I-231通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與1-甲基環(huán)己烷羰基氯(4.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為橙色固體(86％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，使用硅膠色譜(含乙酸乙酯的己烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.13(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.81(m,2H),5.94(s,2H),2.12-2.07(m,2H),1.63-1.39(m,8H),1.29(s,3H)。化合物I-236向2-甲基-2-苯基丙酸(11當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(33當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即在真空中移除此溶劑。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LC/MS觀測(cè)到不存在起始物質(zhì)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化未得到純度足夠的物質(zhì)。使用含乙酸乙酯的己烷作為溶離劑進(jìn)行的再純化得到呈白色固體狀的所要化合物(57％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.03(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.30-7.21(m,2H),7.09-7.04(m,1H),7.01(t,1H),6.85-6.79(m,2H),5.93(s,2H),1.67(s,6H)。化合物I-243向1-(三氟甲基)環(huán)丁烷甲酸(18當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(16當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物(74％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.16(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.81(m,2H),5.96(s,2H),2.85-2.77(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.14-1.97(m,2H)?；衔颕-244化合物I-244通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2,2-二氟-2-苯基乙酰氯(10當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為黃色固體(55％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，進(jìn)行管柱色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，隨后用乙醚洗滌所得不純產(chǎn)物，得到所要化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.18(s,1H),7.74-7.72(m,2H),7.59-7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.29(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.86-6.82(m,2H),5.95(s,2H)?；衔颕-257向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(18當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(16當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，進(jìn)行管柱色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)，隨后用乙醚洗滌所得不純產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的所要化合物(34％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.08(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.83(m,2H),5.96(s,2H),1.57(s,6H)?；衔颕-280向3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙酸(19當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(14當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LS/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，管柱色譜(含50-100％乙酸乙酯的己烷)得到呈黃色薄膜狀的所要產(chǎn)物(18％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.01(dt,1H),6.86-6.80(m,2H),5.94(s,2H),4.20(s,2H),2.06(s,3H),1.34(s,6H)?；衔颕-265向化合物I-280(1當(dāng)量)于四氫呋喃、甲醇和水(3:1:1)中的溶液中添加氫氧化鋰(2當(dāng)量)。在30分鐘之后，溶液用飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷稀釋。分離各層且水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。向粗固體中添加乙醚，且過(guò)濾得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(84％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.86-6.81(m,2H),5.94(s,2H),3.62(s,2H),1.26(s,6H)?；衔颕-143攪拌(4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和鹽酸(4N的二噁烷溶液，55當(dāng)量)15分鐘。在氮?dú)饬飨乱瞥軇?，得到呈固體狀的所要產(chǎn)物(定量產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.90(s,1H),5.99(s,2H),2.91(s,3H)?；衔颕-281向化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中添加氯甲酸苯酯(10當(dāng)量)。在25分鐘之后，溶液用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物提供四酰化產(chǎn)物。此化合物用1NNaOH的甲醇溶液處理。在攪拌20分鐘之后，在真空中移除甲醇且粗殘余物分配于乙酸乙酯與水之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(16％，2步)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),11.21(s,1H),9.10(s,1H),8.23(s,1H),7.54(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.90(s,2H)。化合物I-163在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(3當(dāng)量)于乙醇中的溶液23小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的純化提供不純產(chǎn)物。用乙醚和二氯甲烷的連續(xù)洗滌得到呈黃色薄膜狀的所要產(chǎn)物(0.3％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(m,1H),8.77(d,2H),8.69(寬s,1H),8.51(d,2H),7.61(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.05(s,2H)?；衔颕-164在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(1當(dāng)量)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯(3當(dāng)量)于乙醇中的溶液23小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-100％乙酸乙酯的己烷)的純化提供不純產(chǎn)物。用乙醚洗滌所得物質(zhì)得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(寬s,1H),8.69(寬s,1H),8.52(d,1H),7.32-7.26(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.62(d,1H),5.90(s,2H),1.52(s,9H)。化合物I-169向化合物I-167(1當(dāng)量)于四氫呋喃中的溶液中添加氫化鈉(1當(dāng)量)。在攪拌15分鐘之后，溶液傾至水中且溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中移除溶劑，且粗殘余物通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.43(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.95(t,1H),6.79-6.75(m,1H),6.59(s,1H),6.01(s,2H),5.65(寬s,2H),3.88(t,2H),2.64(t,2H),2.29(五重峰,2H)?；衔颕-209向乙酸1-((4-氨基-2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯于四氫呋喃、甲醇和水(3:1:1)中的溶液中添加氫氧化鋰(1當(dāng)量)。在攪拌30分鐘之后，溶液分配于二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間。