：本發(fā)明涉及醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料等有機(jī)合成領(lǐng)域，主要為一種從價(jià)廉易得的糠醛原料制備取代呋喃并哌啶衍生物的新方法。

背景技術(shù)：
：目前制備取代呋喃并哌啶衍生物的方法通常如下：流程式-1流程式-1中使用的原料3-糠醛價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本較高，且在制備過程中，多步需要過柱純化，操作繁瑣。因此，有必要選擇一種新的價(jià)廉、易純化產(chǎn)物的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：本發(fā)明以價(jià)廉易得的糠醛為起始原料，通過縮合、還原、Pictet-spengler反應(yīng)等一系列簡單易行的單元操作合成取代呋喃并哌啶衍生物。本發(fā)明的目的是提供一種制備式(I)的方法。其中，R為苯基或取代的苯基；所述取代的苯基指苯基獨(dú)立可選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代。優(yōu)選地R基團(tuán)選自苯基、對(duì)甲氧基苯基。HX選自HBr、Hl、HCl、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸；優(yōu)選地為HCl。本發(fā)明中“C1-C4烷基”是指具有直鏈或支鏈部分并含有1至4個(gè)碳原子的飽和一價(jià)烴基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基?！癈1-C4烷氧基”是指-O-C1-C4烷基。本發(fā)明的方法包括以下步驟：(i)起始原料a與硝基甲烷反應(yīng)得到化合物b；優(yōu)選地反應(yīng)溶劑選自C1-C4脂肪醇、水中的一種或多種，所述反應(yīng)溶劑中含有無機(jī)堿，反應(yīng)溫度為-20～0℃，反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)；更優(yōu)選地反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、水中的一種或多種，所用的無機(jī)堿為氫氧化鈉；最優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為甲醇和/或水。(ii)化合物b經(jīng)過還原反應(yīng)得到c；優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為醚類，還原劑為金屬氫化物，反應(yīng)溫度為-20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí)；更優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚，還原劑為四氫鋰鋁。所述醚類為R1-O-R2，R1、R2獨(dú)立地為C1-C4烷基。(iii)化合物c與化合物d經(jīng)過縮合反應(yīng)得到e；優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)。(iv)化合物e經(jīng)過還原得到化合物f；優(yōu)選地反應(yīng)溶劑選自C1-C4脂肪醇中的一種或多種，還原劑為硼氫化鈉或H2/Pd/C，反應(yīng)溫度為-10～25℃，反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)；更優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇中的一種或多種；最優(yōu)選地反應(yīng)溶劑為甲醇。優(yōu)選地化合物f通過先用無機(jī)酸酸化成鹽，再用無機(jī)堿堿化得到游離堿的方式進(jìn)行純化；更優(yōu)選地所述無機(jī)酸為鹽酸或硫酸的水溶液，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；最優(yōu)選地所述無機(jī)酸為鹽酸水溶液，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉。(v)化合物f在甲醛、HX作用下關(guān)環(huán)得到式(I)化合物；優(yōu)選地HX選自HBr、Hl、HCl、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸；反應(yīng)溶劑為乙醚、DMF、二氧六環(huán)的一種或多種，反應(yīng)溫度為-10～25℃，反應(yīng)時(shí)間為0-24h。進(jìn)一步優(yōu)選地HX為HCl。本發(fā)明中術(shù)語”金屬氫化物”包括但不限于氫化鋁鋰、硼氫化鈉、Ca(BH4)2、Bu4NBH4。本發(fā)明中術(shù)語”H2/Pd/C”是指以Pd/C(鈀碳)為催化劑，氫氣為還原劑。本發(fā)明中術(shù)語”C1-C4脂肪醇”是指具有1至4碳原子的脂肪族的醇類。包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇等。本發(fā)明的有益效果為：A、以價(jià)廉易得的糠醛為起始原料；B、通過關(guān)鍵中間體f制備得到式(I)化合物；C、式(I)化合物直接從反應(yīng)體系中析出得到。本發(fā)明中的如式(I)所示的取代呋喃并哌啶衍生物是一類有用的化學(xué)合成中間體。比如，當(dāng)R為苯基時(shí)，可以通過以下流程式-2制備化合物1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶。流程式-2對(duì)化合物1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶進(jìn)行體外生化水平抑制JAK激酶(PK)活性實(shí)驗(yàn)，可知其具有潛在的藥理活性。具體實(shí)施方法：下面通過非限定性實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解為，此處描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1：第一步：2-硝基乙烯基呋喃方法一：-20℃條件下，向反應(yīng)瓶中加入糠醛(230g)，硝基甲烷(232g)和甲醇(800mL)，機(jī)械攪拌，滴加氫氧化鈉(100g)的甲醇(900mL)溶液，保持反應(yīng)體系內(nèi)溫不高于-5℃，滴加完畢，繼續(xù)以-5℃保溫反應(yīng)30min。停止反應(yīng)，向上述體系中依次加入濃硫酸(150mL)的甲醇(300mL)溶液和水(3.6L)后，產(chǎn)品以黃色固體析出，抽濾、干燥得黃色粉末狀固體(165g，49.5％)方法二：-20℃條件下，向反應(yīng)瓶中加入糠醛(230g)，硝基甲烷(232g)和甲醇(800mL)，機(jī)械攪拌，滴加氫氧化鈉(100g)的水(900mL)溶液，保持反應(yīng)體系內(nèi)溫不高于-5℃，滴加完畢，繼續(xù)以-5℃保溫反應(yīng)30min。停止反應(yīng)，向上述體系中依次加入鹽酸(270mL)和水(4L)后，產(chǎn)品以黃色固體析出，抽濾、干燥得黃色粉末狀固體(140g，42.2％)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.82-7.82(d，1H)，7.61-7.62(d，1H)，7.53-7.56(d，1H)，6.91-6.92(d，1H)，6.59-6.61(q，1H)PPm第二步：呋喃乙胺方法一：-20℃條件下，向反應(yīng)瓶中加入四氫鋰鋁(151g)和甲基叔丁基醚(500mL)，機(jī)械攪拌，將2-硝基乙稀基呋喃(161g)溶于甲基叔丁基醚(1.5L)后，滴加于上述反應(yīng)體系中，滴加完畢，回流反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，依次加入水(70mL)、6N氫氧化鈉(35mL)和水(210mL)，抽濾、合并濾液、萃取、合并有機(jī)相、無水硫酸鈉干燥、抽濾、濃縮，所得粗品減壓蒸餾(真空40mBa下收集65-70度左右的餾分)得呋喃乙胺(68g，51.4％)。方法二：-20℃條件下，向反應(yīng)瓶中加入四氫鋰鋁(24.4g)，滴加乙醚(400mL)與反應(yīng)瓶中，機(jī)械攪拌，將2-硝基乙稀基呋喃(27.1g)溶于乙醚(350mL)后，滴加于上述反應(yīng)體系中，滴加完畢，回流反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，依次加入水(11mL)、6N氫氧化鈉(5.9mL)和水(31mL)，抽濾，合并濾液，飽和食鹽水洗，合并有機(jī)相、無水硫酸鈉干燥、抽濾、濃縮，所得粗品減壓蒸餾(真空40mBa下收集65-70度左右的餾分)得呋喃乙胺(11.2g，51.9％)。MS：[M+H]+＝112.21HNMR(CDCl3，500MHz)δ：7.34(s，1H)，6.32(s，1H)，6.08(s，1H)，2.98-3.02(t，2H)，2.77-2.81(t，2H)PPm第三步：N-苯亞甲基-2-(2-呋喃基)乙胺向反應(yīng)瓶中加入呋喃乙胺(24.5g，1eq)和甲苯(50mL)，室溫?cái)嚢瑁渭颖郊兹?23.8g，1eq)，滴加完畢，加分水器，回流反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，濃縮得N-苯亞甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(43.8g，100％)MS：[M+H]+＝200.2第四步：N-苯甲基-2-(呋喃-2-基)乙胺方法一：冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中加入N-苯亞甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(246.5g，1eq)和甲醇(500mL)，分批加入硼氫化鈉(28.83g，0.5eq)，繼續(xù)反應(yīng)30min。停止反應(yīng)，向反應(yīng)體系中加入水(20mL)，濃縮除去甲醇，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，合并有機(jī)層。向有機(jī)層中滴加12N的HCl(100mL)，有固體析出，抽濾，所得固體溶于氫氧化鈉(52g)水溶液中，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，干燥，濃縮得N-苯甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(185.7g，91.8％)方法二：向反應(yīng)瓶中加入N-苯亞甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(13.6g)，Pd/C(1.36g，10％)和甲醇(40mL)，通入壓力為0.1MPa的氫氣，室溫?cái)嚢?h，停止反應(yīng)，抽濾，合并濾液，向?yàn)V液中加入12N的HCl(8mL)，有固體析出，抽濾，所得固體溶于氫氧化鈉(2.86g)水溶液中，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，干燥，濃縮得N-苯甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(1.45g)MS：[M+H]+＝202.21HNMR(CDCl3，500MHz)δ：7.44-7.51(m，6H)，6.35-6.37(m，1H)，6.23-6.24(m，1H)，4.22(s，2H)，3.29-3.34(m，3H)，3.07-3.11(t，2H)PPm第五步：5-苯甲基-呋喃并[3，2-c]哌啶鹽酸鹽向反應(yīng)瓶中加入N-苯甲基-2-(2-呋喃基)乙胺(40.2g，1eq)，室溫?cái)嚢瑁蚍磻?yīng)體系中滴加甲醛水溶液(22.0mL，1.3eq)，繼續(xù)反應(yīng)1h。