分離各層且水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且移除溶劑得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(94％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.25(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),1.49(s,6H)?；衔颕-259逐份添加粗2-(氯甲基)苯甲酰氯(通過(guò)在180℃下加熱異苯并呋喃-1(3H)-酮(14.5當(dāng)量)與PPh3Cl2(15.1當(dāng)量)的無(wú)溶劑混合物4小時(shí)制備)于二氯甲烷中的溶液至化合物I-107于二氯甲烷和吡啶(2:1)中的懸浮液中直至添加一半粗物質(zhì)且溶液變?yōu)榫|(zhì)。溶液分配于飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間。分離各層且水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中移除溶劑，且通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈黃色薄膜狀的中間體X-259(12％)。于二氯甲烷中與1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(28當(dāng)量)一起攪拌苯甲基氯化物中間體1.5小時(shí)。溶液分配于飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷之間。分離各層且水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中移除溶劑，且通過(guò)硅膠色譜(含乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(52％)。C25H19FN7O2的LRMS[M+H]+計(jì)算值：468.16，觀測(cè)值：468.1?；衔颕-178添加苯甲?；惲蚯杷狨?1.3當(dāng)量)至化合物I-107(1.0當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(2.0當(dāng)量)于丙酮中的溶液中。在攪拌15分鐘之后，溶液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。通過(guò)硅膠色譜(含乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈棕色固體狀的中間體X-178-1。向中間體的甲醇和水(2:1)溶液中添加碳酸鉀(3當(dāng)量)。在1.25小時(shí)之后，溶液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到呈薄膜狀的粗產(chǎn)物中間體X-178-2。在60℃下，用2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(1090當(dāng)量)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.3當(dāng)量)處理此中間體1.25小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)混合物傾至飽和碳酸鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)加以純化得到所要產(chǎn)物I-178(10％，3步)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(寬s,1H),8.79(d,1H),7.48(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(d,1H),7.12-7.03(m,2H),6.92-6.86(m,3H),5.98(s,2H)?；衔颕-245向2,2-二氟-1-甲基環(huán)丙烷甲酸(135mg，0.995mmol)(10當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(9當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LC/MS觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)自乙醚中沉淀的純化得到呈灰白色固體狀的所要化合物(76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.26(s,1H),7.42(寬s,1H),7.39(s,1H),7.15-7.30(m,1H),7.02(m,1H),6.95(m,1H),6.77(m,1H),6.58(d,1H),6.01(s,2H),5.31(寬s,2H),2.29-2.36(m,1H),1.64(s,3H),1.39-1.46(m,1H)?；衔颕-247此化合物通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2,2-二甲基丁酰氯(3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為灰白色固體(57％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，使用硅膠色譜(含10％7:1乙腈/甲醇混合物的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.19(s,1H),7.39(s,1H),7.16-7.21(m,2H),6.93-7.04(m,2H),6.77(m,1H),6.58(d,1H),6.01(s,2H),5.39(寬s,2H),1.70(q,2H),1.33(s,6H),0.97(t,3H)。化合物I-250和I-251化合物I-250和I-251通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(6當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合加以合成。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，使用硅膠色譜(含3％至8％7:1乙腈/甲醇混合物的二氯甲烷，歷經(jīng)40分鐘)進(jìn)行純化?；衔颕-250分離為灰白色固體(19％)而化合物I-251分離為淡棕褐色固體(12％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.02(s,1H),7.27(s,1H),7.16-7.21(m,1H),7.01(m,1H),6.96(m,1H),6.76(m,1H),6.57(d,1H),5.98(s,2H),1.54(s,9H),1.31(s,9H)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,1H),8.33(s,1H),7.37(d,1H),7.26(s,1H,isochronouswithCDCl3),7.15-7.21(m,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H),6.76(m,1H),6.58(d,1H),5.99(s,2H),5.80(寬s,2H),1.49(s,9H)?；衔颕-258此化合物通過(guò)在100℃下進(jìn)行的化合物I-107(1當(dāng)量)與2-溴-2-甲基丙酰溴(10當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(4.5當(dāng)量)于二氯甲烷/二甲基甲酰胺的(1:1)溶液中的微波介導(dǎo)的縮合合成為黃色固體(13％)。通過(guò)在水和二氯甲烷處理之后獲得的粗固體的快速色譜(含0-5％甲醇的二氯甲烷)來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.26(s,1H),7.51-7.59(m,1H),7.38(s,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.58(d,1H),5.99(s,2H),5.91(s,1H),5.55(s,1H),5.49(寬s,2H),2.08(s,3H)?；衔颕-230向2-甲基-2-苯氧基丙酸(4.5當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(6.8當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即在真空中移除此溶劑。粗酸氯化物再溶解于二氯甲烷中且逐份添加至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LC/MS觀測(cè)到不存在起始物質(zhì)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含50％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈白色固體狀的所要化合物(71％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.19(s,1H),7.43(s,1H),7.33(明顯t,2H),7.27(m,1H),7.12-7.01(m,5H),6.87(d,1H),6.84(明顯t,1H),5.96(s,2H),1.65(s,6H)?；衔颕-256向1-甲基環(huán)戊烷甲酸(6.8當(dāng)量)于二氯甲烷中的溶液中添加乙二酰氯(6.1當(dāng)量)和催化性N,N-二甲基甲酰胺。一旦氣體逸出停止，即逐份添加此粗反應(yīng)混合物至化合物I-107(1當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(1:1)中的懸浮液中直至通過(guò)LC/MS觀測(cè)到不存在起始物質(zhì)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理之后，通過(guò)硅膠色譜(含50-70％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈灰白色固體狀的所要化合物(60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.20(s,1H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),7.18(m,1H),7.01(m,1H),6.95(明顯t,1H),6.76(明顯t,1H),6.57(d,1H),6.01(s,2H),5.41(s,2H),2.16(m,2H),1.78(m,4H),1.64(m,2H),1.40(s,3H)。化合物I-249在60℃下攪拌1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(1當(dāng)量)和過(guò)氯酸N-(3-(二甲氨基)-2-((二甲氨基)亞甲基氨基)亞烯丙基)-N-甲基甲烷胺鎓(1.5當(dāng)量)于吡啶中的溶液4小時(shí)。