停止反應(yīng)，乙醚萃取，水洗，飽和食鹽水洗，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得液體(49.0g)。室溫條件下，向反應(yīng)瓶中加入濃度為6.6N的鹽酸的二氧六環(huán)(40mL)溶液和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，將上述所得液體溶于DMF(40mL)中，滴加于上述體系，攪拌過夜。停止反應(yīng)，有固體析出，抽濾，真空干燥得到5-苯甲基-呋喃并[3，2-c]哌啶鹽酸鹽(47.6g，95.6％)。MS：[M+H]+＝214.11HNMR(CDCl3，500MHz)δ：7.49-7.56(m，6H)，6.36(s，1H)，4.49(s，2H)，4.19(s，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)PPm實(shí)施例2通過5-苯甲基-呋喃并[3，2-c]哌啶制備1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶第一步1-芐基-4-三丁基錫-呋喃并[3，2-c]哌啶氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入1-芐基-呋喃并[3，2-c]哌啶(11.2mg，1eq)和干燥四氫呋喃(150μL)，冰浴條件下滴加正丁基鋰(16.05μL，1eq)，繼續(xù)滴加三丁基氯化錫(20.8mg，1.6eq)，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)。停止反應(yīng)，加水淬滅，乙酸乙酯(10mL＊5)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，粗品硅膠柱層析得到1-芐基-4-三丁基錫-呋喃并[3，2-c]哌啶(19.25mg).第二步1-芐基-4-(3-氯-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶向反應(yīng)瓶中加入1-芐基-4-三丁基錫-呋喃并[3，2-c]哌啶(3.2mg，1eq)，2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(0.97mg，1eq)，Pd(PPh3)2Cl2(0.42mg，0.1eq)和DMF(5mL)，80度加熱反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，加水(5mL)，二氯甲烷(5mL＊5)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，粗品硅膠柱層析得到1-芐基-4-(3-氯-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(0.47mg).第三步1-芐基-4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶向微波瓶中加入3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺(347.0mg，1.1eq)，1-芐基-4-(3-氯-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(500.0mg，1eq)，二氧六環(huán)的鹽酸溶液(6.6M)(668μL)，碘化鉀(97mg，0.4eq)和三氟乙醇(5mL)，于微波下145℃反應(yīng)1小時(shí)。加水(20mL)，飽和NaHCO3水溶液洗，二氯甲烷(10mL＊5)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，粗品硅膠柱層析得到1-芐基-4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(723.6mg)。第四步4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶向反應(yīng)瓶中加入1-芐基-4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(300.0mg，1eq)，氯甲酸-1-氯乙酯(125μL，2eq)，三乙胺(80.75μL)和二氯甲烷(9mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，加入甲醇(10mL)，60度加熱反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，有固體析出，抽濾，用少量甲醇洗滌得4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(157.9mg)。第五步1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶向反應(yīng)瓶中加入4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(108mg，1eq)，氰基乙酸(42.84mg，2eq)，1-羥基-苯并-三氮唑(85.11mg，2.5eq)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(120.77mg，2.5eq)，催化量的DIPEA和二氯甲烷(20mL)，室溫反應(yīng)4小時(shí)，電磁攪拌。