添加水且通過(guò)過(guò)濾收集呈棕褐色固體狀的產(chǎn)物(80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(寬s,2H),8.44(d,1H),7.69(寬s,1H),7.40(s,1H),7.18(m,1H),7.02(明顯t,1H),6.96(明顯t,1H),6.85(明顯t,1H),6.60(d,1H),6.01(s,2H),3.14(s,6H)?；衔颕-144化合物I-144通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與環(huán)丙烷羰基氯(1.3當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為棕褐色固體(31％)。通過(guò)用乙醚洗滌在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后獲得的粗固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.34(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.96(s,2H),1.88-1.81(m,1H),1.10-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H)?；衔颕-165化合物I-165通過(guò)化合物I-107(1當(dāng)量)與異丁酰氯(2.8當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(81％)。在氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理之后，使用硅膠色譜(含0-10％甲醇的二氯甲烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.31(s,1H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.87(d,1H),6.86-6.82(m,1H),5.96(s,2H),2.71(五重峰,1H),1.24(d,6H)。化合物I-284在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-呋喃基，且(JB)n＝2-氟)(811mg，1當(dāng)量)、3-乙氧基丙烯腈(1.39g，5當(dāng)量)和DBU(430μL，1當(dāng)量)于甲苯中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0至40％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的純化得到167mg(17％)呈灰白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CDOD)8.30(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.47-6.40(m,2H),6.34(d,1H),5.78(s,2H),5.20(bs,2H)?；衔颕-146在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1當(dāng)量)、(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-羥基-3-甲基丁腈(300mg，2當(dāng)量)和DBU(147μL，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％丙酮的己烷)的純化產(chǎn)生15.0mg(3％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)。化合物I-303在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-呋喃基，且(JB)n＝2-氟)(811mg，1當(dāng)量)、3-乙氧基丙烯腈(1.39g，5當(dāng)量)和DBU(430μL，1當(dāng)量)于甲苯中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0至40％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的純化得到167mg(17％)呈灰白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CDOD)8.30(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.47-6.40(m,2H),6.34(d,1H),5.78(s,2H),5.20(bs,2H)。化合物I-146在90℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝2-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(150mg，1當(dāng)量)、(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-羥基-3-甲基丁腈(300mg，2當(dāng)量)和DBU(147□L，1當(dāng)量)于乙醇中的溶液24小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％丙酮的己烷)的純化產(chǎn)生15.0mg(3％)呈白色固體狀的所要化合物。1HNMR(400MHz,CDOD3)8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.88(m,1H),6.11(s,2H),1.61(s,6H)。化合物I-303在85℃下攪拌D4(來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F)(其中Rc＝5-噁唑基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3當(dāng)量)于乙醇中的溶液5小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-50％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷)的純化提供呈黃色固體狀的所要化合物(5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(bs,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.31(s,1H),7.20(t,1H),7.12(dt,1H),7.08-7.04(m,1H),5.66(s,2H)ppm?；衔颕-302在85℃下攪拌來(lái)自實(shí)施例7：一般性程序F的D4(其中Rc＝3-噻吩基，且(JB)n＝2-氟)(1當(dāng)量)和3-(二甲氨基)-2-氟丙烯酸乙酯(3當(dāng)量)于乙醇中的溶液3小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(含0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷)的純化得到呈灰白色固體狀的所要化合物(13％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.18(dd,1H),7.11-7.06(m,1H),7.06(s,1H),6.95-6.90(m,1H),5.60(s,2H)ppm?；衔颕-296此化合物遵循一般性程序D，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用5-乙?；鶉f唑合成為粉紅色固體(歷經(jīng)4步，58％產(chǎn)率)。吡啶用作環(huán)化反應(yīng)中的溶劑。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),7.91(s,1H),7.34(s,1H),7.28-7.19(m,1H),7.13(s,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.82(t,1H),6.37(d,1H),5.75(s,2H),5.12(bs,2H)ppm?；衔颕-297此化合物遵循一般性程序D，在獲得所需1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯起始單元的途中使用3-乙?；悋f唑合成為灰白色固體(歷經(jīng)4步，2％產(chǎn)率)。在120℃下于甲苯中用3-溴-2-甲基丙烯腈(3當(dāng)量)與1當(dāng)量1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯一起進(jìn)行環(huán)化。C27H19FN8O4的LRMS[M+H]+計(jì)算值：351.13，觀測(cè)值：351.1?；衔颕-309此遵循一般性程序A，在步驟1中使用2-乙酰基噁唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴合成為固體(歷經(jīng)3步，1.3％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),7.67(d,2H),7.26-7.15(m,3H),7.04-6.99(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.15(s,2H)。化合物I-307此化合物遵循一般性程序A，在步驟1中使用1-環(huán)丁基乙酮和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴合成為黃色油狀物(歷經(jīng)3步，44％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,2H),7.26-7.17(m,2H),7.08-6.98(m,3H),6.89-6.86(m,1H),5.44(s,2H),3.44-3.36(五重峰,1H),2.29-2.21(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.03-1.84(m,2H)。化合物I-305此化合物遵循一般性程序A，在步驟1中使用5-乙酰基異噁唑和嘧啶-2-甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴合成為黃色固體(歷經(jīng)3步，1.3％產(chǎn)率)。步驟3中使用的堿和溶劑分別為氫化鈉(1.1當(dāng)量)和N,N-二甲基甲酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.28(m,1H),7.54(s,1H),7.28-7.20(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.99(t,1H),6.92-6.90(m,1H),6.40(m,1H),5.86(s,2H)?；衔颕-313和I-3082-溴-6-(1-(2-氟苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶I-313和2-溴-6-(1-(2-氟苯甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(I-308)遵循一般性程序A，在步驟1中使用1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮和吡啶甲酸甲酯且在步驟3中使用2-氟苯甲基溴分別合成為灰白色固體(歷經(jīng)3步，12％產(chǎn)率)和黃色固體(歷經(jīng)3步，12％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.05(d,1H),7.74(m,1H),7.60(d,1H),7.56(明顯t,1H),7.37(d,1H),7.36(s,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明顯t,1H),6.91(m,1H),6.08(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.00(d,1H),7.73(m,1H),7.67(d,1H),7.57(明顯t,1H),7.39(d,1H),7.37(s,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),6.99(m,1H),6.94(m,1H),6.86(明顯t,1H),6.12(s,2H)ppm。MS:[M+H]＝409和411。以下化合物經(jīng)由第53頁(yè)的一般性程序A制備。僅包括結(jié)構(gòu)和NMR數(shù)據(jù)。化合物I-3101HNMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.01(ddd,1H),7.74(ddd,1H),7.22-7.25(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.05(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.95(s,1H),6.90-6.94(m,1H),6.83-6.86(m,2H),5.45(s,2H)?；衔颕-3111HNMR(400MHz,CDCl3)8.84(s,1H),8.64-8.66(m,1H),7.99-8.01(m,1H),7.84(s,1H),7.74(ddd,1H),7.22-7.29(m,2H),7.17(s,1H),7.02-7.09(m,2H),6.85-6.89(m,1H),5.58(s,2H)。化合物I-3061HNMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.45-7.46(m,1H),7.34(s,1H),7.17-7.19(m,2H),7.02-7.07(m,1H),6.96-6.99(m,1H),6.85-6.89(m,1H),6.48(d,1H),6.42-6.44(m,1H),5.00(s,2H)。化合物I-2851HNMR(400MHz,CDCl3)8.59-8.60(m,1H),7.92-7.94(m,1H),7.87(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.16-7.23(m,3H),7.13(寬s,1H),6.95-7.03(m,2H),6.86-6.88(m,1H),5.63(s,2H)?；衔颕-2941HNMR(400MHz,CDCl3)8.83(d,2H),7.49(s,1H),7.24(t,2H),7.13-7.18(m,1H),6.87-7.02(m,3H),6.15(s,2H),2.43(d,3H)。實(shí)施例11：一般性程序H以下所述的此一般性程序可用于合成各種化合物，諸如化合物I-195?；衔颕-195向3-(3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)異噁唑(中間體8,73.9mg，0.347mmol)和碳酸銫(181mg，0.555mmol)于乙腈(2mL)中的懸浮液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.059mL，0.485mmol)。加熱懸浮液至60℃，持續(xù)1小時(shí)，此時(shí)溶液變成淡黃色。LCMS分析指示不存在起始物質(zhì)。過(guò)濾異質(zhì)溶液，濃縮，且通過(guò)硅膠色譜(EtOAc/己烷10-100％)純化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.24(t,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02(td,1H),6.96(td,1H),6.84(td,1H),6.59(d,1H),6.03(s,2H)。以下化合物根據(jù)一般性程序H合成化合物I-198使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-198。烷基化用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯進(jìn)行。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.47(d,1H),7.47(s,1H),7.26(t,1H),7.06-6.98(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.65-6.59(m,2H),6.06(s,2H)?；衔颕-199使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-199。烷基化用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯進(jìn)行。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,2H),8.50(d,1H),7.38(s,1H),7.23-7.16(m,2H),6.85-6.78(m,2H),6.65(d,1H),6.07(s,2H)。化合物I-200使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-200。用1-(溴甲基)-2-氯苯進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(21％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,2H),8.45(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(dt,1H),7.27-7.24(m,1H),7.15(t,1H),7.06(t,1H),6.60-6.55(m,2H),6.05(s,2H)?；衔颕-201使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-201。用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,2H),8.44(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.54(s,1H),7.34-7.25(m,3H),6.59(d,1H),6.55-6.52(m,1H),6.21(s,2H)?；衔颕-202使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-202。用1-(溴甲基)-3-氟苯進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.46(d,1H),7.44(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.07(dd,1H),6.96(dt,1H),6.90(td,1H),6.59(d,1H),5.96(d,2H)?；衔颕-204使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-204。用4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為黃色固體(23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.75(d,1H),8.48(d,1H),7.49(s,1H),7.25(t,1H),7.04(d,1H),6.69(d,1H),6.13(s,2H)。化合物I-208使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-208。用5-(氯甲基)嘧啶進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(5.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.85(d,2H),8.80(s,2H),8.50(dd,1H),7.48(s,1H),7.28(t,1H),6.65(dd,1H),6.02(s,2H)?；衔颕-221使用一般性程序H來(lái)合成化合物I-221：用2-(氯甲基)吡嗪進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為棕褐色固體(63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),8.47(dd,1H),8.44(d,1H),8.41(d,1H),8.26(d,1H),7.50(s,1H),7.23(t,1H),6.66(d,1H),6.15(s,2H)?；衔颕-207步驟1：合成受保護(hù)的醇使用一般性程序H來(lái)合成乙酸2-((5-(異噁唑-3-基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酯。用乙酸2-(氯甲基)苯酯進(jìn)行烷基化。以上化合物為中心吡唑的烷基化的極性較大異構(gòu)體。產(chǎn)物為無(wú)色固體(56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,2H),8.39(d,1H),7.41(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.02(m,3H),6.49(d,1H),5.91(s,2H),2.33(s,3H)。步驟2：水解化合物I-207經(jīng)由用氫氧化鋰單水合物(2.0當(dāng)量)于THF/甲醇/水(3:1:1)的溶液中使乙酸2-((5-(異噁唑-3-基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酯(1當(dāng)量)水解合成為白色固體(60％)。通過(guò)以下進(jìn)行純化：(i)用1NHCl酸化粗反應(yīng)混合物；(ii)在真空中濃縮至接近干燥；且(iii)于乙醚和水的3:1混合物中沉淀所要化合物，隨后過(guò)濾。