停止反應(yīng)，加水(20mL)，飽和NaHCO3水溶液洗，二氯甲烷(10mL＊5)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，粗品硅膠柱層析得到1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶(66.0mg)。MS：[M+H]+＝495.0.1H-NMR(500M，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.42(s，1H)，7.59-7.62(d，2H)，7.18-7.27(d，1H)，4.54(s，2H)，4.18-4.23(d，2H)，3.70(s，6H)，3.05(s，6H)，2.38(s，3H)ppm。實(shí)施例3化合物1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶的體外生化水平抑制JAK激酶(PK)活性實(shí)驗(yàn)在生化水平酶活性測(cè)試中，利用HTRF技術(shù)檢測(cè)酪氨酸激酶的活性，HTRF是一種時(shí)間分辨熒光共振能力轉(zhuǎn)移技術(shù)。HTRF(均相時(shí)間分辨熒光)是用來檢測(cè)均相體系中待測(cè)物的一種最常用的方法，這種技術(shù)結(jié)合了熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)和時(shí)間分辨技術(shù)(TR)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和生化實(shí)驗(yàn)的藥物研發(fā)的不同階段。根據(jù)HTRF法的測(cè)定原理，將純酶JAK2與生物素化的底物以及ATP一起孵育反應(yīng)后，加入親和素標(biāo)記的XL-665和識(shí)別底物磷酸化的Eu標(biāo)記的抗體，當(dāng)?shù)孜锉籎AK2磷酸化后，Eu標(biāo)記的抗體即可以識(shí)別該磷酸化產(chǎn)物，與親和素標(biāo)記的XL665形成時(shí)間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)，而未被磷酸化的底物由于不能被抗體識(shí)別而無法形成FRET信號(hào)，通過測(cè)定665nm和620nm的熒光信號(hào)差值測(cè)定待測(cè)物在不同濃度下對(duì)JAK2、JAK3激酶的抑制活性。因而，采用此法可測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)上述酪氨酸激酶的生化水平的活性作用，同時(shí)利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以對(duì)其它蛋白激酶使用相似的測(cè)定方法。材料與方法：JAK2，JAK3激酶，來源于Invitrogen；384孔板(Greiner公司)；HTRFKinEASE；MgCl2(sigma)公司；DTT(Sunshine)；PHERAstarFS多功能酶標(biāo)儀(BMG公司)；MH-1型低速離心機(jī)(StaiteXiangyi公司)；TD25-W5型恒溫箱(Binder公司)；YG020524/振蕩器(林貝爾公司)；ATP(sigma公司)化合物工作液的配制：用DMSO將受試化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分裝后-20℃保存；受試化合物為10uM起3倍稀釋10個(gè)濃度，再加一個(gè)零濃度全DMSO。酶反應(yīng)步驟：向384微孔板的每個(gè)孔中加入4μl的激酶，同時(shí)加入4μL的Enzymaticbuffer作為陰性對(duì)照(Negative)；向孔加入2μl的受試化合物工作液，同時(shí)加入2μL的不含化合物的緩沖液作為對(duì)照(即陽性對(duì)照，Positive)；于25℃(或30℃)孵育5-10min；向孔中加入2μLATP和TKSubstrate-biotin混合液，啟動(dòng)酶反應(yīng)，于25℃(或30℃)振蕩反應(yīng)15-60min；向孔中加入4uLTK-Ab-cryptate；于25℃(或30℃)孵育5-10min；PHERAstarFS儀器讀取HTRF信號(hào)。對(duì)于每孔讀出的原始數(shù)據(jù)，比值＝665nm/620nm；抑制率的計(jì)算：計(jì)算IC50：以log[給藥濃度]為橫坐標(biāo)，抑制率為縱坐標(biāo)，在GraphpadPrism5中擬合出一條劑量反應(yīng)曲線，得出其50％抑制率時(shí)的藥物濃度，即為此化合物在酶水平的IC50值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物1-腈基?；?4-(3-(3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺基)-6-甲基)嘧啶基-呋喃并[3，2-c]哌啶對(duì)JAK2激酶活性的半數(shù)抑制濃度(IC50)在500-5000nM之間，對(duì)JAK3激酶活性的半數(shù)抑制濃度(IC50)小于＜500nM。最后需要說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的部分優(yōu)選實(shí)施例，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，其依然可以對(duì)前述實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中的部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。