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.77(bs,1H),9.09(d,1H),8.87(d,2H),7.67(s,1H),7.46(t,1H),7.25(d,1H),7.07(ddd,1H),6.83(dd,1H),6.66(ddd,1H),6.48(dd,1H),5.78(s,2H)ppm?；衔颕-261化合物I-261通過(guò)在150℃下進(jìn)行的1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)與丙二酸二乙酯(15當(dāng)量)之間的微波介導(dǎo)的縮合合成為白色固體(42％)。通過(guò)首先用二氯甲烷/甲醇(1:1)的混合物稀釋反應(yīng)混合物，隨后過(guò)濾并用(1:1)二氯甲烷/甲醇混合物洗滌粗固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H),7.60(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.12(dt,1H),6.99(dt,1H),5.89(s,2H),5.34(s,1H)?；衔颕-283化合物I-283自化合物I-270起始以?xún)刹椒椒ê铣蔀榘咨腆w(17％)。在第一步中，使化合物I-270(1當(dāng)量)與磷酰氯(25當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量)反應(yīng)得到中間體2,4-氯-3-硝基嘧啶化合物。在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷處理之后分離此粗固體。通過(guò)在50℃下用7N氨的甲醇溶液(20當(dāng)量)處理粗中間體來(lái)進(jìn)行第二步。通過(guò)過(guò)濾并用甲醇洗滌殘余物來(lái)獲得固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.65(寬s,3H),7.42(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.11(dt,1H),6.84(dt,1H),5.89(s,2H)?；衔颕-293加熱1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸中間體8(100mg，1當(dāng)量)、三乙胺(51μL，1.1當(dāng)量)、氯化銨(27mg，1.5當(dāng)量)和丙基膦酸酐[50wt％于乙酸乙酯中](1.0mL，5.0M)的溶液至65℃，持續(xù)3天。混合物傾至乙酸乙酯(100ml)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×2)洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾，且蒸發(fā)得到油狀物。通過(guò)管柱色譜(含0至80％乙酸乙酯的己烷)純化得到19mg呈黃色固體狀的所要產(chǎn)物(19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.82(s,1H),7.59(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.70(s,2H)。化合物I-295步驟1：合成1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺：向1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸中間體9(133mg，1當(dāng)量)和乙二酰氯(60μL，1.5當(dāng)量)于氯仿(2.2ml)中的混合物中添加DMF(3μL，0.1當(dāng)量)。在室溫下攪拌混合物且直至冒泡停止。接著，向此混合物中添加0.5M氨的二噁烷溶液(2.7ml，3.0當(dāng)量)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。其在真空下濃縮。所得殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml×2)洗滌。有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)得到120mg呈橙色固體狀的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.59(s,1H),7.39-7.21(m,3H),7.19-7.26(m,2H),5.69(s,2H)。步驟2：合成1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基異氰酸酯：加熱1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，1當(dāng)量)和乙二酰氯(106μl，3當(dāng)量)于1,2-二氯乙烷(2.0ml)中的混合物至回流，持續(xù)24小時(shí)。冷卻混合物至室溫且通過(guò)管柱色譜(含0至100％乙酸乙酯的己烷)純化得到68mg呈棕色固體狀的1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基異氰酸酯(52％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(bs,2H),7.93(s,1H),7.39-7.21(m,3H),7.12-6.71(m,2H),5.82(s,2H)。步驟3：合成化合物I-295：向1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羰基異氰酸酯(68mg，1當(dāng)量)于乙腈(1.0ml)中的溶液中添加2.0MTMS-重氮甲烷的乙醚溶液(126μl，1.2當(dāng)量)。觀測(cè)到放熱過(guò)程。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空下濃縮混合物。其通過(guò)管柱色譜(含0至100％乙酸乙酯的己烷)純化得到24mg呈棕色固體狀的標(biāo)題化合物(33％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),7.42(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.05(s,2H)。化合物I-274此化合物通過(guò)I-255(1當(dāng)量)與二甲基氨基甲酰氯(1當(dāng)量)的氫化鈉(1.75當(dāng)量，60％于分散油中)介導(dǎo)的縮合合成為灰白色固體(72％)。在氯化銨水溶液和二氯甲烷處理(和隨后濃縮有機(jī)物)之后，通過(guò)用乙醚洗滌殘余固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.75(s,2H),7.66(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.26(d,1H),7.22-7.17(m,1H),7.09(dt,1H),6.90(dt,1H),5.90(s,2H),3.07(s,3H),2.92(s,3H)ppm?；衔颕-304向I-3(6.1mg，0.02mmol)和碳酸鉀(12.1mg，0.09mmol)于乙醇(438μL)中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(4.6mg，0.07mmol)。加熱溶液至80℃，持續(xù)4小時(shí)，且接著冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)彝ㄟ^(guò)過(guò)濾移除固體。在真空中移除溶劑得到中間體X，將其懸浮于原甲酸三甲酯(200μl，1.8mmol)中且用催化性對(duì)甲苯磺酸單水合物(0.2mg，0.8μmol)處理。加熱小瓶至100℃，持續(xù)1.5小時(shí)。在真空中移除溶劑且粗殘余物通過(guò)硅膠色譜(含0-100％乙酸乙酯的己烷)純化得到呈白色固體狀的I-304(35％產(chǎn)率，兩步)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.68-6.66(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.75(dt,1H),7.68(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99(t,1H),6.87-6.84(m,1H),6.02(s,2H)。實(shí)施例12：一般性程序K步驟1：加熱必要1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)和適當(dāng)β-酮酯(1當(dāng)量)于甲苯中的溶液至110℃直至起始物質(zhì)完全消耗。在真空中蒸發(fā)溶劑，隨后使用適當(dāng)溶劑通過(guò)硅膠色譜加以純化，得到所要嘧啶X1。步驟2：向X1于甲苯中的溶液中依次添加磷酰氯(2.4當(dāng)量)、催化量的N,N-二甲基甲酰胺。加熱溶液至90℃，直至觀測(cè)到起始物質(zhì)完全消耗。所得懸浮液分配于水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，且在真空中移除溶劑得到粗殘余物。通過(guò)使用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行硅膠色譜的純化得到中間體芳基氯化物X2。步驟3：向所要氨基嘧啶X3的轉(zhuǎn)化是通過(guò)以下達(dá)成：用7N氨的甲醇溶液(100-150當(dāng)量)處理氯化物X2并加熱溶液至110℃，持續(xù)4小時(shí)。在真空中移除溶劑且通過(guò)硅膠色譜(甲醇的二氯甲烷溶液)純化粗殘余物得到所要氨基嘧啶X3。以下化合物根據(jù)一般性程序K制備化合物I-298此化合物根據(jù)一般性程序K的第一步使用乙酰乙酸甲酯制備。通過(guò)硅膠色譜(含50-100％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(49％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(寬s,1H),8.51(d,1H),7.30-7.23(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.61(d,1H),6.22(s,1H),5.89(s,2H),2.33(s,3H)。化合物I-300此化合物根據(jù)一般性程序K的第一步使用1.25當(dāng)量3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯制備。通過(guò)硅膠色譜(含0-5％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(52％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(寬s,1H),9.35(s,1H),8.74-8.72(d,1H),8.54(d,1H),8.38(d,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.84(s,1H),6.68(d,1H),5.92(s,2H)。化合物I-273化合物I-273根據(jù)一般性程序K的第二步制備。通過(guò)硅膠色譜(含20-30％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(67％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96(t,1H),6.83-6.79(m,1H),6.61(d,1H),6.04(s,2H)?；衔颕-299化合物I-299根據(jù)一般性程序K的第二步制備。通過(guò)硅膠色譜(含20-70％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(82％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(m,1H),7.45(s,1H),7.16-7.10(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.90(t,1H),6.76-6.72(m,1H),6.55(m,1H),6.01(s,2H),2.56(s,3H)。化合物I-301此化合物根據(jù)一般性程序K的第二步制備。通過(guò)硅膠色譜(依次使用100％乙酸乙酯和含10％甲醇的二氯甲烷)的純化得到呈白色固體狀的所要產(chǎn)物(43％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,1H),8.77(dd,1H),8.51-8.47(m,2H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.63(d,1H),6.04(s,2H)。實(shí)施例13：一般性程序M(胺化)以下化合物利用以下胺化條件制備化合物I-286向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R11H-吡唑(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(7.66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.56-8.57(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.69-7.70(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.92-6.96(m,3H),6.91-(s,1H),6.36-6.37(m,1H),5.55(s,2H)?；衔颕-287向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R1氮雜環(huán)丁烷(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(6.65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.62-8.63(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70(ddd,1H),7.47(d,1H),7.29-7.32(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.90(d,1H),5.45(s,2H),3.79(t,2H),3.69(t,2H),2.36-2.41(m,2H)?；衔颕-288向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R1吡咯烷(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(16.82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.61(ddd,1H),7.95(ddd,1H),7.68(ddd,1H),7.16-7.25(m,2H),7.01-7.07(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.43(s,2H),3.09-3.13(m,4H),1.87-1.90(m,4H)?；衔颕-289向A(2-(5-溴-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1當(dāng)量))于二噁烷中的攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.1當(dāng)量)、磷酸鉀(2當(dāng)量)、碘化銅(I)(0.1當(dāng)量)和R11,2,4-吡唑(1當(dāng)量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。在濃縮之后，通過(guò)兩種硅膠色譜得到呈固體狀的產(chǎn)物(2.68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.63(ddd,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.01(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.09-7.28(m,1H),7.09(s,1H),7.05-7.06(m,1H),6.97-7.02(m,3H),5.54(s,2H)。實(shí)施例14：一般性程序O以下化合物利用以下程序制備化合物I-290向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH22-溴乙胺氫溴酸鹽(2當(dāng)量)的攪拌溶液中。溫度上升至90℃且攪拌16小時(shí)得到C，其中R2為閉合噁唑啉。濃縮反應(yīng)物且通過(guò)硅膠色譜純化得到固體(10.16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,2H),7.55(s,1H),7.21(t,1H),7.16-7.18(m,1H),6.96-7.04(m,2H),6.79-6.83(m,1H),6.09(s,2H),4.35(t,2H),4.03(t,2H)?；衔颕-291向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH2(S)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(2當(dāng)量)的攪拌溶液中得到C，其中R2為(S)-甲基2-氨基丙烷。此反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化，濃縮且接著隨后用三苯膦(2當(dāng)量)、碘(2當(dāng)量)和三乙胺(4當(dāng)量)處理。在環(huán)境條件下攪拌16小時(shí)之后，反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化得到作為所要固體的D(38.2％)，其中R3為甲氧基且R4為甲基。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.52(d,1H),7.20-7.23(m,1H),7.16-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.08(s,2H),3.93(s,3H),2.04(s,3H)?；衔颕-292向B1-(2-氟苯甲基)-3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1當(dāng)量)于DCM中的攪拌溶液中添加乙二酰氯(1.1當(dāng)量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。此反應(yīng)產(chǎn)生氣體且攪拌2小時(shí)。接著濃縮反應(yīng)混合物，在減壓下干燥且隨后添加至苯與三乙胺(以5:1溶解)和R2-NH22-氨基乙酸乙酯的攪拌溶液中得到C，其中R2為乙酸乙酯。此反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化，濃縮且接著隨后用三苯膦(2當(dāng)量)、碘(2當(dāng)量)和三乙胺(4當(dāng)量)處理。在環(huán)境條件下攪拌16小時(shí)之后，反應(yīng)物通過(guò)硅膠色譜純化得到作為所要固體的D(63.0％)，其中R3為乙氧基且R4為氫。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.82(d,2H),7.53(s,1H),7.23(t,1H),7.15-7.20(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.96(dt,1H),6.83(dt,1H),6.19(s,1H),6.09(s,2H),4.17(q,2H),1.43(t,3H)。實(shí)施例15：通過(guò)其它合成方法制備的化合物化合物I-248此化合物經(jīng)由在220℃下進(jìn)行的1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)與丙二酸二乙酯(6當(dāng)量)之間于二甲基甲酰胺中的微波介導(dǎo)的縮合合成為黃色固體(64％)。通過(guò)首先用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，隨后過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌粗固體來(lái)進(jìn)行分離和純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(δ,1H),7.60(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.29(d,1H),7.22(t,1H),7.11(t,1H),6.85(dt,1H),5.92(s,2H),4.93(s,1H)。化合物I-261此化合物經(jīng)由在150℃下進(jìn)行的1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰亞胺酰胺(1當(dāng)量)與丙二酸二乙酯(15當(dāng)量)之間的微波介導(dǎo)的縮合合成為白色固體(42％)。通過(guò)首先用二氯甲烷/甲醇(1:1)的混合物稀釋反應(yīng)混合物，隨后過(guò)濾并用(1:1)二氯甲烷/甲醇混合物洗滌粗固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H),7.60(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.12(dt,1H),6.99(dt,1H),5.89(s,2H),5.34(s,1H)。化合物I-282化合物I-282經(jīng)由化合物I-261(1當(dāng)量)與發(fā)煙紅色硝酸(1.1當(dāng)量)于維持在0℃下的三氟乙酸的溶液中進(jìn)行反應(yīng)合成為紫色固體(63％)。通過(guò)用1:1水/甲醇混合物稀釋反應(yīng)混合物且過(guò)濾，隨后用(1:1)甲醇/二氯甲烷混合物洗滌粗固體來(lái)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,1H),7.73(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.13(dt,1H),7.11(d,1H),7.07(dt,1H),5.90(s,2H)?；衔颕-283此化合物自化合物I-282起始以2步方法合成為白色固體(17％)。在第一步中，使化合物I-282(1當(dāng)量)與磷酰氯(25當(dāng)量)和N,N-二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量)反應(yīng)得到中間物2,4-氯-3-硝基嘧啶化合物。在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷處理之后分離此粗固體。通過(guò)在50℃下用7N氨的甲醇溶液(20當(dāng)量)處理粗中間物來(lái)進(jìn)行第二步。通過(guò)過(guò)濾并用甲醇洗滌殘余物來(lái)獲得固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.65(寬s,3H),7.42(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.11(dt,1H),6.84(dt,1H),5.89(s,2H)?；衔颕-262用水合肼(10當(dāng)量)處理N′-(2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒化合物I-249(1當(dāng)量)于甲醇-乙酸(16:1)中的懸浮液且在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將粗物質(zhì)再溶解于二氯甲烷/異丙醇(4:1)中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。通過(guò)過(guò)濾移除顯著量的不溶性物質(zhì)。收集有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中移除溶劑，且通過(guò)硅膠色譜(含50-100％乙酸乙酯的己烷)的純化得到呈灰白色固體狀的所要化合物(13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.31(s,2H),7.33(s,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.95(明顯t,1H),6.82(明顯t,1H),6.58(d,1H),6.00(s,2H),3.81(寬s,2H)?；衔颕-264此化合物經(jīng)由化合物I-262(1當(dāng)量)與特戊酰氯(1.5當(dāng)量)于二氯甲烷/吡啶(2:1)的溶液中縮合合成為白色固體(32％)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)添加飽和氯化銨溶液。通過(guò)過(guò)濾收集粗產(chǎn)物且用水和乙醚洗滌。使用硅膠色譜(含60％乙酸乙酯的己烷)進(jìn)行純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,2H),8.46(d,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),7.19(m,1H),7.02(m,1H),6.96(明顯t,1H),6.83(明顯t,1H),6.60(d,1H),6.02(s,2H),1.37(s,9H)?；衔颕-255在80℃下加熱N′-(2-(1-(2-氟苯甲基)-5-(異噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒化合物I-249(1當(dāng)量)于乙醇和2NHCl水溶液(1:1)中的懸浮液8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋且用2NNaOH水溶液中和。通過(guò)過(guò)濾收集呈棕褐色固體狀的產(chǎn)物(85％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),9.09(d,1H),8.39(s,2H),7.54(s,1H),7.33(m,1H),7.26(d,1H),7.23(m,1H),7.11(明顯t,1H),6.91(明顯t,1H),5.89(s,2H)。實(shí)施例16：通過(guò)sGC-HEK-cGMP測(cè)定測(cè)量生物活性A)在不存在SNP下操作的測(cè)定使用內(nèi)源性表達(dá)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)的人胚腎細(xì)胞(HEK293)來(lái)評(píng)估測(cè)試化合物的活性。刺激sGC受體的化合物應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加。將HEK293細(xì)胞以200μL體積以每孔1×105個(gè)細(xì)胞的密度接種于涂有聚D-賴(lài)氨酸的96孔平底板中的補(bǔ)充有胎牛血清(最終10％)和L-谷氨酰胺(最終2mM)的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco′sModificationofEagle′sMedium)中且在37℃下生長(zhǎng)過(guò)夜。吸出培養(yǎng)基且用1×漢克氏(Hank′s)緩沖鹽水鹽溶液(200μL)洗滌細(xì)胞。接著在37℃下與0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(200μL)一起孵育細(xì)胞15分鐘。接著添加測(cè)試物品至測(cè)定混合物(2μL)中且在37℃下孵育10分鐘。在孵育10分鐘之后，吸出測(cè)定混合物且添加0.1MHCl(200μL)至細(xì)胞中。在4℃下于0.1MHCl中孵育板30分鐘以終止反應(yīng)且溶解細(xì)胞。接著在室溫下在1,200g下將板離心5分鐘。收集上清液且轉(zhuǎn)移至新平底96孔板中以供分析。使用DMSO(1％)進(jìn)行媒劑對(duì)照。一種已知sGC刺激物BAY41-2272用作陽(yáng)性對(duì)照。樣品用等體積的1M乙酸銨(pH7)稀釋以中和樣品以更好地進(jìn)行色譜。制備2×cGMP于0.1MHCl中的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)且接著用等體積的1M乙酸銨稀釋?zhuān)褂靡韵伦罱K濃度(以nM計(jì))：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS條件(下表2)測(cè)定各樣品的cGMP濃度且計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。自用GraphPadPrism軟件產(chǎn)生的濃度-反應(yīng)曲線(xiàn)計(jì)算EC50值。用sGC-HEK測(cè)定測(cè)得的一些式I化合物的生物活性概述于下表3A、3B和3C中。表2(LC/MS實(shí)驗(yàn)條件)B)使用SNP孵育操作的測(cè)定使用內(nèi)源性表達(dá)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)的人胚腎細(xì)胞(HEK293)來(lái)評(píng)估測(cè)試化合物的活性。刺激sGC受體的化合物應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加。將HEK293細(xì)胞以200μL體積以每孔1×105個(gè)細(xì)胞的密度接種于涂有聚D-賴(lài)氨酸的96孔平底板中的補(bǔ)充有胎牛血清(最終10％)和L-谷氨酰胺(最終2mM)的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基中且在37℃下生長(zhǎng)過(guò)夜。吸出培養(yǎng)基且用1×漢克氏緩沖鹽水鹽溶液(200μL)洗滌細(xì)胞。接著在37℃下與0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(200μL)一起孵育細(xì)胞15分鐘。接著添加測(cè)試物品和硝普鈉至測(cè)定混合物(各2μL)中且在37℃下孵育10分鐘。在孵育10分鐘之后，吸出測(cè)定混合物且添加0.1MHCl(200μL)至細(xì)胞中。在4℃下于0.1MHCl中孵育板30分鐘以終止反應(yīng)且溶解細(xì)胞。接著在室溫下在1,200g下將板離心5分鐘。收集上清液且轉(zhuǎn)移至新平底96孔板中以供分析。使用DMSO(1％)進(jìn)行媒劑對(duì)照。一種已知sGC刺激物BAY41-2272用作陽(yáng)性對(duì)照。樣品用等體積的1M乙酸銨(pH7)稀釋以中和樣品以更好地進(jìn)行色譜。制備2×cGMP于0.1MHCl中的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)且接著用等體積的1M乙酸銨稀釋?zhuān)褂靡韵伦罱K濃度(以nM計(jì))：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS條件(下表2)測(cè)定各樣品的cGMP濃度且計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。自用GraphPadPrism軟件產(chǎn)生的濃度-反應(yīng)曲線(xiàn)計(jì)算EC50值。用使用SNP孵育的sGC-HEK測(cè)定測(cè)得的一些式I化合物的生物活性概述于下表3A、3B、4A、4B和5中。表3A*化合物在10或30μM的濃度下測(cè)試。所得sGC受體活性的增加的代碼為：A＝無(wú)增加至增加<1倍B＝增加1至<2倍C＝增加2至<5倍D＝增加5至<10倍E＝增加10或>10倍**獲得的在10μMSNP存在下表示為E最大％(其中E最大＝100％為在HEK測(cè)定中，在10μMSNP存在下用陽(yáng)性對(duì)照BAY41-2272獲得的活性)的sGC受體活性的代碼為：A＝0至<10％B＝10至<20％C＝20至<40％D＝40至<60E＝60或<80％F＝80至<100％G＝100至<120％表3B*所得EC50值的代碼為：A＝0至<20μMB＝20至<40μMC＝40至<60μMD＝60至<100μME＝100至<300μM表3C*在不存在或存在10μMSNP下，在化合物的30μM的濃度下測(cè)試化合物。所得sGC受體活性的增加的代碼為：A＝無(wú)增加至增加<1倍B＝增加1至<2倍C＝增加2至<5倍D＝增加5至<10倍E＝增加10至<20倍F＝增加20至<30倍G＝增加30至<40倍**化合物I-310也在不存在SNP下在10μm下加以測(cè)試，且倍數(shù)增加的代碼為B。表4A*在10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。獲得的在10μMSNP存在下表示為E最大％(其中E最大＝100％為在HEK測(cè)定中，在10μMSNP存在下用陽(yáng)性對(duì)照BAY41-2272獲得的活性)的sGC受體活性的代碼為：A＝0至<10％B＝10至<20％C＝20至<40％D＝40至<60E＝60或<80％F＝80至<100％G＝100至<120％H＝>120％N或ND＝未測(cè)出表4B表4B*在1、10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。獲得的在10μMSNP存在下表示為E最大％(其中E最大＝100％為在HEK測(cè)定中，在10μMSNP存在下用陽(yáng)性對(duì)照BAY41-2272獲得的活性)的sGC受體活性的代碼為：A＝0至<10％B＝10至<20％C＝20至<40％D＝40至<60％E＝60至<80％F＝80至<100％G＝100至<120％H＝>120％空白細(xì)胞＝未測(cè)試表5A*獲得的在10μMSNP存在下的EC50值的代碼為：A＝0至<20μMB＝20至<40μMC＝40至<60μMD＝60至<100μME＝100至<300μM表5B*獲得的在10μMSNP存在下的EC50值的代碼為：A＝0至<20μMB＝20至<40μMC＝40至<60μMD＝60至<100μME＝100至<300μMF＝300至<600μMG＝600至<900μMH＝900至<1,200μM實(shí)施例17：通過(guò)純化的人sGC酶活性測(cè)定測(cè)量生物活性使用自EnzoInc.獲得的人可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(hsGC)(P/N：ALX-201-177)來(lái)評(píng)估測(cè)試化合物的活性。測(cè)定反應(yīng)物含有0.1MTris(pH8.0)、0.5mg/mLBSA(pH8.0)、2mMDTT、2mMMgCl2、300μMGTP、1mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)和5ng人可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。接著添加含測(cè)試化合物的DMSO(2μL，最終濃度10或30μM)且在37℃下孵育(200μL，96孔板形式)30分鐘。使用2μLDMSO進(jìn)行對(duì)照。在孵育30分鐘之后，添加200μL冷甲醇終止反應(yīng)。接著在室溫下在3,200rpm下將板離心10分鐘。收集上清液(200μL)且轉(zhuǎn)移至新96孔板中以供分析。制備cGMP(Sigma-AldrichP/N：G6129)于測(cè)定緩沖液中的在0.156-20μM的范圍內(nèi)的8點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。用于cGMP標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的樣品接著用等體積的甲醇稀釋?zhuān)瑥亩a(chǎn)生0.078-10μM的最終cGMP濃度。所有樣品中的cGMP濃度皆利用下表6中所列條件，使用LC/MS/MS分析加以測(cè)定。使用GraphPadPrism軟件產(chǎn)生cGMP標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。計(jì)算：由每分鐘每毫克sGC形成的cGMP的量(納莫耳)來(lái)確定比活性。通過(guò)用DMSO對(duì)照的比活性除測(cè)試化合物的比活性來(lái)計(jì)算酶“倍數(shù)變化”。表6：檢測(cè)cGMP的LC/MS/MS方法實(shí)施例18：在一氧化氮供體硝普鈉(SNP)存在下進(jìn)行的通過(guò)純化的人sGC酶協(xié)同作用的生物測(cè)量。如上所述進(jìn)行酶測(cè)定，但其在1μM硝普鈉(SNP)存在下進(jìn)行。報(bào)導(dǎo)所選測(cè)試化合物在SNP與測(cè)試化合物兩者存在下的比活性且與單獨(dú)SNP和單獨(dú)化合物的比活性進(jìn)行比較。表7(有或無(wú)SNP的酶數(shù)據(jù))*在10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。酶活性的倍數(shù)增加的代碼為：A＝無(wú)增加至增加<2倍B＝增加2至<5倍C＝增加5至<10倍D＝增加等于或>10倍**在10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。比活性(每分鐘每毫克sGC形成的cGMP的納莫耳數(shù))的代碼為：A＝0至<50B＝50至<100C＝100至<200D＝200至<500E＝500至<1000***對(duì)于I-3和I-11中的各者，獲得屬于2個(gè)代碼的2個(gè)結(jié)果。表8(有或無(wú)SNP的酶數(shù)據(jù))*在10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。在不添加SNP下獲得的酶活性的倍數(shù)增加的代碼為：A＝無(wú)增加至增加<2倍B＝增加2至<5倍C＝增加5至<10倍D＝增加10至<30倍N＝未測(cè)出**在10或30μM的濃度下測(cè)試化合物。在添加SNP下獲得的酶活性的倍數(shù)增加的代碼為：A＝無(wú)增加至增加<2倍B＝增加2至<5倍C＝增加5至<10倍D＝增加10至<30倍N＝未測(cè)出實(shí)施例19a：通過(guò)胸主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定測(cè)量生物活性自重275-299g的麻醉(異氟烷)雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠解剖胸主動(dòng)脈環(huán)。組織立即轉(zhuǎn)移至已用95％O2和5％CO2充氣30分鐘的冰冷克雷伯斯-亨斯雷特(Krebs-Henseleit)溶液中。在移除結(jié)締組織之后，將主動(dòng)脈切片切割成4個(gè)環(huán)(各約2mm)且懸掛在2個(gè)L形鉤上，其中1個(gè)鉤固定在組織浴(Schuler器官浴，HarvardApparatus)的底部且另一鉤與力傳感器(F30力傳感器，HarvardApparatus)連接。浴槽含有加熱至37℃且用95％O2和5％CO2充氣的克雷伯斯亨斯雷特溶液(10mL)。使環(huán)達(dá)成0.3-0.5g的初始張力且歷經(jīng)60分鐘逐漸上升至1.0g的靜息張力。環(huán)在15分鐘間隔下用克雷伯斯亨斯雷特溶液(加熱至37℃且用95％O2和5％CO2充氣)沖洗直至獲得穩(wěn)定基線(xiàn)。在無(wú)需調(diào)整的情況下維持(約10分鐘)1.0g的靜息張力之后，環(huán)視為穩(wěn)定。環(huán)接著通過(guò)添加100μL10μg/mL苯腎上腺素(phenylephrine)儲(chǔ)備溶液來(lái)用100ng/mL苯腎上腺素加以收縮。達(dá)成穩(wěn)定收縮的組織接著用制備于二甲亞砜(DMSO)中的測(cè)試化合物以累積劑量依賴(lài)性方式處理。在一些情況下，歷經(jīng)5分鐘時(shí)期用克雷伯氏-亨斯雷特氏溶液(加熱至37℃且用95％O2和5％CO2充氣)沖洗3次，使其在基線(xiàn)狀態(tài)下穩(wěn)定，且接著用于表征其它測(cè)試物品或DMSO效應(yīng)。所有數(shù)據(jù)皆使用由HarvardApparatus提供的HSE-ACAD軟件收集。在MicrosoftExcel中計(jì)算松弛效應(yīng)百分比，使用100ng/mL苯腎上腺素處理的記錄張力值作為0％抑制且用100μM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤處理的記錄張力值作為100％抑制。自用GraphPadPrism軟件產(chǎn)生的濃度-反應(yīng)曲線(xiàn)計(jì)算EC50值。實(shí)施例19b：通過(guò)胸主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定測(cè)量生物活性作為一種替代性胸主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定，使用實(shí)施例11a的程序，例外之處為在MicrosoftExcel中計(jì)算松弛效應(yīng)百分比，使用100ng/mL苯腎上腺素處理的記錄張力值作為0％抑制且在用緩沖液洗滌組織之后，組織的原始靜息張力用作100％抑制。下表9中呈現(xiàn)一些式I化合物的生物數(shù)據(jù)與作為參考化合物的已知化合物BAY41-2272的生物數(shù)據(jù)的比較，所述生物數(shù)據(jù)是通過(guò)胸主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定測(cè)得。表9胸主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定結(jié)果*測(cè)試的化合物在10μM下的松弛百分比參考化合物100I-153.7I-2100.8I-392I-4102.2I-555.6I-6101.8I-760.4I-2685.3I-2777.2I-3193.15I-33110.25I-4272.1I-4594.9I-49105.5I-61103.3I-66103.3*使用實(shí)施例13a中描述的方法，在10μM的濃度下測(cè)試化合物獲得數(shù)據(jù)。其它化合物的主動(dòng)脈環(huán)測(cè)定數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于表10A和10B中。表10A胸環(huán)測(cè)定結(jié)果**使用實(shí)施例13b中描述的方法，在1、3或10μM的濃度下測(cè)試化合物獲得數(shù)據(jù)。主動(dòng)脈環(huán)的松弛百分比的代碼為：A＝0至<10％B＝10至<20％C＝20至<40％D＝40至<60％E＝60或<80％F＝80至<100％G＝100至<120％H＝高于120％N＝未測(cè)出**所得EC50值的代碼為：A＝0至<2μMB＝2至<4μMC＝4至<8μMD＝8至<12μM表10B*使用實(shí)施例13b中描述的方法，在1、3或10μM的濃度下測(cè)試化合物獲得數(shù)據(jù)。主動(dòng)脈環(huán)的松弛百分比的代碼為：A＝0至<10％B＝10至<20％C＝20至<40％D＝40至<60％E＝60或<80％F＝80至<100％G＝100至<120％H＝高于120％空白細(xì)胞＝未測(cè)試**所得EC50值的代碼為：A＝0至<2μMB＝2至<4μMC＝4至<8μMD＝8至<12μM已描述了許多實(shí)施方案。然而，應(yīng)了解可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下作出各種修改。